血栓的治疗医学课件.ppt
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- 血栓 治疗 医学 课件
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1、血栓的治疗医学ppt2 抗血栓药包括抗血栓药包括抗血小板药、抗凝血药抗血小板药、抗凝血药和溶栓药三类。前两类分别主要应用于预和溶栓药三类。前两类分别主要应用于预防动脉血栓和静脉血栓形成,后一类用于防动脉血栓和静脉血栓形成,后一类用于血栓的溶解。血栓的溶解。抗血栓药抗血栓药3 血栓形成的机理血栓形成的机理 血栓的定义血栓的定义:指在活体的心脏或血管内形成的一种由指在活体的心脏或血管内形成的一种由纤维蛋白与血液有形成分组成的凝块状物。纤维蛋白与血液有形成分组成的凝块状物。(血管壁发生改变部位所产生的过度止血反(血管壁发生改变部位所产生的过度止血反应)应)6 EC EC的促血栓形成物质的促血栓形成物
2、质:促凝血因子促凝血因子,组织凝血酶,纤维蛋,组织凝血酶,纤维蛋白稳定因子白稳定因子 抑制纤溶的纤溶酶原激活剂的抑制剂抑制纤溶的纤溶酶原激活剂的抑制剂 有利于血栓形成的收缩血管物质,如有利于血栓形成的收缩血管物质,如内皮素,血管紧张素转化酶可活化血管紧张内皮素,血管紧张素转化酶可活化血管紧张素(有强烈的血管收缩作用)素(有强烈的血管收缩作用)(一)血管内皮细胞(一)血管内皮细胞(ECEC)与血栓形成)与血栓形成7 ECEC的抗血栓形成物质:的抗血栓形成物质:抗凝血酶抗凝血酶(AT-AT-),蛋白),蛋白C C,血栓调,血栓调节蛋白,硫酸乙酰肝素节蛋白,硫酸乙酰肝素 前列环素(前列环素(PGI2
3、PGI2,抑制血小板黏附聚集),抑制血小板黏附聚集)血管内皮松弛因子(扩血管)血管内皮松弛因子(扩血管)组织型纤溶酶原激活剂(促血栓溶解)组织型纤溶酶原激活剂(促血栓溶解)(一)血管内皮细胞(一)血管内皮细胞(ECEC)与血栓形成)与血栓形成8(二)血小板与血栓形成(二)血小板与血栓形成 人血小板由骨髓巨核细胞产生,生存期人血小板由骨髓巨核细胞产生,生存期为为7-10d7-10d 动脉血栓形成三个阶段动脉血栓形成三个阶段:血小板黏附,:血小板黏附,血小板聚集和释放,凝血机制激活血小板聚集和释放,凝血机制激活9血管壁血管壁受损受损 血小板迅速黏附血小板迅速黏附于内皮下组织于内皮下组织 血小板聚集
4、并血小板聚集并释放代谢产物释放代谢产物血栓形成血栓形成血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白和和的复的复 合物合物(GP/为纤维蛋白原受体)为纤维蛋白原受体)血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原细胞外细胞外Ca2+是指血小板被激活后,把细是指血小板被激活后,把细胞内存储内容物和激活过程胞内存储内容物和激活过程中代谢产物释放到胞外中代谢产物释放到胞外血小板聚集就是血小板与血小板相互连接成团,其实血小板聚集就是血小板与血小板相互连接成团,其实质是依赖质是依赖Ca2+的纤维蛋白原桥联过程,在的纤维蛋白原桥联过程,在Ca2+的作的作用下使纤维蛋白原两端与一个血小板膜用下使纤维蛋白原两端与一个血小板膜GP/相联相联(二)
5、血小板与血栓形成(二)血小板与血栓形成10(二)血小板与血栓形成(二)血小板与血栓形成 血小板体内黏附的三个因素血小板体内黏附的三个因素 :血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白 内皮下组织(胶原、微纤维)内皮下组织(胶原、微纤维)凝血因子凝血因子。11(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成(1 1)血液凝固)血液凝固 凝固因子:凝固因子:定义定义:血浆与组织中直接参与凝血的物质。:血浆与组织中直接参与凝血的物质。共有共有1212种种+血小板第三因子(血小板第三因子(PF3PF3)=13=13个因子个因子 除除(CaCa2+2+)和磷脂外,都是蛋白质。)和磷脂外,都是蛋白质
6、。凝血因子大多数在肝脏中合成,但凝血因子大多数在肝脏中合成,但(抗血(抗血友病因子)例外,友病因子)例外,在肝合成在肝合成需需VKVK。凝血因子需活化凝血因子需活化在血凝中开始处于不活动在血凝中开始处于不活动状态,激活后才起凝血作用,状态,激活后才起凝血作用,“a a”表示活化。表示活化。12凝血过程及机理凝血过程及机理过程:过程:凝血酶原复合物形成,凝血酶形成,纤凝血酶原复合物形成,凝血酶形成,纤维蛋白形成维蛋白形成机理:内源性凝血、外源性凝血机理:内源性凝血、外源性凝血内源性凝血分三个阶段:内源性凝血分三个阶段:接触激活阶段,血小板表面反应阶段,接触激活阶段,血小板表面反应阶段,凝胶形成阶
7、段凝胶形成阶段(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成13内源性凝血内源性凝血心血管内膜受损心血管内膜受损血液接触内皮下胶原血液接触内皮下胶原 (接触因子)(接触因子)a(活化接触因子)(活化接触因子)相继激活相继激活、a、Ca2+、磷脂、磷脂、PF3凝血酶原复合物凝血酶原复合物Ca2+、PF3外源性凝血外源性凝血组织损伤组织损伤释放释放(组织因子)(组织因子)aCa2+、Ca2+、磷脂、磷脂、PF3 (凝血酶原)(凝血酶原)a(凝血酶)(凝血酶)a (纤维蛋白稳定因子)(纤维蛋白稳定因子)Ca2+纤维蛋白原纤维蛋白原(不溶的)(不溶的)(溶胶状态)(溶胶状态)纤维
8、蛋白纤维蛋白(不可溶的凝块)(不可溶的凝块)(凝胶状态)(凝胶状态)14 新近研究指出:凝血酶不仅是血管损新近研究指出:凝血酶不仅是血管损伤部位血栓形成的主要介质,而且是一强伤部位血栓形成的主要介质,而且是一强力生长因子,可导致损伤血管壁平滑肌细力生长因子,可导致损伤血管壁平滑肌细胞的增殖。胞的增殖。(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成15抗凝血功能抗凝血功能细胞:单核细胞:单核巨噬细胞系统能清除循环巨噬细胞系统能清除循环中凝血因子。中凝血因子。体液:体液:a a、抗凝血酶、抗凝血酶(ATAT):能灭活多种):能灭活多种凝血因子的功能凝血因子的功能 b b、2
9、2-巨球蛋白巨球蛋白 c c、肝素,蛋白、肝素,蛋白C C,血栓调节蛋白,血栓调节蛋白(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成16(2)(2)纤溶活性:纤溶活性:(纤维蛋白溶解)与血栓形成(纤维蛋白溶解)与血栓形成 纤维蛋白溶解简称纤溶纤维蛋白溶解简称纤溶(定义定义):血纤维溶解的过程:血纤维溶解的过程 纤溶系统的组成纤溶系统的组成:纤溶酶原,纤溶酶,激活剂,抑:纤溶酶原,纤溶酶,激活剂,抑制剂制剂(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成 纤溶酶原纤溶酶原 (无活性)(无活性)(血凝块,血浆中)(血凝块,血浆中)纤溶酶纤溶酶(有活性)(有
10、活性)抑制物抑制物(抗纤溶物)(抗纤溶物)纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白原纤维蛋白原其他凝血因子其他凝血因子纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物激活剂激活剂(+)()水解水解(+)()纤溶过程一般局限于血栓的刚生长部位纤溶过程一般局限于血栓的刚生长部位17 激活剂激活剂:1 1、血管激活剂:血管内皮细胞合成释放入血、血管激活剂:血管内皮细胞合成释放入血2 2、组织激活剂:除肝以外,几乎所有组织均、组织激活剂:除肝以外,几乎所有组织均 有,肺,前列腺,子宫(经血不凝固),甲有,肺,前列腺,子宫(经血不凝固),甲状腺(手术时损伤易出血),含有丰富的激状腺(手术时损伤易出血),含有丰富的激活剂。活剂。3 3
11、、血液、血液4 4、尿:尿激酶、尿:尿激酶肾合成分泌,加速纤维蛋肾合成分泌,加速纤维蛋白溶解,使血块溶解,临床治疗脑血栓。白溶解,使血块溶解,临床治疗脑血栓。(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成18 抑制物抑制物:抗纤溶酶:抗纤溶酶 PAI PAI(拮抗纤维酶原),已发现有三种,(拮抗纤维酶原),已发现有三种,其中其中PAI-IPAI-I(来自内皮细胞和血小板)起主(来自内皮细胞和血小板)起主要作用。要作用。(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成19 生理情况下,血液凝固系统与纤维蛋生理情况下,血液凝固系统与纤维蛋白溶解系统保持动态
12、平衡。白溶解系统保持动态平衡。就纤溶活性的平衡维持是多种纤溶因就纤溶活性的平衡维持是多种纤溶因子和纤溶抑制因子协调完成的。子和纤溶抑制因子协调完成的。当纤溶活性下降当纤溶活性下降或纤溶抑制物活性或纤溶抑制物活性上升上升是血栓形成的一个促进因素。在急是血栓形成的一个促进因素。在急性血栓栓塞疾病时若增强纤溶酶原活性,性血栓栓塞疾病时若增强纤溶酶原活性,可促进血栓的溶解。可促进血栓的溶解。(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成(三)血液凝固、纤溶活性与血栓形成20 血流缓慢,血液粘度增加,又引起血流血流缓慢,血液粘度增加,又引起血流缓慢缓慢 V V血栓形成与血流缓慢有密切关系血栓形成与血流缓慢有密切关系
13、 纤维蛋白为血栓主要成份纤维蛋白为血栓主要成份(四)血流状态与血栓形成(四)血流状态与血栓形成(主要为(主要为V V血栓)血栓)21小小 结结 血栓形成机理血栓形成机理涉及血管壁、血小板、凝涉及血管壁、血小板、凝血、纤溶和血流。血流状态改变是血栓形成血、纤溶和血流。血流状态改变是血栓形成条件之一。血小板和凝血因子是血栓形成的条件之一。血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质,其功能激活是高凝状态的表现,必须物质,其功能激活是高凝状态的表现,纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用。纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用。第二节第二节 抗血小板药抗血小板药 抗血小板药物机制抗血小板药物机制 可以促进血小板聚集
14、的物质,如肾上腺素、凝血酶、血清素(5羟色胺)和胶原等。血小板膜有多种受体、如凝血酶受体、ADP受体、5羟色胺受体等。凝血酶等与其相应受体结合可激活血小板,使血小板形成并释放TXA2、ADP、5羟色胺。它们都可使血小板聚集。血小板激活后,其膜糖蛋白Ib-复合物和b/a复合物与各自的配基vWF和纤维蛋白原结合而发生血小板黏附和聚集。抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体或血小板内TXA2合成途径等使血小板不被激活,从而抑制血小板的黏附和聚集。抗血小板药物的分类常根据其作用机制将其分为:(1)抑制血小板花生四烯酸代谢的药物,包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂,TP(TXA2/
15、PGH2)受体拮抗剂等;(2)阻碍ADP介导血小板活化的药物;(3)血小板膜GPb/a受体拮抗剂;(4)凝血酶抑制剂;(5)其他。24(二)血小板功能调节(二)血小板功能调节1、环氧酶抑制剂阿司匹林(Aspirin)药理作用:1、抑制环氧化酶1(COX-I),阻碍AA演变成TXA2。(COX-I 能将花生四烯酸转化为前列腺素H2,血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2。)2、抑制PG合成酶,从而减少PGI2 与TXA2 的合成;3、抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、5-HT等释放。阿司匹林 1、口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天,接近血小板平均生存期(7
16、-10)天。循环的血小板每日更新约10%,因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。ASA的抑制作用是不可逆的,由于每日均有新的血小板产生,而当新的血小板占到整体的10%时,血小板功能即可恢复正常,所以ASA需每日持续服用。2、阿司匹林口服后吸收迅速,大约30-40分钟血浆浓度达到高峰,服药1小时出现抑制血小板聚集作用,但肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此,若为达到速效,而且在用肠溶片时,应嚼碎服用。3、对于阿司匹林应何时服用目前尚无定论,最重要的是长期坚持。从生理学的角度说,心血管系统的多种生理活动均表现为昼夜节律。研究发现心脑血管事件
17、高发时段为 6-12 点,清晨血小板更活跃,肠溶或缓释阿司匹林口服后需 3-4 小时达到血药高峰。有人认为如每天上午服药不能对事件高发时段提供最佳保护,而睡前服用阿司匹林可以更好的抑制清晨血小板功能。但是目前并没有随机临床对照研究,可证实睡前服用阿司匹林可以减少心血管病事件。272、磷酸二酯酶抑制剂-双嘧达莫 1、双嘧达莫(dipyridamole,DPM)又名潘生丁(Persantin)药理作用:抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。(1)通过抑制血小板内磷酸二酯酶(AC)的活性和抑制腺苷酸摄取,进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高,而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2 的生成。(
18、2)此外它还可增强内源性PGI2 的活性,亦可诱发血管内膜释放PGI2 以减少血小板聚集。(3)它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢,使血管内皮中腺苷水平增加,从而激活腺苷酸环化酶,抑制血小板聚集。高浓度时(50mg/ml)可抑制血小板的释放反应。29(二)血小板功能调节(二)血小板功能调节双嘧达莫 口服后吸收迅速,血浆半衰期为2-3h,每次50-100mg,4次/d,如与ASA合用,剂量可减至100-200mg/d。副作用为头痛、头晕、恶心和轻度胃肠不适,减量后可缓解。急性心肌梗死不宜使用。进行脑卒中防备可降低脑卒中发作和病死率。无心脏血栓的脑缺血患者,建议合用小剂量ASA+缓释双嘧
19、达莫(200mg bid)但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。药理作用:西洛他唑是磷酸二酯酶(PDE)抑制剂,可抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化,它抑制血小板聚集和直接舒张血管。进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒,使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外,cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少,使ADP和5HT释放减少,从而使血小板的二次聚集量减少。2、磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑 西洛他唑 在吸收后6小时内发挥抗血小板作用。它是一种可逆性血小板抑制剂,停药后48小时内血小板凝集恢复到用药前水平。它在肝脏中代谢,其代谢产物经肾脏排泄。该药耐受性较好,不良反应少,危险
20、性低。大规模临床试验显示,服用100mg每日1-2 次,有效率达76%-88%。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象,这可能和西洛他唑的扩张血管作用有关,大多为一过性的。TXA2合成酶抑制剂-奥扎格雷 作用机理:本品为血栓烷(TX)合酶抑制剂,能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2),促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2,从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。1、能改善脑血栓急性期的运动障碍,改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用,对大鼠中脑动脉阻塞引起
21、的脑梗塞有预防作用。奥扎格雷钠 改善脑血栓症(急性期):每次40-80mg,溶解到适量的电解质液或糖液中,并以每次2小时持续静脉滴注,每日2次,连续进行1-2周。改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛收缩以及伴随而产生的脑缺血症状:每天一次,每次用量80mg,溶解到适量的电解质液或糖液中,并以24小时持续静脉滴注,连续用药2周。可根据年龄及症状适当增减剂量。与其他抗血小板药合用时,可减量。避免与含钙液体(林格溶液等)混和注射以免发生混浊。奥扎格雷钠3、ADP受体拮抗剂(噻吩吡啶类药)1、主要通过与血小板的ADP受体(P2Y1 和P2Y12受体)特异性结合,抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性
22、。2、能够减弱其他激活剂(胶原和凝血酶等)通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑制由血小板聚集,对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制,其抗血小板作用强而持久,通常停药后仍持续7-10天。噻氯匹定 抑制凝血因子与血小板膜ADP依赖性结合而阻碍血小板聚集的药物,主要通过与ADP受体P2Y12 发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集,还可以抑制由A-A、胶原、TKR和血小板活化因子(PAF)等所引起的血小板聚集和释放,其最终作用是干扰血小板膜糖蛋白b/a受体与血浆纤维蛋白原结合,从而抑制血小板激活。口服吸收良好,24-48h起作用,3-5d达高峰
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