药物设计学医学宣教培训课件.ppt
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- 药物 设计 医学 宣教 培训 课件
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1、药物设计学医学宣教药物设计学医学宣教知识要点v掌握掌握药物结构的分类,取代基变化与生物活药物结构的分类,取代基变化与生物活性的关系。性的关系。v掌握掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的药物与受体之间的互补性与药物设计的关系关系v熟悉信号转导过程及相关内容熟悉信号转导过程及相关内容2药物设计学医学宣教摘摘 要要v信号转导与疾病机理研究信号转导与疾病机理研究v药物与受体作用的化学本质药物与受体作用的化学本质 药物与受体之间的相互作用力药物与受体之间的相互作用力 药物与受体相互作用的动力学模型药物与受体相互作用的动力学模型v药物生物活性与化学结构的关系药物生物活性与化学结构的关系 药物结构的分类药
2、物结构的分类 取代基变化和生物活性的关系取代基变化和生物活性的关系 药物与受体的(立体)互补性药物与受体的(立体)互补性3药物设计学医学宣教信号转导信号转导 信号转导途径有两个层次,第一是将外部信号转换成内部信号途径,即信号转导途径。第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个途径引起应答。受体信号转导分信号转导分子子 4药物设计学医学宣教信号转导分子分类v生物大分子的结构信号 蛋白质、多糖、核酸v物理信号 光、电、磁v化学信号 第一信使-内源活性物质 第二信使5药物设计学医学宣教6药物设计学医学宣教电的刺激电的刺激7药物设计学医学宣教内源活性物质 内源性活性物质,作为细胞间信号转导的第一信
3、使,是内源性活性物质,作为细胞间信号转导的第一信使,是药物调控设计的药物调控设计的靶向部分靶向部分。它包括神经系统内源性物质,内分泌系统的内源性物质和局部激。它包括神经系统内源性物质,内分泌系统的内源性物质和局部激素等。素等。从化学角度看,内源性活性物质可以分为从化学角度看,内源性活性物质可以分为含氮类和甾体类。含氮类和甾体类。含氮类内源含氮类内源性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质:以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质:(1)生物活性多肽生物活性多肽:有特殊的空间构象,与靶
4、器官上的受体分子有专一的:有特殊的空间构象,与靶器官上的受体分子有专一的识别过程。识别过程。如如 新房利钠肽(新房利钠肽(ANP)(2)核苷及核酸核苷及核酸:目前的抗病毒药物中,一半以上是核苷类化合物,如齐:目前的抗病毒药物中,一半以上是核苷类化合物,如齐多夫定。抗肿瘤药物中的一部分也是核苷类药物。多夫定。抗肿瘤药物中的一部分也是核苷类药物。(3)甾体类内源性物质甾体类内源性物质:一般称为胞浆受体。包括:雌激素、雄激素等。:一般称为胞浆受体。包括:雌激素、雄激素等。(4)内源性调节因子内源性调节因子:包括生长因子(肝细胞生长因子类、表皮生长因子:包括生长因子(肝细胞生长因子类、表皮生长因子类)
5、、细胞因子(肺表面活性物质、白细胞介素)等类)、细胞因子(肺表面活性物质、白细胞介素)等。8药物设计学医学宣教FK-8889药物设计学医学宣教倍它米松倍它米松 醋酸甲基泼尼松龙醋酸甲基泼尼松龙10药物设计学医学宣教第二信使的产生及作用cAMP cGMP Ca2+IP3 NO11药物设计学医学宣教12药物设计学医学宣教受 体 受体的结构受体的结构 具有弹性的具有弹性的三级或四级结构三级或四级结构的内嵌蛋白质。具备下列特的内嵌蛋白质。具备下列特征:征:a.三维实体的可塑性,三维实体的可塑性,能与激动剂(拮抗剂)发生能与激动剂(拮抗剂)发生迅速和可逆的结合。迅速和可逆的结合。b.三维三维结构具有特异
6、性,但非绝对。结构具有特异性,但非绝对。13药物设计学医学宣教 受体的分类受体的分类 质膜受体质膜受体 通道性受体通道性受体 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 GABA受体受体 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 肾上腺素受体肾上腺素受体 阿片受体阿片受体 催化性受体催化性受体 蛋白激酶蛋白激酶 尿甘酸环化酶尿甘酸环化酶 胞内受体胞内受体 也可分为也可分为 神经递质受体神经递质受体 激素受体激素受体 药物受体药物受体 免疫受体免疫受体14药物设计学医学宣教乙酰胆乙酰胆碱受体碱受体15药物设计学医学宣教受受 体体 特特 点点v有限结合力有限结合力v适度的亲和力适度的亲和力v配基专一性配基专一性v靶组织的专一性
7、靶组织的专一性v亲和力与生物活性相关亲和力与生物活性相关v需有内源性配基需有内源性配基16药物设计学医学宣教受受 体体 功功 能能 药物受体放大器系统效应器系统产生效应1.识别并结合配基、识别并结合配基、药物等药物等2.信号转导信号转导3.间接产生相应间接产生相应的生理效应的生理效应17药物设计学医学宣教 从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一不仅是一个信号转导过程个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。更重要的是将信号进行逐步放大的过程。18药物设计学医学宣教药物与受体之间的相互作用力药物与受体之间的相互作用力 +药
8、物 受体 药物-受体复合物 活性 通过识别,二者之间以通过识别,二者之间以共价键共价键或者或者非键作用非键作用生成相应的生成相应的不太稳定不太稳定的中间复合物(的中间复合物(DR),继而进一步产生相应的生),继而进一步产生相应的生物活性。物活性。DRDRE19药物设计学医学宣教共价键共价键v作用力最强,难以形成,作用力最强,难以形成,一旦形成也不易断裂,一旦形成也不易断裂,药物产生持久的或不可药物产生持久的或不可逆的效应逆的效应v主要共价结合方式:烷主要共价结合方式:烷基化作用、酰基化作用、基化作用、酰基化作用、磷酰化作用磷酰化作用 某些化学物质(药物、某些化学物质(药物、毒等)可以与生物大分
9、子毒等)可以与生物大分子(受体蛋白或酸)不可逆地(受体蛋白或酸)不可逆地构成共价键,对酶来讲是不构成共价键,对酶来讲是不可逆抑制作用。可逆抑制作用。如:有机磷如:有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂等都属于此类。具有烷化剂等都属于此类。具有高张力的三元环或四元环内高张力的三元环或四元环内酯或内酰胺类也具有类似作酯或内酰胺类也具有类似作用。这种作用常常形成长期用。这种作用常常形成长期的药理作用剂毒理效应,如的药理作用剂毒理效应,如抗癌药、抗寄生虫药、化疗抗癌药、抗寄生虫药、化疗药、抗生素、杀虫剂等。药、抗生素、杀虫剂等。20药物设计学医学宣教药物的主要共价结合方式药物的主
10、要共价结合方式方式方式作用基团作用基团药物示例药物示例烷基化烷基化N-氯乙基氯乙基正碳离子正碳离子氮丙啶基氮丙啶基双氧乙基双氧乙基氮芥药物氮芥药物 环磷酰胺环磷酰胺甲磺酸乙酯甲磺酸乙酯氮丙啶苯醌氮丙啶苯醌T-2毒素毒素酰基化酰基化B-内酰胺基内酰胺基氨甲酰基氨甲酰基邻二甲酸酐基邻二甲酸酐基青霉素青霉素 头孢霉素头孢霉素毒扁豆碱毒扁豆碱斑蝥素斑蝥素磷酰化磷酰化磷酰基磷酰基氟磷酸异丙酯氟磷酸异丙酯21药物设计学医学宣教非键相互作用非键相互作用v持续时间短,利于持续时间短,利于中枢神经系统药物中枢神经系统药物的作用的作用v不需要较高的能垒不需要较高的能垒 1.静电作用静电作用 a.离子键离子键 b.
11、离子离子-偶极及偶极及 偶极偶极-偶极相互作用偶极相互作用 c.诱导作用诱导作用 d.氢键氢键2.立体相互作用立体相互作用3.疏水作用疏水作用22药物设计学医学宣教a.a.离子键离子键:一般酸性药物的一般酸性药物的pKapKa越小,在生理越小,在生理pHpH条件下电离生成阴条件下电离生成阴离子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的离子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的pKbpKb越大,在越大,在生理条件下越易离解为阳离子。生理条件下越易离解为阳离子。b.b.离子离子-偶极及偶极偶极及偶极-偶极相互作用偶极相互作用:离子离子-偶极的相互作用一般比离子键小的多,且多属于偶极的相互作用一般比离子键小
12、的多,且多属于近程力,键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。近程力,键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。另外由于偶极矩是向量,电荷与偶极的取向会加强或减弱药另外由于偶极矩是向量,电荷与偶极的取向会加强或减弱药物物-受体的结合,影响药物受体的结合,影响药物-受体的作用强度。偶极受体的作用强度。偶极-偶极的偶极的相互作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互相互作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互位置。位置。c.c.诱导作用诱导作用:诱导作用多为吸引作用,强度与两个分子间的距离有关。诱导作用多为吸引作用,强度与两个分子间的距离有关。d.d.氢键氢键:是由两个负电性原
13、子对氢原子的静电引力学说形成的,是由两个负电性原子对氢原子的静电引力学说形成的,是一种特殊形式的偶极是一种特殊形式的偶极-偶极键。氢键的键能比共价键的弱,偶极键。氢键的键能比共价键的弱,比范德华力强。氢键也可视为静电作用,但氢键具有方向优比范德华力强。氢键也可视为静电作用,但氢键具有方向优先性。先性。23药物设计学医学宣教药物与受体相互作用的动力学模型v占领学说占领学说v诱导契合学说诱导契合学说v占领活化学说占领活化学说24药物设计学医学宣教占领学说 认为药物的认为药物的作用强度作用强度与受体被药物的分子占据的数与受体被药物的分子占据的数目目成正比,成正比,受体分子被占据的越多,药理作用的强度
14、越受体分子被占据的越多,药理作用的强度越大。进一步发展为大。进一步发展为亲和力与内在活性学说亲和力与内在活性学说,认为受体药,认为受体药物相互作用的分两步进行:首先药物与受体结合生成复物相互作用的分两步进行:首先药物与受体结合生成复合物,药物的复合物引发受体产生内在活性。合物,药物的复合物引发受体产生内在活性。亲和力和内在活性都大的药物为激动剂,亲和力大而亲和力和内在活性都大的药物为激动剂,亲和力大而无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体构象的改变,产生生理效构象的改变,产生生理效 应,而拮抗剂不产生构象改应,而拮抗剂不产生构象改变,不
15、产生生理效应。变,不产生生理效应。因此经过适当的结构修饰就可将因此经过适当的结构修饰就可将某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。25药物设计学医学宣教占领活化学说占领活化学说 该学说认为对同一受体,该学说认为对同一受体,激动剂与抑制剂的区别为激动剂与抑制剂的区别为同一分子中的两个不同作同一分子中的两个不同作用点。未被药物占领的受用点。未被药物占领的受体有两种状态:非活化态体有两种状态:非活化态R和活化态和活化态R*,两者之间存,两者之间存在在动态平衡动态平衡。激动剂激动剂 R*激动剂激动剂-R*拮抗剂拮抗剂 R 拮抗剂拮抗剂-R26药物设计学医
16、学宣教诱导契合学说诱导契合学说v是根据底物与酶相互作用时,酶的构象受底物的影是根据底物与酶相互作用时,酶的构象受底物的影响(诱导)二发生改变而提出的该理论同时也适用响(诱导)二发生改变而提出的该理论同时也适用于同样是蛋白质的受体的作用,与酶类似,受体作于同样是蛋白质的受体的作用,与酶类似,受体作用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性,用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性,当当特定的三维空间结构特定的三维空间结构的药物与受体相互接触时,的药物与受体相互接触时,由于分子间各种作用力的相互影响,诱导由于分子间各种作用力的相互影响,诱导受体受体作用作用部位的构象发生某些更适应与药物相契合的部
17、位的构象发生某些更适应与药物相契合的可逆性可逆性改变改变,同时,同时药物药物本身也受受体构象的诱作用下本身也受受体构象的诱作用下发生发生某些变化某些变化,最终导致二者契合,形成药物,最终导致二者契合,形成药物-受体复合受体复合物,引起整个受体分子构象改变,从而产生药理效物,引起整个受体分子构象改变,从而产生药理效应应27药物设计学医学宣教诱导契合学说诱导契合学说药物药物受体受体活性位点活性位点活性产生活性产生结构有所变化结构有所变化中间过渡态中间过渡态28药物设计学医学宣教药物结构的分类药物结构的分类v药效基团药效基团 能被受体所识别的、与受体受点所识别起关键能被受体所识别的、与受体受点所识别
18、起关键作用的药物分子的分子片段及三维位置的排布,当他们与受作用的药物分子的分子片段及三维位置的排布,当他们与受体受点结合后,会产生特定的生理活性体受点结合后,会产生特定的生理活性。常见的包括杂原。常见的包括杂原子(子(O、N、X等),极性官能团(等),极性官能团(-OH、-NH2、-COOH等),芳香环等。等),芳香环等。v药动基团药动基团 参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄的过参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改变药动基团可以改变药程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改变药动基团可以改变药物在体内的转运机理,或使作用定位化,使药效基团更快地物在体内的转运机理,
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