药物制剂的设计医学知识培训课件.ppt

1、药物制剂的设计医学知识 药物制剂设计是新药研究和开发的药物制剂设计是新药研究和开发的起点起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂的设计的目的药物制剂的设计的目的是根据临床用药是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。给药途径和药物剂型。Why?Why?药物制剂的设计医学知识2药物制剂设计的过程药物制剂设计的过程(内容）：内容）：处方前工作处方前工作：有一个较全面的认识。应先进行：有一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方

2、设计试验，获得足够的数据，再进行处方设计 选择合适的剂型选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗：根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型 选择合适的辅料或添加剂选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。处方和制备工艺进行优选。优化处方和制备工艺优化处方和制备工艺药物制剂的设计医学知识3 第一节第一节 临床给药途径对剂型的要求临床给药途径对剂型的要求 疾病的种类和特点疾病的种类和特点 不同的给药途径不同的给药途径

3、 不同的用药部位不同的用药部位 对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同对制剂有不同对制剂有不同的要求的要求（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定药物制剂的设计医学知识4(二二)给药途径对制剂质量的要求给药途径对制剂质量的要求在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；克服首过效应；具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法

4、；适宜的大小及给药方法；适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。口服剂型设计的一般要求：口服剂型设计的一般要求：药物制剂的设计医学知识5 设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。无热原，刺激性小等。需长期给药时，可采用缓释注射剂。需长期给药时，可采用缓释注射剂。对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制

5、成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。制剂和无菌粉末，用时溶解。注射给药注射给药:药物制剂的设计医学知识6 皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。正常功能。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性

6、小。药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。皮肤或粘膜部位给药皮肤或粘膜部位给药:药物制剂的设计医学知识7第二节第二节 药物的理化性质药物的理化性质 药物理化性质是药物制剂设计的基本要药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。素之一。把握药物的理化性质把握药物的理化性质 找出制剂研发的重点找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺药物制剂的设计医学知识8一一.溶解度和溶解度和pKapKa二二.分配系数分配系数三三.熔点和多晶型熔点和多晶型四四.吸湿性吸湿性五五.粉体学性质粉体学性质药物理化性质测定药物理化性质测定 在进行药物制剂设计时，应充分考

7、虑理化性在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是质的影响，其中最重要的是溶解度溶解度和和稳定性稳定性。药物制剂的设计医学知识9 一、药物的溶解度和一、药物的溶解度和pKapKa 1 1药物的溶解度药物的溶解度 中国药典中国药典2000年版规年版规定的药品的定的药品的近似溶解度近似溶解度分别用下列各词表示：分别用下列各词表示：极易溶解极易溶解（very solublevery soluble）；）；易溶易溶（freely solublefreely soluble）；溶解溶解（solublesoluble）；）；略溶略溶（sparingly solublesparingly

8、 soluble）；微溶微溶（slightly solubleslightly soluble）；）；极微溶解极微溶解（very slightly solublevery slightly soluble）；）；几乎不溶或不溶几乎不溶或不溶（practically insolublepractically insoluble）药物制剂的设计医学知识10 在pH17范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）药物制剂的设计医学知识112.pKa2.pKa和溶解度的测定和溶解度的测定:pK

9、a通常用酸碱滴定法。通常用酸碱滴定法。溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是用的溶剂是水、水、0.9%NaCl、0.1mol/L HCl以及以及pH 6.8的磷酸盐缓冲液的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。二醇、甘油、聚乙二醇等。药物制剂的设计医学知识123.药物的药物的pKa值值 溶液的溶液的pH和药物的和药物的pKa值以及药物

10、溶解度值以及药物溶解度之间关之间关系可用系可用Henderson-Hasselbalch方程方程表示：表示：对于对于弱酸性药物弱酸性药物 pH=pKa+log =pKa+log 对于对于弱碱性药物弱碱性药物 pH=pKa+log =pKa+log HAA-BHBooSS-SooS-SS药物制剂的设计医学知识13 小结小结:处方前工作首先应测定处方前工作首先应测定溶解度溶解度和和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成成功制成注射液注射液或或溶液剂溶液剂。药物的。药物的pKa值可值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题使研究人员应用已知的变化

11、解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。药物制剂的设计医学知识14增加溶解度的方法增加溶解度的方法 调节pH（成盐）复合溶剂（潜溶性）助溶（形成络合、复合物）增溶（小分子和聚合物胶束）固体分散物和包合物（环糊精即CD）等药物制剂的设计医学知识15Handerson-Hasselbach公式公式可解决的问题：可解决的问题：1.根据不同根据不同pH值时所对应的药物溶解度测值时所对应的药物溶解度测定定pKa值。值。2.如果已知如果已知HA或或B和和pKa，则可预测任，则可预测任何何pH条件的药物的溶解度（非解离型和条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之

12、和）。解离型溶解度之和）。3.有助于选择药物的合适盐。有助于选择药物的合适盐。4.预测盐的溶解度和预测盐的溶解度和pH值得关系。值得关系。药物制剂的设计医学知识16二、药物的分配系数二、药物的分配系数 分配系数（分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相与水相中的比例代表药物分配在油相与水相中的比例 P=在水相中的药物浓度在油相中的药物浓度药物制剂的设计医学知识17 油油/水分配系数是水分配系数是分子亲脂特性的度量分子亲脂特性的度量，在药，在药剂学研究中主要用于剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。透或吸收难易程度。如

13、果药物在两相中都以单体存在，则分配系数如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。变成药物在两相中的溶解度之比。n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，不同，P值差别很大。值差别很大。药物制剂的设计医学知识18三、熔点和多晶型三、熔点和多晶型 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）对一般（有机）药物而言：若mp，溶解性，但有利于药物的加工和稳定性若mp，溶解性和透过性，加工和稳定性 多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失

14、）。药物制剂的设计医学知识19基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形稳定型、亚稳定型和无定形能态：从低高；稳定性：高低溶解度：从低高；吸收性：从低高假晶型假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之溶解性次序：有机溶剂化药物有机溶剂化药物无水物无水物水合物水合物 晶型的转变（在一定条件下）鉴于自然界的能量最低原理：高能态低能态物质且在一定条件下：低能态高能态物质多晶型药物的转变存在：单变性和互变性单变性和互变性药物制剂的设计医学知识20无味氯霉素多晶型转换示意图无味氯霉素多晶型转换示意图药物制剂的设计医学知识21制备多晶型的常用方法制备多晶型的常用方法：1）药物用不同溶剂溶解结晶（温度、浓度有影响）如：

15、吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加热熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意种晶型，栓剂制备时应特别注意3）加入晶种为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？追求高能态晶型？药物制剂的设计医学知识22多晶型药物的理化性质多晶型药物的理化性质 晶格能差异晶格能差异熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化西米替丁不同晶型理化性质西米替丁不同晶型理化性质药物制剂的设计医学知识23 表面自由能表面自由能结晶间颗粒的结合力不同流动性、可压性差异（见下表）晶

16、 型表 面自 由 能流 动 性变 形 性聚 结 性亚 稳 定 和不 稳 定 型高差好稳 定 型低好差药物制剂的设计医学知识24多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：观、稳定性、有效性等发生改变。如：a）软膏剂中的结晶的变化和形成b）混悬剂结晶的长大和转型c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）无味氯霉素湿颗粒在80以上干燥形成无效型（A型）胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）速效和长效氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较

17、低（改变作用速度）无定型青霉素G稳定性较结晶型差那格列奈不同结晶那格列奈不同结晶粉体粘性、流动性差异粉体粘性、流动性差异粘冲、可压性粘冲、可压性崩解、溶崩解、溶出出药物制剂的设计医学知识25多晶型测定方法多晶型测定方法a）溶出速度法：亚稳态稳态b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析 热重法：以加热过程中的重量变化情况分析热重法：以加热过程中的重量变化情况分析c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）d）IR光谱法：晶格能差异造成e）热台显微观察法：外观、折射的变化药物制剂的设计医学知识26四四.吸湿性吸湿性

18、 能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）。）。通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）。）。药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。的增加缓缓吸湿。药物及制剂均应在药物及制剂均应在干燥条件干燥条件下（相对湿度低于下（相对湿度低于50%）放置，

19、并且选择宜的包装材料及密封容器。放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。吸湿程度与周围环境中的相对湿度（吸湿程度与周围环境中的相对湿度（RHRH）有关。当）有关。当周围环境中的相对湿度比较高时，药物就可能从环周围环境中的相对湿度比较高时，药物就可能从环境中吸收较多水分，较低时药物吸收水分较少境中吸收较多水分，较低时药物吸收水分较少。药物制剂的设计医学知识271.吸湿平衡曲线及临界相对湿度吸湿平衡曲线及临界相对湿度(CRH)临界相对湿度（临界相对湿度（CRH），），如如P35图图2-9所示。药物的所示。药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿;相反，相

20、反，则容易吸湿。则容易吸湿。2.影响药物吸湿的处方工艺因素影响药物吸湿的处方工艺因素 CRH%CRH%（M M）=CRH%=CRH%（A A）CRH%CRH%（B B）例如例如:蔗糖与乳糖的混合物蔗糖与乳糖的混合物 CRH%=84.5%CRH%=84.5%96.9%=81.9%96.9%=81.9%3.药物吸湿性实验药物吸湿性实验 自动恒温恒湿设备自动恒温恒湿设备;中国药典对容中国药典对容易吸湿制剂有水分限量规定易吸湿制剂有水分限量规定 本章内容本章内容 五、药物的化学稳定性五、药物的化学稳定性 后面专门讲后面专门讲 药物制剂的设计医学知识28药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响

21、稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采用加速试验方法（中国药典规定）固体制剂稳定性液体制剂 干法制粒湿法制粒工艺 包衣制剂未包衣制剂 可采用包装改善环境因素的影响（双铝铝塑包装）药物制剂的设计医学知识29五五.粉体学性质粉体学性质 药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性性、吸湿性等。等。粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如质的方法及技术

22、，如微粉化、表面改性、辅料配微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论伍、设备、粉体加工过程理论等。等。药物制剂的设计医学知识30第三节第三节 药物制剂处方设计前研究药物制剂处方设计前研究任务和要求任务和要求一个药物从合成到最后上市，大致经历：一个药物从合成到最后上市，大致经历：药理活性的筛选；药理活性的筛选；初步药理学及分析方法研究；初步药理学及分析方法研究；处方前工作；处方前工作；处方与制备工艺研究处方与制备工艺研究 临床研究临床研究 申报工作申报工作药物制剂的设计医学知识31处方前设计的基本程序处方前设计的基本程序确定及修改处方设计及工艺设计方案确定及修改处方设计及工艺设计方案

23、化学结构化学结构光谱及色谱特征光谱及色谱特征晶型晶型光学异构体光学异构体溶解性溶解性解离性质解离性质稳定性稳定性分配性质分配性质吸收性质吸收性质动物药动学动物药动学粉体学性质粉体学性质辅料相互作用辅料相互作用全全新新药药物物已知药物已知药物资料调研资料调研分析方法选择分析方法选择针对剂型及制剂的特别项目研究针对剂型及制剂的特别项目研究药物制剂的设计医学知识32处方设计前工作流程图处方设计前工作流程图药物制剂的设计医学知识33处方前工作的主要任务：处方前工作的主要任务：处方前工作将为该药物制剂的开发提供处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值：决定性的参考价值：获取新药的相关理化参数；

24、获取新药的相关理化参数；测定其动力学特征；测定其动力学特征；测定与处方有关的物理性质；测定与处方有关的物理性质；测定新药物与普通辅料间的相互作用。测定新药物与普通辅料间的相互作用。药物制剂的设计医学知识34文献检索文献检索1、光盘检索：、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology、中国生物医学文献光盘数据库、中国、中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。科技期刊光盘数据库等。2、网络检索：、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、US patent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、中国生物科技期刊库、万方数

25、据库、CPA等等 3、期刊检索：、期刊检索：J Pharm Sci,Pharm Res,DDIP,J Contr Rel,Int J Pharm,IPA,CA,中国药学文摘、国内药学中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。期刊杂志等。4、书刊检索：、书刊检索：5、工具书检索：、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、Pharm Project等。等。6、专利检索：、专利检索：药物制剂的设计医学知识35 第三节第三节 药物制剂处方前的研究药物制剂处方前的研究一、固体制剂的配伍研究一、固体制剂的配伍研究1.1.溶解性研究溶解性研究 固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出固体制剂中

26、药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。过程及跨膜转运过程的限制。同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。有很大的差异。速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。量增加。固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。的影响。药物制剂的设计医学知识36 药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水水溶性、药物的浓度等有关溶性、药物的浓

27、度等有关 药物本身的理化性质（如溶解度、分子量）药物本身的理化性质（如溶解度、分子量）2.2.稳定性研究稳定性研究 稳定性差的药物稳定性差的药物:例如阿司匹林例如阿司匹林 3.3.药物与辅料配伍研究的方法药物与辅料配伍研究的方法药物制剂的设计医学知识37二、液体制剂配伍研究二、液体制剂配伍研究 1.1.溶解性研究溶解性研究 液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。对于口制剂没有溶出过程，相对吸收快。对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。剂。混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程混悬剂与乳剂中的药

28、物存在溶出过程.液体制剂的粘度影响药物的吸收。液体制剂的粘度影响药物的吸收。药物制剂的设计医学知识382.2.稳定性研究稳定性研究 一些增溶剂可使药物的稳定性增加，一些增溶剂可使药物的稳定性增加，而另一些则可能相反。而另一些则可能相反。建立建立pH-pH-反应速度关系图，反应速度关系图，pHm pHm。在酸性、碱性、高氧、高氮环境，以及加入在酸性、碱性、高氧、高氮环境，以及加入螯合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定螯合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。性。药物制剂的设计医学知识39 对注射剂的配伍对注射剂的配伍 含有附加剂的溶液中，通常是含重金属（同含有附加剂的溶液中，通常是含重金属（同时

29、含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下。氮的环境中）的条件下。对口服药物制剂对口服药物制剂 药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。的配伍。药物制剂的设计医学知识40三、药物与药物的配伍研究三、药物与药物的配伍研究1.1.药理的配伍研究药理的配伍研究:在体内过程中,药物相互作用的影响，造成的药理作用变化2.2.物理配伍研究物理配伍研究:析出沉淀或分层,潮解、液化和结块,分散状态或粒径变化3.3.化学的配伍研究化学的配伍研究:变色,混浊和沉淀,产气,分解破坏、疗效下降药物制剂的设计医学知识41四四

30、.制剂稳定性研究制剂稳定性研究定义定义是指药物制剂在体是指药物制剂在体外发生变化的难易外发生变化的难易程度。程度。意义意义保证制剂的安全有保证制剂的安全有效效合理设计剂型，预合理设计剂型，预测制剂的有效期测制剂的有效期提高经济效益提高经济效益药物制剂的设计医学知识42知识目标知识目标影响药物制剂稳定影响药物制剂稳定性的主要因素性的主要因素制剂稳定化的方法制剂稳定化的方法经典恒温测定药物经典恒温测定药物制剂稳定性的原理、制剂稳定性的原理、操作步骤操作步骤学习目标学习目标能力目标能力目标能采取一些的能采取一些的措施来增加药物措施来增加药物制剂的稳定性制剂的稳定性药物制剂的设计医学知识43制剂中药物

31、的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径酯类、酰胺类、甙类酯类、酰胺类、甙类酚类、烯醇类、芳胺类、其酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物他类药物异构化反应、光学异构化异构化反应、光学异构化几何异构化几何异构化药物制剂的设计医学知识44影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的因素表面活性剂表面活性剂离子强度（离子强度（）溶剂溶剂广义酸碱催化广义酸碱催化pH处方处方因素因素处方中的辅料处方中的辅料lgklgk0ZA ZB 0ZA ZB 0ZA ZB 0药物制剂的设计医学知识45影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的因素金属离子金属离子空气空气湿度与水分湿度与水分光线光线温度温度外界外界因素因素包装材料

32、包装材料微生物微生物药物制剂的设计医学知识46增加药物制剂稳定性方法增加药物制剂稳定性方法 调节调节PHPH1 选择合适的溶剂、附加剂选择合适的溶剂、附加剂2 合理贮存合理贮存3 改进剂型或工艺改进剂型或工艺4 改变药物的理化性质改变药物的理化性质5药物制剂的设计医学知识47药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法影响因素试验影响因素试验1 1加速试验加速试验2 2长期试验长期试验3 3高温试验高温试验高湿度试验高湿度试验强光照射试验强光照射试验经典恒温法经典恒温法4 4药物制剂的设计医学知识48 在新药研发中，药物制剂稳定性的研究是重要在新药研发中，药物制剂稳定性的研究是重要的组成部分之一，新药

33、申报资料项目中需要报送稳的组成部分之一，新药申报资料项目中需要报送稳定性研究的试验资料应包括以下：定性研究的试验资料应包括以下：原料药的稳定性试验；原料药的稳定性试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；包装材料的稳定性与选择；包装材料的稳定性与选择；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳 定性研究。定性研究。新药开发过程中药物系统稳定性研究新药开发过程中药物系统稳定性研究药物制剂的设计医学

34、知识49知识点知识点能力点能力点有效期与半衰期定有效期与半衰期定义、一级反应及零义、一级反应及零级反应特征、影响级反应特征、影响药物稳定性因素、药物稳定性因素、化学降解途经、稳化学降解途经、稳定性试验方法定性试验方法增加药物制增加药物制剂稳定性的剂稳定性的措施措施药物制剂的设计医学知识50第四节第四节 药物制剂的设计原则药物制剂的设计原则 良好的制剂设计应提高或不影响药物良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。方便、成本低廉等优势。一、一

35、、药物制剂设计的基本原则：药物制剂设计的基本原则：1.安全性安全性2.有效性有效性3.可控性可控性4.稳定性稳定性5.顺应性顺应性药物制剂的设计医学知识511.安全性（安全性（safety)药物的毒副反应主要来源于化学结构药物药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。本身，也与药物制剂的设计有关。吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。但产生的毒副作用也大。对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒

36、副作用。药浓度水平，降低毒副作用。对机体本身具有较强刺激性的，可通过调对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性药物制剂的设计医学知识52 有效性是药品发挥作用的前提。生理活性有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。在体内无效。药物的有效性既与给药途径有关，也与剂药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。选用不同，其作用亦会有很大的不同。药物制剂的设计

37、可从药物本身特点或治疗药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。充分发挥其作用，增强药物的有效性。2.有效性（有效性（effectiveness）药物制剂的设计医学知识53 制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。安全性的重要保证。可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。完全符合质量标准的要求。质

38、量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。合标准的规定。3.可控性（可控性（controllability）药物制剂的设计医学知识54 稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。物设计应使药物具有良好的稳定性。在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。中对药物稳定性有影响的工艺。对新制剂的制备工艺研究过程要进行对新制剂的制备

39、工艺研究过程要进行10天的影响天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。4.稳定性（稳定性（stability）药物制剂的设计医学知识55 顺应性是指病人或医护人员对所用药物顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。嗅味等多个方面。难被病人所接受的给药方式或剂型

40、，不难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。利于治疗。5.顺应性（顺应性（compliance）药物制剂的设计医学知识56二、制剂处方与工艺优化二、制剂处方与工艺优化1.最佳化程序：一般采用：适当预试优化技术优化设计2.特点：1）省时、降低成本2）提高最佳产品设计的可靠性3）提高和保证最终产品的质量药物制剂的设计医学知识573.主要方法：1）优化参数（限制和非限制性）如：崩解（15min，处方）和硬度（3kgf，工艺）优化设计目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最优化设计目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最佳处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂。佳处方设计要求又能在一定的限制条

41、件下制成制剂。2）正交设计（多因素、多水平）3）均匀设计（次数少、数据少）4）单纯形优化法（多因素优化法）药物制剂的设计医学知识58注意事项注意事项处方和工艺的重现性重现性（小试中试大生产）GMP原则：研究处方生产处方应完全一致1）研究处方应及时中试放大（一般10000个单位剂量）2）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品3）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案可能原因：辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械、种类不同；环境条件差异等。药物制剂的设计医学知识59三、制剂稳定化原理与克服不稳定性基本原理三、制剂稳定化原理与克服不稳定性基本原理 1、防止药物水解的方法、防止药物水解的方法（一

42、）调节（一）调节pH （二）选择缓冲剂及其浓度（二）选择缓冲剂及其浓度（三）改变溶剂或控制水分及湿度（三）改变溶剂或控制水分及湿度 对于易水解对于易水解的药物制成液体制剂时，可选择部分或全部有机的药物制成液体制剂时，可选择部分或全部有机溶剂代替水。（四）控制温度溶剂代替水。（四）控制温度2、防止药物氧化的方法、防止药物氧化的方法（一）煮沸除氧（一）煮沸除氧 （二）通入惰性气体（二）通入惰性气体 （三）加（三）加入抗氧剂入抗氧剂：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯（钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯（PG）、叔丁基对羟）、叔丁基对羟基茴香（基茴香

43、（BHA）特丁基对苯二酚（）特丁基对苯二酚（TB-HQ）等）等药物制剂的设计医学知识60（四（四)加入金属离子螯合剂加入金属离子螯合剂 常用的有依地酸二钠、枸常用的有依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等。橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等。（五（五)调节调节pH（六（六)避光避光 易氧化药物制剂过程应尽量比光操作，并易氧化药物制剂过程应尽量比光操作，并采用遮光包装材料及避光包存。如用棕色瓶等。采用遮光包装材料及避光包存。如用棕色瓶等。3、药物制剂稳定化的其他方法、药物制剂稳定化的其他方法 (一一)改进剂型与生产工艺改进剂型与生产工艺 a.制成固体制剂。制成固体制剂。b.制成微囊或包合物制成

44、微囊或包合物.c.采用直接压片或包衣工艺采用直接压片或包衣工艺 (二二)制成稳定的衍生物制成稳定的衍生物 例如易水解药物制成难溶性盐或酯例如易水解药物制成难溶性盐或酯 （三（三)加入干燥剂及改善包装加入干燥剂及改善包装（四（四)控制温度、湿度和水分控制温度、湿度和水分药物制剂的设计医学知识61四、矫味、着色与防腐的应用四、矫味、着色与防腐的应用 药物制剂除了保证安全、有效和稳定外提高药物制剂除了保证安全、有效和稳定外提高或改善病人用药的顺应性也是一项很有治疗意义或改善病人用药的顺应性也是一项很有治疗意义和经济意义的工作。为提高顺应性，可加入矫味、和经济意义的工作。为提高顺应性，可加入矫味、着色

45、剂。为保证稳定性常加入防腐剂。着色剂。为保证稳定性常加入防腐剂。药物制剂的设计医学知识62五、制剂包装设计原则五、制剂包装设计原则1.包装材料的性能要求包装材料的性能要求 药品包装材料应以排除光、药品包装材料应以排除光、湿度、空气等因素为目的，以提高药物稳定性，湿度、空气等因素为目的，以提高药物稳定性，同时应注意包装材料与药物制剂的相互作用。常同时应注意包装材料与药物制剂的相互作用。常用包装材料有玻璃、塑料、橡胶等用包装材料有玻璃、塑料、橡胶等2.药品包装的法规药品包装的法规 各国药典对包装材料和容器都各国药典对包装材料和容器都有明确的要求或规定。国家药品监督管理局于有明确的要求或规定。国家药

46、品监督管理局于2000年为加强药品包装材料监督管理发布了药年为加强药品包装材料监督管理发布了药品包装用材料、容器管理办法（暂行），药品包装用材料、容器管理办法（暂行），药品包装、标签和说明书管理规定（暂行）等文品包装、标签和说明书管理规定（暂行）等文件，明确了对包装材料和容器的要求。件，明确了对包装材料和容器的要求。药物制剂的设计医学知识63研究药物制剂稳定性的意义研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失药物制剂的设计医学知识64一、水解一、水解1.酯类药物的水解酯类药物的水解 在在H+或或OH-或广义酸碱的催化下，水解

47、反或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，使酰应加速。特别在碱性溶液中，使酰-氧键断氧键断裂，生成醇和酸，酸与裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应反应，使反应进行完全。进行完全。药物制剂的设计医学知识65 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，的水解可作为这类药物的代表，水解生成水解生成对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸与与二乙胺基乙醇二乙胺基乙醇。酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药下降，有些酯类药物灭菌后物灭菌后pH下降，即提示有下降，即提示有水解可能水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。药物制剂

48、的设计医学知识66 酰胺类酰胺类药物水解以后生成药物水解以后生成酸酸与与胺胺。属这。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解药物制剂的设计医学知识67（1 1）氯霉素）氯霉素+CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2Nl氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙

49、酸。生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH 6，最稳定；最稳定；lpH8，水解加速，水解加速。脱氯的水解作用脱氯的水解作用药物制剂的设计医学知识68温度的影响温度的影响 氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物加热，氨基物 对硝基苯甲醇。对硝基苯甲醇。光的影响光的影响 水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光暴露于日光下，变成黄色沉淀。下，变成黄色沉淀。（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。还原和缩合反应产生的。药物制剂的设计

50、医学知识69 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环内酰胺环，在，在H+或或OH-影响下影响下 裂裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物头孢菌素类药物 含有含有-内酰胺环，易内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。解失效。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类药物制剂的设计医学知识70 也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因