[医学]药物的变质反应和生物转化课件.ppt
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- 关 键 词:
- 医学 药物 变质 反应 生物转化 课件
- 资源描述:
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1、 Merck Johnson&Johnson Pfizer Bristol Myers Squibb Pharmacia Abbott Laboratories Wyeth Eli Lilly Schering-Plough Novartis Bayer Roche GlaxoSmithKline未来药物研究的方向:未来药物研究的方向:1.心脑血管药物心脑血管药物2.抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物3.治疗老年痴呆药物治疗老年痴呆药物 变质反应变质反应直接影响药物的疗效直接影响药物的疗效 生物转化反应生物转化反应影响着药物在体内影响着药物在体内的作用方式的作用方式 一、一、水解反应水解反应 二、二
2、、氧化反应氧化反应 三、异构化反应三、异构化反应 四、聚合反应四、聚合反应 五、脱羧反应五、脱羧反应 1.1.盐类:盐类:复分解反应复分解反应 2.2.酯类:酯类:酰氧键的断裂酰氧键的断裂 3.3.酰胺类酰胺类 羧酸、氨、胺羧酸、氨、胺 4.4.苷类苷类 苷元、糖苷元、糖 1.1.电子效应电子效应:酯类水解与羰基电子云密酯类水解与羰基电子云密度的关系度的关系 2.2.离去酸酸性:酸性越强,越易水解离去酸酸性:酸性越强,越易水解 3.3.邻助作用加速水解邻助作用加速水解 在酰基的邻近位置有亲核基团,发生分子在酰基的邻近位置有亲核基团,发生分子内催化,加速水解内催化,加速水解 4.4.空间位阻的掩
3、蔽作用空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度减慢水解速度 1.水分的影响:水分的影响:必要条件必要条件 防潮防水防潮防水 2.溶液酸碱性:溶液酸碱性:例如:酯类例如:酯类 稳定稳定pH 3.温度的影响:温度的影响:温度升高,加速水解温度升高,加速水解 4.重金属离子:重金属离子:催化水解催化水解 药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的的游离基链式反应游离基链式反应。分类如下:。分类如下:1.碳碳不饱和键碳碳不饱和键 双键双键环氧化物环氧化物 2.酚羟基酚羟基 氧化产物多为氧化产物多为醌型化合物醌型化合物苯环引入吸电子基团,羟基氧原子电子云密度苯环引入吸电子基团,羟基
4、氧原子电子云密度减小,减慢反应速度。减小,减慢反应速度。3.巯基巯基 还原性强,氧化产物多为二硫化物还原性强,氧化产物多为二硫化物 1)氧的影响氧的影响:加速自动氧化加速自动氧化 2)光的影响光的影响:增加养的活性增加养的活性,加速自动氧化加速自动氧化 3)金属离子的影响金属离子的影响:起到了催化剂的作用起到了催化剂的作用 4)温度的影响温度的影响:与水解反应相同与水解反应相同,加快反应加快反应速率速率 5)溶液酸碱性的影响溶液酸碱性的影响:可对药物自动氧化可对药物自动氧化产生影响产生影响,但无规律可循:有的加快,有但无规律可循:有的加快,有的减慢。的减慢。(一一)药物的异构化反应药物的异构化
5、反应光学异构光学异构几何异构几何异构作用:作用:均可使药物的活性降低或消失均可使药物的活性降低或消失(二二)药物的聚合反应药物的聚合反应 定义:定义:是指某些药物会发生自身缩合反应,是指某些药物会发生自身缩合反应,生成长连大分子的化合物。生成长连大分子的化合物。(沉淀沉淀)(三三)药物的脱羧反应药物的脱羧反应 作用:作用:会使药物的活性降低或消失会使药物的活性降低或消失(如如:VC)(一一)CO2可以改变药物的酸碱度可以改变药物的酸碱度(二二)CO2促使药物分解变质促使药物分解变质 例如:例如:硫代硫酸钠硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收注射液吸收CO2后会分解,而析后会分解,而析出硫的沉淀
6、。出硫的沉淀。(三三)CO2可导致药物产生沉淀可导致药物产生沉淀 1)CO2溶于水会使溶于水会使pH值降低,会使酸性弱于值降低,会使酸性弱于CO2的强碱弱酸的强碱弱酸盐的酸根离子析出,而发生沉淀。盐的酸根离子析出,而发生沉淀。(例如例如:苯妥英钠苯妥英钠)2)CO2溶于水后会使溶液中产生溶于水后会使溶液中产生CO3会使溶液中易于会使溶液中易于CO3生成沉淀的离子发生反应生成沉淀的离子发生反应,从而使药物变质。从而使药物变质。(如如:葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙)(四四)CO2还可以引起固体药物发生变质反应还可以引起固体药物发生变质反应 例如:例如:ZnO(生成碱式碳酸锌生成碱式碳酸锌)、CuO(生成碱
7、式碳酸铜生成碱式碳酸铜)一、生物转化与药物活性一、生物转化与药物活性 二、生物转化反应的类型二、生物转化反应的类型(一一)氧化反应氧化反应(二二)还原反应还原反应(三三)水解反应水解反应(四四)结合反应结合反应 归纳起来有以下几种关系:归纳起来有以下几种关系:1)由活性药物转化为无活性代谢物由活性药物转化为无活性代谢物 2)由无活性药物转化为活性代谢物由无活性药物转化为活性代谢物 3)由活性药物转化为仍有活性代谢物由活性药物转化为仍有活性代谢物 4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物 5)经生物转化改变药物的药理作用等经生物转化改变药物的药理作用等 这
8、是机体对药物灭活的这是机体对药物灭活的主要方式主要方式,也是机,也是机体的体的自我保护措施自我保护措施。其。其目的目的是:保护机体是:保护机体不被外来异物的损害。不被外来异物的损害。例如:例如:苯巴比妥苯巴比妥对羟基苯巴比妥对羟基苯巴比妥活性活性消失消失 此类药物是按此类药物是按前药原理前药原理(前体药物原理前体药物原理)设计而成设计而成的。的。此种转化称为:此种转化称为:代谢活化代谢活化。例如例如:氯胍氯胍环氯胍环氯胍抗疟作用抗疟作用:无无 有有有活性有活性的药物的药物H+的催化下重排的催化下重排 发生此类代谢的药物发生此类代谢的药物相对较少。相对较少。比较有代表性的一个药物是:比较有代表性
9、的一个药物是:非甾体抗炎非甾体抗炎药药保泰松。保泰松。此类代谢是:此类代谢是:无害代谢。无害代谢。保泰松保泰松羟基羟基保泰松保泰松HO药理活性降低药理活性降低毒副作用也降低毒副作用也降低 发生此类代谢的药物发生此类代谢的药物相对较多相对较多 此类代谢是:此类代谢是:有害代谢有害代谢 例如:例如:利尿药:利尿药:呋塞米呋塞米在体内氧化后,在原有结构在体内氧化后,在原有结构的呋喃环上形成环氧化合物,此环氧化合物的呋喃环上形成环氧化合物,此环氧化合物可与肝脏蛋白质结合,导致肝坏死。可与肝脏蛋白质结合,导致肝坏死。呋塞米呋塞米肝脏内代谢肝脏内代谢 例如:例如:解热镇痛药:解热镇痛药:对乙酰胺基酚对乙酰
10、胺基酚可经肝脏氧化成可经肝脏氧化成N-羟基衍生物羟基衍生物,然后进一步氧化为,然后进一步氧化为乙酰亚胺乙酰亚胺醌,醌,乙酰亚胺醌可与体内含巯基的化合物乙酰亚胺醌可与体内含巯基的化合物(谷谷胱甘肽、肝蛋白等胱甘肽、肝蛋白等)形成复合物,而导致肝坏形成复合物,而导致肝坏死、肾小管坏死等。死、肾小管坏死等。O ON NC CH H3 3O O乙酰亚胺醌乙酰亚胺醌肝脏氧化肝脏氧化N NC CH H3 3H HO OO O对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚H 特点:特点:改变药物的药理活性。改变药物的药理活性。发生此类代谢的药物发生此类代谢的药物极少数。极少数。比较有代表性的一个药物是:比较有代表性的一个药物是:
11、抗抑郁药抗抑郁药异烟肼异丙肼。异烟肼异丙肼。此类代谢是:此类代谢是:有害代谢有害代谢。异烟肼异丙肼异烟肼异丙肼在体内代谢后,脱去异在体内代谢后,脱去异丙基,成为丙基,成为异烟肼。异烟肼。药理作用:由药理作用:由抗抑郁药抗抑郁药 VS 抗结核抗结核N NC CO ON NH HN NH H2 2异烟肼异烟肼N NC CO ON NH HN NH HC CH HC CH H3 3C CH H3 3异烟肼异丙肼异烟肼异丙肼VS 一、生物转化与药物活性一、生物转化与药物活性 二、生物转化反应的类型二、生物转化反应的类型(一一)氧化反应氧化反应(二二)还原反应还原反应(三三)水解反应水解反应(四四)结合
12、反应结合反应 特点特点:生物转化的生物转化的过程复杂过程复杂、种类繁多种类繁多。实质实质:在药物的分子中在药物的分子中引入极性基团引入极性基团,或,或使药物原有的隐蔽的极性基团暴露,从而使药物原有的隐蔽的极性基团暴露,从而使药物的使药物的极性增强极性增强,水溶性增加水溶性增加,以,以易于易于排泄排泄。目的目的:使药物的使药物的活性丧失活性丧失,最终排出体外。,最终排出体外。类型类型:氧化、还原、水解、与内源性物质氧化、还原、水解、与内源性物质相结合等。相结合等。氧化反应在药物生物转化和药物代氧化反应在药物生物转化和药物代谢过程中占有很大的比例,是药物谢过程中占有很大的比例,是药物生物转化的生物
13、转化的主要途径主要途径。多数药物经。多数药物经过氧化后均会过氧化后均会代谢失活代谢失活;部分药物;部分药物经过氧化后会代谢会使潜在的药理经过氧化后会代谢会使潜在的药理活性显现活性显现出来,从而发挥治疗作用;出来,从而发挥治疗作用;但是也有很多药物经过氧化代谢以但是也有很多药物经过氧化代谢以后会后会生成毒性代谢物。生成毒性代谢物。氧化反应的类型:氧化反应的类型:1、芳环的氧化、芳环的氧化2、烯烃的氧化、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳、碳-杂原子的氧化反应杂原子的氧化反应5、胺类的氧化、胺类的氧化6、醇、醛的氧化、醇、醛的氧化 含有芳环的药物在体内药物氧化代含有
14、芳环的药物在体内药物氧化代谢酶的作用下,可以形成谢酶的作用下,可以形成环氧化合环氧化合物物(不稳定不稳定),又可进一步反应生成,又可进一步反应生成酚酚和和水合反式二醇水合反式二醇,与体内的生物,与体内的生物大分子相结合,生成加成物大分子相结合,生成加成物(毒性产毒性产物物)。在一定条件下可产生肝癌和肝。在一定条件下可产生肝癌和肝坏死。坏死。反应过程如下:反应过程如下:R R O O R RO OR RO OH HR RO OH HO OH HH H2 2O OR RO OH HG GS SH HR RO OH HMMMMG GS SH H重排重排酶酶氧化反应的类型:氧化反应的类型:1、芳环的氧
15、化、芳环的氧化2、烯烃的氧化、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳、碳-杂原子的氧化反应杂原子的氧化反应5、胺类的氧化、胺类的氧化6、醇、醛的氧化、醇、醛的氧化 烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化,烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化,生成环氧化合物。也可与水合生成二醇,生成环氧化合物。也可与水合生成二醇,此类药物生成的二醇也可与谷胱甘肽的此类药物生成的二醇也可与谷胱甘肽的生物大分子相结合。生物大分子相结合。反应过程与芳烃类似,例如:反应过程与芳烃类似,例如:N NC CN NH H2 2O O卡马西平卡马西平O ON NC CN NH H2 2O O卡马西平环氧化合物
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