临床试验医学课件.ppt

1、药物临床试验药物临床试验(Clinical Trial)1 I期临床试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全初步的临床药理学及人体安全性评价试验性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验期临床试验：治疗作用初步评价阶段治疗作用初步评价阶段。其目。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研和给药剂量方案的确定提供依据。此

2、阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。式，包括随机盲法对照临床试验。2 III期临床试验期临床试验：治疗作用确证阶段治疗作用确证阶段。其目的是。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验期临床试验：新药上市后应用研究阶段新药上市

3、后应用研究阶段。其。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。利益与风险关系以及改进给药剂量等。3名名词词 临床试验（临床试验（Clinical trial)：指任何在人体（病人或健指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与分布、代谢

4、和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。安全性。试验方案（试验方案（Protocol）：）：叙述试验的背景、理论基础叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。4 知情同意书（知情同意书（Informed Consent Form）：）：是每位受是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。试者表示自愿参加某一试验的文件证明。指向受试者指向受试

5、者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。的知情同意书作为文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者者充分了解充分了解后表达其同意。后表达其同意。(语言要通俗，对于不良反应要充分说明语言要通俗

6、，对于不良反应要充分说明)5 伦理委员会（伦理委员会（Ethics Committee,EC）：）：由医学专业由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织独立组织、其职、其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。织和实施者的干扰或影响。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实该委员会的组成和一

7、切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。施者的干扰或影响。临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施；并签署批准意见后方能实施；在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行；员会批准后方能执行；试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。告。6 药品不良反应（药品不良反应（Adverse Drug Reactions，ADRs）：）：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非在按规定剂量正常应用

8、药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害的而非所期望的、与药品应用有因果关时，所有有害的而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。系的反应，也应视为药品不良反应。不良事件（不良事件（Adverse Event，AE）：）：病人或临床试验病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。一定与治疗有因果关系。严重不良事

9、件（严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：）：临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。形等事件。7 药品（药品（Pharmaceutical Product）：）：指用于预防、治指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。定有适应证、用法和用量的物质。试验用药品（试验用药品（Investigational Product）

10、：）：临床试验临床试验中用作试验或参比的任何中用作试验或参比的任何药品药品或或安慰剂安慰剂。8 监查员（监查员（Monitor）：）：由申办者任命并对申办者负责由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。进行情况和核实数据。稽查（稽查（Audit）：）：指由不直接涉及试验的人员所进行的指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析舒服与试验方案、分析舒服与试验方案、GCP及法规要求相符。及法规要求相符。视察（视察（Ins

11、pection）：）：药品监督管理部门对有关一项药品监督管理部门对有关一项临床试验的文件、设施、记录和其他方面进行官方审临床试验的文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行组织所在地进行。910I I期期临临床床试试验验知知情情受试者姓名受试者姓名 年龄年龄 筛选号筛选号 药物介绍：药物类型，特点等；药物介绍：药物类型，特点等；试验目的：耐受性，药代动力学；试验目的：耐受性，药代动力学；试验方法：随机；试验方法：随机；给药方法；给药方法；试验时间安排；试验时间安排；检查项目；检查项目；可能出现的

12、不良反应以及处理措施；可能出现的不良反应以及处理措施；受试者的权益。受试者的权益。11例：例：X XX X药药物物I I期期临临受试者姓名受试者姓名 年龄年龄 筛选号筛选号试验内容介绍试验内容介绍我我（姓名）自愿参加（姓名）自愿参加XXXX药物药物I I期临床试验期临床试验1 1我已获知本项试验的目的、意义和具体试验方法我已获知本项试验的目的、意义和具体试验方法2 2我已获知试验药物我已获知试验药物XXXX是是XXXX类药物，具有类药物，具有XXXX作用，临床前研究（与作用，临床前研究（与国外初步临床试验）已证明本品安全有效。国外初步临床试验）已证明本品安全有效。3 3我已获知本类药物可能发生

13、以下不良反应我已获知本类药物可能发生以下不良反应过敏反应：如皮疹、发热、偶可发生过敏休克。过敏反应：如皮疹、发热、偶可发生过敏休克。消化道反应：如恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等。消化道反应：如恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等。中枢神经系统反应：如头痛、失眠、兴奋等。中枢神经系统反应：如头痛、失眠、兴奋等。肝、肾功能或血液学检验异常：如转氨酶升高、血肌酐升高、肝、肾功能或血液学检验异常：如转氨酶升高、血肌酐升高、白细胞、血小板减少、嗜酸细胞增高等。白细胞、血小板减少、嗜酸细胞增高等。12I I期期临临床床试试验验知知情情4 4我已获知对以上反应均有相应措施，我已获知对以上反应均有相应措施，I I期试验

14、病房内备有心电图期试验病房内备有心电图机、呼吸机、吸引器、除颤仪、急救车、急救药品与急救设备。机、呼吸机、吸引器、除颤仪、急救车、急救药品与急救设备。5 5我已获知我将按随机编号，随机编入接受一个单次剂量的耐受性我已获知我将按随机编号，随机编入接受一个单次剂量的耐受性试验试验(或按随机编号编入一组先后接受三个剂量的拉丁方设计的或按随机编号编入一组先后接受三个剂量的拉丁方设计的药代动力学交叉试验药代动力学交叉试验)。6 6我已获知在试验过程中有权随时终止试验，虽已签署知情同意书我已获知在试验过程中有权随时终止试验，虽已签署知情同意书也可随时退出试验。也可随时退出试验。7 7我同意作为受试者参加我

15、同意作为受试者参加XXXX药物药物I I期临床试验（耐受性试验或药代期临床试验（耐受性试验或药代动力学研究），并愿与试验者合作，按试验要求认真完成试验任动力学研究），并愿与试验者合作，按试验要求认真完成试验任务，不无故退出试验。务，不无故退出试验。志愿受试者签名志愿受试者签名-年年 月月 日日 见证人签名见证人签名 -年年 月月 日日 医师签名医师签名 -年年 月月 日日13I I期期临临床床1.药物耐受性试验药物耐受性试验 Tolerance Study2.药代动力学研究药代动力学研究 Pharmacokinetics Study1415推推荐荐I II I期期 参考不良反应种类：确定临床重

16、点观察指标参考不良反应种类：确定临床重点观察指标 参考耐受性试验结果：确定给药剂量参考耐受性试验结果：确定给药剂量 参考药代动力学结果：确定给药剂量和给药间隔时间参考药代动力学结果：确定给药剂量和给药间隔时间 参考不良反应和尿排泄率：确定病人的入组条件参考不良反应和尿排泄率：确定病人的入组条件16如如何何进进行行I I1 1新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局品监督管理局）的批件。的批件。2应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的导

17、原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（ICHGCP）。）。3伦理道德方面的考虑。伦理道德方面的考虑。4学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。计的原则与方法。5制定制定II期临床试验方案（期临床试验方案（protocol）与临床试验标准与临床试验标准操作规程（操作规程（SOP）。）。6建立确定临床试验质量的质控组织系统。建立确定临床试验质量的质控组织系统。17新新药药临临床床药药理理评评II期期临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：

18、临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：1赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 2 中华人民共和国药品注册管理办法中华人民共和国药品注册管理办法 3 中国中国GCP指导原则指导原则:4 WHO GCP指导原则指导原则5 ICHGCP指导原则指导原则 应了解并努力执行新药临床试验国际标准。如承担国应了解并努力执行新药临床试验国际标准。如承担国外一类新药的临床试验，应同时执行我国外一类新药的临床试验，应同时执行我国GCP与与ICHGCP。6 新药（西药）临床研究指导原则新药（西药）临床研究指导原则181 1应遵照执行以下应遵照执行以下几条几条：赫尔辛基宣言伦理原则、赫尔辛基宣言伦理原则、GCP GCP 指

19、导指导原则、原则、SFDASFDA注册要求注册要求。2 2在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险。在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险。3 3确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。与隐私。4 4临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。5 5治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书。意书。6 6参加试验的医生

20、时刻负有医疗责任。参加试验的医生时刻负有医疗责任。7.7.每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练。的训练。8.8.应在试验前作好临床试验质量控制的准备。应在试验前作好临床试验质量控制的准备。19临临床床试试验验设设计计(design o1对照试验对照试验(controlled clinical trial)2随机化随机化(randomization)3盲法试验盲法试验(blind trial technique)4安慰剂安慰剂(placebo)5病例选择标准病例选择标准(inclusion criteria)6病例淘汰标准病例淘汰

21、标准(exclusion criteria)7剂量与给药方法剂量与给药方法(dosage and administration)8药效评价药效评价(assessment of responses)9不良反应评价不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions)20临临床床试试验验10病人签署知情同意书病人签署知情同意书(informed consent)11病人依从性病人依从性(patient compliance)12病例数估计病例数估计(assessment of trial size)13病例记录表病例记录表(case reporting forms

22、,CRF)14数据处理数据处理(data management)15统计分析统计分析(statistical analysis)16终止试验终止试验(termination of trial)17试验总结报告试验总结报告(final report)21我我国国GCP规规定定临临 我国我国GCPGCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共同商定并签字，研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1)(1)临床试验的题目和立题理由。临床试验的题目和立

23、题理由。(2)(2)试验的目的、目标；试验的背景，包括试验用药试验的目的、目标；试验的背景，包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。受益。(3)(3)进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格和地址。验研究者的姓名、资格和地址。(4)(4)试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等单盲、随机化方法和步

24、骤、单中心或多中心等22我我国国GCP规规定定临临(5)(5)受试者的入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者的入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；受试者退出的标准。受试者分配的方法和时间；受试者退出的标准。(6)(6)根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。例数。(7)(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗订试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。程和有关合并用药的规定。(8)(8

25、)拟进行的临床和实验室检查项目、拟进行的临床和实验室检查项目、测定次数和药代测定次数和药代动力学分析等。动力学分析等。(9)(9)试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、使用记录、使用记录、递送、分发方式、递送、分发方式、储藏条件的制度。储藏条件的制度。23我我国国GCP规规定定临临(10)(10)临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。保证受试者依从性的措施。(11)(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。(12)(12)疗效

26、评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。间、记录与分析。(13)(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。告表的保存手续。(14)(14)不良反应的评定记录和严重不良事件的报告方法，不良反应的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。(15)(15)试验密码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破试验密码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。盲方法的规定。24我我国国GCP临临床床(

27、16)(16)评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。结报告中剔除病例的依据。(17)(17)数据处理与记录保存的规定。数据处理与记录保存的规定。(18)(18)临床试验的质量控制与质量保证。临床试验的质量控制与质量保证。(19)(19)临床试验预期的进度和完成日期。临床试验预期的进度和完成日期。(20)(20)试验结束后的医疗措施。试验结束后的医疗措施。(21)(21)如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。担的职责和论文发表等规定。(22)(22

28、)参考文献参考文献25各各期期临临床床试试验验受受1 1按按SFDASFDA发布的药品注册管理办法中规定的例数进发布的药品注册管理办法中规定的例数进行。行。IIII期临床试验期临床试验：按规定需进行盲法随机对照试验：按规定需进行盲法随机对照试验100100对，对，即试验药与对照药个即试验药与对照药个100100例共例共200200例。例。IIIIII期临床试验期临床试验：至少：至少300300例。试验组与对照组各例。试验组与对照组各100100例例（100100对），另对），另200200例试验药进行开放试验。例试验药进行开放试验。IVIV期临床试验期临床试验：开放试验，：开放试验，20002

29、000例。例。26各各期期临临床床试试验验受受2.2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2n=f(，)n=估算的应试验病例数估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为二类误差（常定为0.10,1-=0.90）27P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2f(，)病例数病例数 n=假设：假设：P190，P295，0.

30、05，0.109010955(95-90)210.5578则则 n=f(，)可查表获得：(type II error)0.050.10.20.5(type I error)0.110.88.66.22.70.0513.010.57.93.80.0215.813.010.05.40.0117.814.911.76.628药药物物对对新药临床试验为什么必须设对照组？新药临床试验为什么必须设对照组？当当A A，B B两药治疗结果出现差别时两药治疗结果出现差别时 首先要确定这种差别（首先要确定这种差别（A A优于优于B B）是由于药物因素（是由于药物因素（A A药药确实作用比确实作用比B B强），强）

31、，还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。对照试验的目的即比较对照试验的目的即比较A A、B B治疗结果的差别有无统计治疗结果的差别有无统计学显著性意义。学显著性意义。29药药物物对对照照(用统计学的无效假设（用统计学的无效假设（Null hypothesis）来分析来分析先假定先假定A与与B并无差别并无差别所表现出的差别是偶然因素即所表现出的差别是偶然因素即机遇（机遇（Probability，概率）所造成，概率）所造成，称为假阳性。当称为假阳性。当概率概率P值值5，甚至，甚至0.05 无无显显著著差差异异38药药物物对对照照(1.1.要求在

32、各方面和试验药相同。要求在各方面和试验药相同。2.2.要符合伦理的要求。要符合伦理的要求。3.3.如果已有有效的药物，宜做阳性对照。如果已有有效的药物，宜做阳性对照。4.4.应在有经验临床药理医生与应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下或有经验临床医生指导下进行。进行。5.5.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指针。并规定终止试验的指针。6.6.在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医在设立安慰剂对照的临床试验

33、中，应对受试者进行医疗监护。疗监护。7.7.参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。要的随机对照临床试验知识。39药药物物对对照照(选用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验选用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。药物。外型、颜色、味道等。外型、颜色、味道等。胶囊，内容为淀粉或乳糖。胶囊，内容为淀粉或乳糖。为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物代谢动力学或药效学的特性。因此，需能改变药物代谢动力学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性

34、。要建立剂型的生物等效性。40药药物物对对照照(1 对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这时病对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这时病人和医生都很清楚那一组病人在用药，因而，偏性可人和医生都很清楚那一组病人在用药，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲试验。能很大。也无法进行双盲试验。41盲盲法法试试验验（Blind Tr 单盲法试验单盲法试验 Single Blind Trial Technique 双盲法试验双盲法试验 Double Blind Trial Technique 双盲、双模拟法试验双盲、双模拟法试验 Double-blind，Double-dummy Trial Tec

35、hnique42盲盲法法试试验验 设盲（设盲（BlindingBlindingMaskingMasking）：）：临床试验中使一方或多临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。方不知道受试者治疗分配的程序。单盲单盲指受试者不知。指受试者不知。双盲双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。指受试者、研究者均不知治疗分配。43盲盲法法试试验验 开放开放（open label)open label)本应当是指不设盲。国内常用于指本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。要注意。不设对照。要注意。不设对照常用于第不设对照常用于第期临床试验。期临床试验。44盲盲法法试试验验(偏性的避免：偏性的避免：医生

36、的偏性医生的偏性 病人的偏性病人的偏性 评定者的偏性评定者的偏性45盲盲法法试试验验(医生方面：医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；检查病人的频度；辅助治疗的应用；辅助治疗的应用；护士的关心程度；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。暗示的程度对病人病情的影响。46盲盲法法试试验验(病人方面：病人方面：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对治疗的态度；对研究的配合；对研究的配合；对问题的回答

37、；对问题的回答；影响病情。影响病情。47盲盲法法试试验验(由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物用药物进行分配编码的过程称为药物编盲编盲。48盲盲法法试试验验(4)随机安排表随机安排表随机化的结果列出一张随机安排表。随机化的结果列出一张随机安排表。随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：如：l 多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。l 其他层的考虑。考虑区组随机化。其他层的考虑。考虑区组随机化。49盲盲法法试试验

38、验(4)按照随机安排表对药物进行编码。如：按照随机安排表对药物进行编码。如：50盲盲法法试试验验(4)列出两张随机安排表：列出两张随机安排表：A A药分配表：药分配表：B B药分配表：药分配表：药盒编号药盒编号 药盒编号药盒编号 1 2 1 2 5 3 5 3 6 4 6 4 A A药和药和B B药分开两处编号。编好后按编号排好。药分开两处编号。编好后按编号排好。第一位病人给第一位病人给1 1号药；第二为病人给号药；第二为病人给2 2号药号药51盲盲法法试试验验(4)随随机机化化(对照试验中各组病例的分配必须实行随机化对照试验中各组病例的分配必须实行随机化 随机化随机化是指将病例分配进入试验药

39、组或对照药组不是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。随机化目的：随机化目的：1.1.试验对象均匀分配到各试验组试验对象均匀分配到各试验组 2.2.排除分配误差排除分配误差52盲盲法法试试验验(4)掷币法掷币法随机数字表随机数字表区组随机化区组随机化 采用区组随机表采用区组随机表53随机数字表随机数字表 设设04为为A组，组，59为为B组组 05 27 84 37 41 68 38 51 56 96AB AB BA AB AA BB AB BA BB BBA:B为为8:12 不均匀分配不均匀分配区组随

40、机表区组随机表 设设09为为A组，组，1019为为B组组11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 16 1 12 18 4 17 10 8 3 14 B B B A A A A B A A B A B B A B B A A BA:B为为10:10 均匀分配均匀分配14 12 0 1 19 8 7 17 11 18 2 15 5 9 4 16 10 6 13 3B B A A B A A B B B A B A A A B B A B AA:B为为10:10 均匀分配均匀分配54盲盲法法试试验验(研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是

41、对照药。对照药。一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。计分析者等。其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。更为科学。55盲盲法法试试验验(6)由于伦理问题不能进行双盲：由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核。不能给对照组进行许多次注射。链霉素治疗肺结核。不能给对照组进行许多次注射。不可行：不可行：手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。肿瘤化疗需要经常调节剂量

42、。药物反应对双盲有时有影响：药物反应对双盲有时有影响：塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。的吸收，发挥其药物作用的表现。56盲盲法法试试验验(6)药物外型无法一致的双盲试验药物外型无法一致的双盲试验 双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，

43、以至一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。影响受试者的依从性。57双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药B药药试验药试验药 1A药安慰剂药安慰剂对照药对照药 2B药安慰剂药安慰剂服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂 23)3458不不同同用用药药方方 两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧药每天用两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧药每天用两次。两次。早早 晚晚 新药用法新药用法 新药新药 安慰剂安慰剂 旧药用法旧药用法 旧药旧药 旧药旧药 如果是注射药则有道德问题。如果是

44、注射药则有道德问题。59盲盲法法试试验验(7)1.1.制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以A A药、药、B B药药或不标明或不标明A A药、药、B B药，只标明入试病例序号。药，只标明入试病例序号。2.2.编随机表编随机表 盲底分别盲底分别2 2个信封，由试验负责医师与试验申办单位个信封，由试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验结束后全部病例报告表（分别保存，试验结束后全部病例报告表（CRFCRF）验收后验收后启盲（或总结后启盲）。必要时由试验负责医师启盲，启盲（或总结后启盲）。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。需通知和试验申办单位。3.

45、3.药盒上编号（病人序号）药盒上编号（病人序号）4.4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项项5.5.有确保受试者安全的措施。有确保受试者安全的措施。60盲盲法法试试验验(随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的双盲临床试验的盲底盲底,用于编盲的随机数产生时间应用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式

46、二份密封，一式二份密封，分别交临床研究负责单位和药物注册分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存申请人保存。61盲盲法法试试验验(为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧紧急破盲急破盲 应急信件应急信件为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备是何种药物，可制备“应急信件应急信件”。应急信件内包括病

47、人的编号及所用药物名称。应急应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起信件随所分配的药物一起送交研究者送交研究者。应急信件为。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。及申办者。62盲盲法法试试验验(按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素

48、作为协变值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。63盲盲法法试试验验 数据锁定与第一次揭盲数据锁定与第一次揭盲在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。后的数据文

49、件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。人员进行统计分析。第二次揭盲第二次揭盲当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即即A A、B B两组中哪一组为试验组。两组中哪一组为试验组。64病病人人的的依依从从性性(Patie 病人能否按时服药病人能否按时服药 方案中设计门诊病例最好不超过方案中设计门诊病例最好不超过1/31/365疗疗效效评评我国新药有效性评价采用我国新药有效性评价采用4级评定标准：级评定标准：痊愈痊愈（Cure）：）：症状症状、体征

50、体征、实验室检查实验室检查（化验等）（化验等）与与专业特异指标专业特异指标均转为正常。均转为正常。显效显效（Markedly Improvement）：）：以上以上4个方面之一个方面之一未恢复正常。未恢复正常。进步进步（Improvement）：）：有有2个方面未恢复正常。个方面未恢复正常。无效无效（Failure）：）：治疗治疗3天后无变化或恶化。天后无变化或恶化。以以痊愈显效痊愈显效的病例数统计有效率的病例数统计有效率。66不不良良反反应应与与药药物物之之其中其中肯定有关肯定有关+很可能有关很可能有关+可能有关可能有关统计不良反应发生率统计不良反应发生率67肯定有关肯定有关(1)(1)该反