药物代谢动力学医学知识培训课件.ppt

1、药物代谢动力学医学知识学习目标学习目标掌握：掌握：药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级速零级速率及特点；主要药动学参数的定义与意义。率及特点；主要药动学参数的定义与意义。熟悉：熟悉：药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。了解：了解：房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和稳态浓度。稳态浓度。药物代谢动力学医

2、学知识2BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物药物代谢动力学医学知识3第一节第一节 药代动力学的生物学基础药代动力学的生物学基础一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport)。（一）（一）生物膜的结构

3、与功能生物膜的结构与功能 药物代谢动力学医学知识4第一节第一节 药代动力学的生物学基础药代动力学的生物学基础（二）药物的转运方式（二）药物的转运方式 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药生物膜，所以亦称药物的跨膜转运物的跨膜转运（transport)。可分为非载体转运和载体转运可分为非载体转运和载体转运1.非载体转运（非载体转运（non-carrier-mediated transport)包括滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转包括滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。运。药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。不需载药物由高浓度一侧

4、向低浓度一侧转运。不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。性抑制现象。药物代谢动力学医学知识51.非载体转运非载体转运（non-carrier-mediated transport)non-carrier-mediated transport)滤过滤过（filtration,水性扩散）水性扩散）:小分子药物可直小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。药物代谢动力学医学知识6简单扩散简单扩散（simple diffusion)：药物依照药物依照脂溶性通过细胞膜，又称脂溶性通过细胞膜

5、，又称脂溶扩散脂溶扩散。药物有药物有解离型解离型(离子型离子型)和和非解离型非解离型(分子型分子型)两种互变形式：两种互变形式：解离型解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。药物，极性低，脂溶性大，易扩散。药物代谢动力学医学知识7简单扩散简单扩散顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 无需载体无需载体 无饱和性无饱和性 无竞争性无竞争性药物代谢动力学医学知识8简单扩散简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。的条件：脂溶性、解离度、浓度差。绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非

6、解离型，后者脂溶性高。解离型与非解离型，后者脂溶性高。现以现以弱酸性药物弱酸性药物为例说明（为例说明（H-H方程）方程）HA H+A-Ka=-lgKa=-lg =-lgH+lg pKa=pH lg pHpKa=lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA药物代谢动力学医学知识910 pH-pKa =即即 当当pH=pKa 时：时：A-=HA 弱碱性药物弱碱性药物则相似则相似 10pKa-pH=即即 例：例：丙磺舒（弱酸）丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在，在pH=1.4的胃液的胃液中及中及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型的比例分的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？别是多少

7、？胃液中：胃液中：10 1.43.4 =10-2 =1/100 血浆中：血浆中：10 7.43.4=10 4 =10000/1A-HA非解离型非解离型解离型解离型解离型解离型非解离型非解离型BH+B pKa：是指弱酸或是指弱酸或弱碱性药物在弱碱性药物在50%50%解离解离时溶液的时溶液的pHpH值。值。HA A-HA A-药物代谢动力学医学知识10简单扩散的规律简单扩散的规律 1.1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。2.2.当生物膜两侧当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由

8、较酸侧值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。如弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）和弱碱药（吗如弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）和弱碱药（吗啡、利血平）。啡、利血平）。3.3.当扩散达到动态平衡时，弱酸性药在较碱侧的当扩散达到动态平衡时，弱酸性药在较碱侧的浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧的浓度大于较浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧的浓度大于较碱侧。如碱侧。如细胞外液（细胞外液（pH=7.4）较较细胞内液细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。4.4.强酸、强碱及季胺类化合物可

9、全部解离而难以强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运。跨膜转运。药物代谢动力学医学知识112.载体转运载体转运（carrier-mediated transport）1.主动转运主动转运（active transport)又称又称逆流转运逆流转运 特点：特点：逆差转运：逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜；逆浓度梯度通过细胞膜；需载体：需载体：细胞膜为转运提供载体；细胞膜为转运提供载体；消耗能量；消耗能量；具有饱和性、竞争性。具有饱和性、竞争性。药物代谢动力学医学知识12主动转运主动转运逆差转运逆差转运消耗能量消耗能量 需要载体需要载体 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性药物代谢动

10、力学医学知识132.2.易化扩散易化扩散（facilitated difussion）顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 需要载体需要载体 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性药物代谢动力学医学知识14药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收（AbsorptionAbsorption）分布分布（DistributionDistribution）代谢代谢（MetabolismMetabolism）排泄排泄（ExcretionExcretion）药物代谢动力学医学知识15BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRS

11、SYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物药物代谢动力学医学知识16二、药物的吸收二、药物的吸收(Absorption)药物自用药部位进入血液循环的过程。药物自用药部位进入血液循环的过程。非血管内给药时，影响药物吸收的因素分为机体方面的因素和药物方面，但以口服最为复杂。药物方面：机体方面：1.胃排空与肠蠕动l 吸收部位主要在小肠；吸收部位主要在小肠；l 停留时间长，吸收面积大；停留时间长，吸收面积大；l 毛细血管壁孔道大，血流丰富；毛细血管壁孔道大，血流丰富；l pH58，对

12、药物解离影响小。对药物解离影响小。药物代谢动力学医学知识17药物代谢动力学医学知识182.2.血流量血流量 吸收速率主要受血流速率的影响，吸收速率主要受血流速率的影响，胃肠道淤血和水肿时，药物吸收减少。胃肠道淤血和水肿时，药物吸收减少。3.3.首关效应（首关效应（first-pass effectfirst-pass effect）药物代谢动力学医学知识19 药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜 毛毛细血管细血管 门静脉门静脉 肝肝 体循环。体循环。当药物第一次通过胃肠道和肝脏时出现当药物第一次通过胃肠道和肝脏时出现药物失效的现象，称药物失效的现象，称首过效应首过效应（

13、first-pass effect），或第一关卡效应。药物代谢动力学医学知识20三、药物的分布三、药物的分布（distribution）药物从给药部位进入血液循环后，通过各药物从给药部位进入血液循环后，通过各种生理屏障向机体各组织转运，称为分布。种生理屏障向机体各组织转运，称为分布。一般来说：组织血流量大者，药物分布的一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。的较多。影响分布的因素：影响分布的因素：药物代谢动力学医学知识21（一）组织血流量：（一）组织血流量：首先向血流量大的器官分布，首先向血流量大的器官分布，然后向其他

14、组织转移，这种现象称为再分布然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠硫喷妥钠的分布。的分布。（二）血浆蛋白结合：（二）血浆蛋白结合：酸性药物多与清（白）蛋白酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与结合，碱性药物还可与1 1-酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。合的药物占总药量的百分率。药物代谢动力学医学知识22结合型药物的特点

15、：结合型药物的特点：（1 1）不能通过细胞膜，不易）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；从肾小球滤过；（2 2）暂时失去药理活性；）暂时失去药理活性；（3 3）结合是疏松、可逆的；）结合是疏松、可逆的；（4 4）具有饱和性和竞争性。）具有饱和性和竞争性。华法林华法林(抗凝血药抗凝血药)：结合结合99%游离游离1%华法林保泰松华法林保泰松:结合结合98%游离游离2%出血出血血浆蛋白药物代谢动力学医学知识23（三）组织结合（三）组织结合：某些药物与细胞成分具有某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘浓度高于血浆浓度：碘-甲状腺

16、、氯喹甲状腺、氯喹-肝脏、四环素肝脏、四环素-骨齿。骨齿。药物代谢动力学医学知识24（四）特殊（四）特殊屏障屏障 血血-脑屏障脑屏障 脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。性高或分子量小的药物可透过。药物代谢动力学医学知识25Blood-brain barrier limits drug access to brain药物代谢动力学医学知识26（四）（四）体内屏障：体内屏障：胎盘屏障胎盘

17、屏障 通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。可通过屏障进入胎儿体内。血眼屏障：血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药度。眼疾最好局部用药药物代谢动力学医学知识27（五）（五）P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质使进入到细胞内的药物排出到细胞外，发挥外使进入到细胞内的药物排出到细胞外，发挥外派泵的作用。派泵的作用。长春新碱、环孢素长春新碱、环孢素-A、秋水仙碱等。、秋水仙碱等。药物代谢动力学医学知识28三、

18、药物的代谢三、药物的代谢（metabolism）药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或生物转化生物转化（biotransformation）。）。将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。谢物而利于排出。药物药物代谢与排泄代谢与排泄统称为统称为消除消除（elimination)。药物代谢的作用：通常使药物失效，但少数反药物代谢的作用：通常使药物失效，但少数反而活化，形式多样。而活化，形式多样。药物代谢动力学医学知识29 药物代谢部位：主要在肝进行。药物代谢部位：主要在肝进行。（一）代谢方式（一）代谢方式 相

19、反应：相反应：氧化氧化、还原还原或或水解水解。通常使药物失。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。相反应：相反应：结合结合。结合后的产物药理活性降低。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。或消失，水溶性增加易经肾排出。药物代谢动力学医学知识30代代 谢谢I 相相II 相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄药物代谢动力学医学知识31（二）药物代谢酶系：（二）药物代谢酶系：药酶：药酶：是参与药物等外源性物质和内源是参与药物等外源性物质和内源性物质代谢酶类的总

20、称，简称药酶，分为性物质代谢酶类的总称，简称药酶，分为专一性酶和非专一性酶。专一性酶和非专一性酶。肝药酶：肝药酶：主要主要是肝微粒体混合功能氧化是肝微粒体混合功能氧化酶系，又称单加氧酶，主要成分是酶系，又称单加氧酶，主要成分是细胞色细胞色素素P-450P-450单氧化酶系单氧化酶系，简称，简称CYPCYP。另外在肾、。另外在肾、皮肤、肺、血液和肠壁等器官或组织细胞皮肤、肺、血液和肠壁等器官或组织细胞的内质网、线粒体和胞浆中也存在。的内质网、线粒体和胞浆中也存在。特性：特性：专一性低，易饱和，个体差异大，专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。易受药物的诱导或抑制。药物代谢动力学医学

21、知识32（三）影响药物代谢的因素（三）影响药物代谢的因素1.1.遗传因素遗传因素 主要表现为药物代谢的多态现象主要表现为药物代谢的多态现象2.2.药物相互作用药物相互作用药物代谢酶的诱导与抑制：药物代谢酶的诱导与抑制：药酶诱导剂：药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一的药物，是药物产生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。如苯巴比妥。药酶抑制剂：药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。性的药物，如氯霉素。3.3.其他因素其他因素 年龄、疾病等年龄、疾病等药物代谢动力学医学知识33五、药物的排泄五、药物的排泄（exc

22、retion）血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过程称排泄。程称排泄。（一）肾排泄：（一）肾排泄：肾脏是主要的排泄器官肾脏是主要的排泄器官 1.1.肾小球滤过：肾小球滤过：2.2.肾小管分泌：肾小管分泌：3.3.肾小管重吸收：肾小管重吸收：脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。其重吸收，因而增加某些药物的排泄。弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱酸性药物在碱性尿液中解离多

23、，重吸收少，排泄多；弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。药物代谢动力学医学知识34 （二）胆汁排泄：（二）胆汁排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。包括胃肠道分泌和胆道排泄。有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环肝肠循环（hepato-enteral circulation)。（三）其他途径的排泄（三）其他途径的排泄 乳腺排泄：乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富

24、含脂质，所以由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。乳汁中浓度高。其他：其他：肺、胃肠、汗腺等。肺、胃肠、汗腺等。药物代谢动力学医学知识3536 Liver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄胆汁排泄 和和 肝肠循环肝肠循环Bile duct药物代谢动力学医学知识36 （二）胆汁排泄：（二）胆汁排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。包括胃肠道分泌和胆道排泄。有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；

25、这种肝脏、排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环肝肠循环（hepatoenteral circulation)。（三）其他途径的排泄（三）其他途径的排泄 乳腺排泄：乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。乳汁中浓度高。其他：其他：肺、胃肠、汗腺等。肺、胃肠、汗腺等。药物代谢动力学医学知识37第二节药代动力学的数学基础一、药代动力学模型l 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；视身体为一系统，按动力学

26、特点分若干房室；l 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；l 转运速率相同的部位均视为同一房室；转运速率相同的部位均视为同一房室；l 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。药物代谢动力学医学知识381.一室模型一室模型CttkteCCe0lgCt*体内体内D0ke药物代谢动力学医学知识392.二室模型二室模型ttBeAecBlgct消除项消除项分布项分布项A外周室外周室中央室中央室D0k21k10k12药物代谢动力学医学知识40外周室外周室一室模型与二室模型比较体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10一室

27、模型一室模型二室模型二室模型药物代谢动力学医学知识41二、速率类型二、速率类型 药物浓度在体内随时间变化，可用下药物浓度在体内随时间变化，可用下列基本通式表达：列基本通式表达：dC/dt =K CN （米（米-曼氏方程式）曼氏方程式）First-order rate process n=1 dC/dt=-keC t1/2=zero-order rate process n=0 dC/dt=-ke t1/2=0.693ke0.5C0k0药物代谢动力学医学知识42(一一)一级速率过程一级速率过程 是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率吸是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率吸收或消除。其方程式为；

28、收或消除。其方程式为；=K C 将上式积分得将上式积分得 Ct =C0 e-K t e(自然对数的底自然对数的底)2.7183换算成对数方程换算成对数方程 lgCt=lgC0-t t=lg dCdtK2.303C0CtK2.303药物代谢动力学医学知识43 t=lg 当当Ct=1/2C0 时时，t=t1/2 则：则：t1/2=lg 2 =0.301 所以所以 t1/2 =C0CtK2.303K2.303K2.303K0.693药物代谢动力学医学知识44 大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。特点：特点：1.1.每一药物都有特定的每一药物都有特定的K K

29、（一级速率常数）；（一级速率常数）；2.2.消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂 量）的量）的t t1/21/2；3.3.一次给药，经过一次给药，经过4 46 6个个t t1/21/2 后，认为药物从体内后，认为药物从体内基本清除；基本清除；4.4.规则重复给药，经过规则重复给药，经过4 46 6个个t t1/21/2 后，血药浓度达后，血药浓度达到到稳态浓度（稳态浓度（CssCss）。）。药物经过若干药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比t1/2 倍数倍数 体内剩余分数体内剩余分数 体内剩余百分比体内剩余百分比 0 1 100 1

30、1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78药物代谢动力学医学知识45（二）零级速率过程（二）零级速率过程 是指血浆药物浓度的变化速率是恒定的数值。是指血浆药物浓度的变化速率是恒定的数值。药物的主动转运和易化扩散都需要载体或酶的参药物的主动转运和易化扩散都需要载体或酶的参与，故有饱和现象。其方程式为：与，故有饱和现象。其方程式为：dC/dt =-K 0 C0=-K0 积分得积分得t =C0 -k0 t，t =当：当：Ct=1/2 C0 时时 t=t1/2 t1/2 =k0为为等差差值，是

31、机体消除药物的最大速度。等差差值，是机体消除药物的最大速度。C0Ctk00.5C0k0药物一级速率过程药物一级速率过程 t1/2 血药浓度（血药浓度（mg/L）100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78零级速率过程零级速率过程 时间时间(h)血药浓度血药浓度(mg/L)时间时间(h)血药浓度血药浓度(mg/L)0 100 7 30 1 90 7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40药物代谢动力学医学知识46零级速率过程的特点零级速率过程的特点1.血浆药物按恒定的速度（量）进行消除血浆药物按恒定的速度

32、（量）进行消除（恒量（恒量消除）消除），其消除速度与血浆浓度无关；其消除速度与血浆浓度无关；2.t1/2不恒定（依赖剂量的不恒定（依赖剂量的t1/2）；）；3.停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度而定。而定。4.重复给药，血浆药物浓度超比例地增加，非常重复给药，血浆药物浓度超比例地增加，非常容易引起蓄积中毒。容易引起蓄积中毒。药物代谢动力学医学知识47（三）米（三）米-曼速率过程曼速率过程 高浓度是零级速率过程，低浓度是零级高浓度是零级速率过程，低浓度是零级速率过程，可用速率过程，可用Michaelis-Menten方程来表示。方程来表示。=Km+C

33、VmCdtdC药物代谢动力学医学知识48三、药代动力学的基本参数三、药代动力学的基本参数（一）速率常数（一）速率常数（rate constant，K）使转运速率过程量化使转运速率过程量化K Ke e：一级速率消除速率常数：一级速率消除速率常数K Ku u：一级尿药排泄速率常数：一级尿药排泄速率常数KaKa：一级吸收速率常数：一级吸收速率常数K K1212：二室模型药物从中央室（：二室模型药物从中央室（1 1室）进入周边室（室）进入周边室（2 2室）的速率常室）的速率常数数K K2121：二室模型药物从周边室（：二室模型药物从周边室（2 2室）进入中央室（室）进入中央室（1 1室）的速率常室）的

34、速率常数数K K1010：二室模型从中央室向体外消除的速率常数：二室模型从中央室向体外消除的速率常数：二室模型中的一级分布速率常数：二室模型中的一级分布速率常数：二室模型中的一级消除速率常数：二室模型中的一级消除速率常数K K0 0：零级速率常数：零级速率常数V Vm m：非线性动力学过程药物的最大消除速率：非线性动力学过程药物的最大消除速率K Km m：米氏常数，其为变化速率为最大速率一般时的浓度：米氏常数，其为变化速率为最大速率一般时的浓度药物代谢动力学医学知识49三、药代动力学的基本参数三、药代动力学的基本参数（二）半衰期（二）半衰期（half life，t1/2）分为：生物半衰期分为：

35、生物半衰期 血浆半衰期血浆半衰期 消除半衰期消除半衰期 血浆药物浓度下降一半（血浆药物浓度下降一半（5050）所需要的时间）所需要的时间。药物消除半衰期的意义：药物消除半衰期的意义：1.1.反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢；2.2.预测连续用药达到预测连续用药达到CssCss的时间；的时间；3.3.预测停药后药物的消除时间；预测停药后药物的消除时间；4.4.确定合适的给药间隔时间。确定合适的给药间隔时间。药物代谢动力学医学知识50 按一级速率消除的药物，经过按一级速率消除的药物，经过4-64-6个个t t1/21/2，体内，体内药物基本消除。药物基本

36、消除。固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过经过4-64-6个个t t1/21/2基本可达基本可达CssCss药物代谢动力学医学知识51（四）清除率（四）清除率（clearanceclearance，CLCL）CL=t1/2=ke=所以所以 单位：单位：ml h-1 总清除率总清除率 Cls=Cl肝肝 Cl肾肾 Cl其他其他ke0.693t1/20.693t1/20.693Vd 是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内清除相当多少毫升血中所含的药物。清除相当多少毫升血中所含的药物。药物代谢动力学医学知

37、识53（五）血药浓度（五）血药浓度时间曲线下面积时间曲线下面积药药-时关系时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。：血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度峰浓度（C Cmaxmax）：药物在体内达到的最高浓度。）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间达峰时间（T Tmaxmax）：用药后达到药峰浓度的时间。）：用药后达到药峰浓度的时间。tCmaxTmax血药浓度血药浓度(mg/L)药物代谢动力学医学知识54药-时曲线 时间时间代谢排泄相代谢排泄相Cmax潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸收分布相吸收分布相药物代谢动力学医学知识5

38、5药物代谢动力学医学知识56药物代谢动力学医学知识57（六）达峰时间和达峰浓度（六）达峰时间和达峰浓度药药-时关系时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。：血药浓度随时间的推移而变化的关系。药峰浓度药峰浓度（C Cmaxmax）：药物在体内达到的最高浓度。）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间达峰时间（T Tmaxmax）：用药后达到药峰浓度的时间。）：用药后达到药峰浓度的时间。tCmaxTmax血药浓度血药浓度(mg/L)药物代谢动力学医学知识58（七）生物利用度（七）生物利用度（bioavailability)给药后能被吸收进入体循环内药物的给药后能被吸收进入体循环内药物的百分率百分率及

39、及速度速度，称生物利用度。，称生物利用度。即：即：F=A/D F=A/D 100%100%A A：进入体循环的药量；：进入体循环的药量；D D：用药总量。：用药总量。绝对生物利用度绝对生物利用度：同一制剂，不同给药途径的同一制剂，不同给药途径的AUCAUC比较比较 ；F F 100%100%相对生物利用度相对生物利用度：同一给药途径，不同制剂的同一给药途径，不同制剂的AUCAUC比较。比较。F F 100%100%曲线下面积曲线下面积(AUC，area under the curve)：血药浓度：血药浓度随时间变化的积分值；代表随时间变化的积分值；代表药物被吸收的总量。药物被吸收的总量。AUC

40、血管外给药血管外给药 AUC血管内给药血管内给药 AUCtestAUCstandardMTCMEC药物代谢动力学医学知识59（八）稳态血浆浓度（八）稳态血浆浓度多次给药的时多次给药的时-量曲线（量曲线（Css.max：峰浓度；：峰浓度；Css.min：谷浓度：谷浓度药物代谢动力学医学知识60多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）（静脉给药）Ct MTC MECt1/2t1/2t1/2t1/2t1/20C药物代谢动力学医学知识61稳态血浆浓度稳态血浆浓度（CssCss）规则重复给药，经过一定时间（规则重复给药，经过一定时间（46个个t1/2）后吸收量与消除量基本达到平衡时的药物

41、浓度称后吸收量与消除量基本达到平衡时的药物浓度称稳态浓度稳态浓度或或坪值坪值。此时的血浆药物浓度的极限值。此时的血浆药物浓度的极限值（Cssmax）为）为2Cmax。分次给药血药浓度则上下波动；恒速静脉滴分次给药血药浓度则上下波动；恒速静脉滴注时血药浓度可以平稳地到达注时血药浓度可以平稳地到达Css。药物代谢动力学医学知识62Ct Css.max Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/20C20C0)211(C 0)4121(C 0)41211(C 0)814121(C 0)8141211(C 0)161814121(C 0)1618141211(C 0)321161814121

42、(C 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）（静脉给药）药物代谢动力学医学知识63（九）维持剂量与负荷剂量（九）维持剂量与负荷剂量 维持剂量维持剂量 D Dm m=Css.Css.期望期望CL/F 负荷剂量负荷剂量 D DL L=D Dm m 1/（1eke）采用首次剂量加倍的方法采用首次剂量加倍的方法 药物代谢动力学医学知识64多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度重复给药达到稳态浓度（重复给药达到稳态浓度（CssCss）的）的特点特点是：是：1.1.调整剂量可改变调整剂量可改变CssCss的高低，但不能改变到的高低，但不能改变到达达CssCss的时间。的时间。2.Css2.Css上下限的波动幅度与单位时间内用药总上下限的波动幅度与单位时间内用药总量成正比，不影响达到量成正比，不影响达到CssCss的时间及高度。的时间及高度。3.3.趋坪时间：规律重复给药，经过一定时间趋坪时间：规律重复给药，经过一定时间（4 46 6个个t t1/21/2）达到达到CssCss后，如果调整剂量，需再后，如果调整剂量，需再经过经过4 46 6个个t t1/21/2 才能达到新的才能达到新的CssCss。4.4.规律重复给药，首剂加倍，可以迅速到达规律重复给药，首剂加倍，可以迅速到达CssCss。药物代谢动力学医学知识65药物代谢动力学医学知识66