医学遗传学课件：染色体畸变.ppt

1、医学遗传学 Medical Genetics 染色体畸变染色体畸变染色体畸变染色体畸变 (chromosome aberration)l前言l染色体畸变发生的原因l染色体数目异常及其产生的机制l染色体结构畸形及其产生的机制l染色体畸变的分子细胞生物学效应l染色体畸变（染色体畸变（chromosome aberrationchromosome aberration）是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。数目畸变l染色体畸变染色体畸变 结构畸变 前言前言第一节第一节 染色体畸变发生的原因染色体畸变发生的原因l自发畸变（自发畸变（spontaneous aberration）l诱发畸变诱发畸变

2、（induced aberration）化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂 物理因素：射线 生物因素：生物类毒素、病毒等 母亲年龄一、化学因素一、化学因素药物药物l抗肿瘤药物 环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变l保胎及预防妊娠反映的药物l抗痉挛药物 苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高 l农药农药 许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷农药也可使染色体畸变率增高，如敌百虫类农药。l工业毒物工业毒物 苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。l食品添加剂食品添加剂 食品的防腐剂和色素等添加剂

3、中所含的化学物质也可以使人类染色体发生畸变，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、环己基糖精等。二、物理因素二、物理因素l电离辐射l电磁辐射三、生物因素三、生物因素l生物类毒素生物类毒素 杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等l病毒病毒 风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒等四、母亲年龄四、母亲年龄 DownDown综合征与母亲年龄综合征与母亲年龄第二节染色体数目异常及其产生机制第二节染色体数目异常及其产生机制 整倍性（体）改变（euploid）染色体数目畸变染色体数目畸变 非整倍性（体）改变（aneupliod）人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染色体组（chromosome set）

4、。因此，精子和卵子为单倍体（haploid），以n表示，分别含有22条常染色体和1条性染色体。如果染色体的数目变化是单倍体（n）的整倍数，即以n为基数，整倍地增加或减少，则称为整倍体（euploid），超过二倍体的整倍体被称为多倍体（polyploid）。一、整倍性改变一、整倍性改变l三倍体三倍体（triploid）患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为69（3n）l 四倍体四倍体（tetraploid）患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为92（4n）47，XY,+21/94,XXYY,+21,+218月，男，系第三胎早产儿。生长缓慢，

5、智力低下；颈短，前额扁平，眼裂下，眼距宽，内眦下斜，鼻梁低，鼻孔向上，嘴小，唇厚而外翻，张口伸舌；左手通贯掌。整倍性改变的机制整倍性改变的机制l双雄受精l双雌受精l核内复制l核内有丝分裂l一个体细胞的染色体数目增加或减少了一条或数条，称非整倍体（aneupliod），这是临床上最常见的染色体畸变类型。l发生非整倍体改变后，会产生亚二倍体（hypodiploid）、超二倍体（hyperdiploid）等。二、非二、非整倍性改变整倍性改变 单体型单体型45,Xl亚二倍体亚二倍体（hypodiploid）体细胞中染色体数目少了一条或数条。单体型单体型（monosomy）某对染色体少了一条（2n-1）

6、，即细胞内染色体数目为45。l超二倍体（超二倍体（hyperdiploidhyperdiploid）体细胞中染色体数目多了一条或数条 三体型三体型（trisomy）某对染色体多了一条（2n+1），即细胞内染色体数目为47 三体型三体型2121三体三体多体型和缺体型l三体型以上的统称为多体型（polysomy）。多体型常见于性染色体中，如性染色体四体型（48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY）和五体型（49，XXXXX；49，XXXYY）等。l如果患者细胞中一对同源染色体同时缺失，即减少了一对同源染色体（2n-2），称为缺体型（nullosomy）。人类缺体型尚未见报道，说明这种核型的个

7、体是不能存活的。嵌合体l一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系，这种个体称嵌合体（mosaic）。如46，XX/47，XXY、45，X/46，XX、45，X/47，XYY、45，XY，-21/46，XY/47，XY，+14等。l嵌合体可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合。l 6岁，男。系第一胎一产，出生时体重2.95kg,1岁时不能抬头,2岁半才会走路。现智力低下,不会加减计算，发音不清，语言障碍；身高98.5cm，体重15.5kg，头围52.8cm,皮肤干燥有黑褐色斑，前额高，枕骨突出，眼距宽，鼻梁宽而隆起，牙排列不齐，下颌小且后缩，耳大位低，颈短，鸡胸，IQ5

8、4。假二倍体l有时细胞中某些号的染色体数目发生了异常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍体数（46条），但不是正常的二倍体核型，则称为假二倍体（pseudodiploid）。l如46，XX，+22，-21非整倍性改变非整倍性改变的机制的机制l染色体不分离（染色体不分离（non-disjunctionnon-disjunction）受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 减数分裂时发生染色体不分离 l染色体丢失（染色体丢失（chromosome losechromosome lose）受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离减数分裂中染

9、色体不分离减数分裂中染色体不分离a a 减数分裂减数分裂I I同源染色体不分离；同源染色体不分离；b b 减数分裂减数分裂IIII姐妹染色单体不分离姐妹染色单体不分离 第三节第三节 染色体结构畸变及其产生机制染色体结构畸变及其产生机制染色体结构畸变类型染色体结构畸变类型l 缺失（缺失（deletion,deldeletion,del）末端缺失、中间缺失l 重复重复（duplication,dupduplication,dup）l 倒位（倒位（inversion,invinversion,inv）臂内倒位、臂间倒位l 易位（易位（translocation,ttranslocation,t）相互

10、易位、罗伯逊易位、插入易位、复杂（合）易位l 环状染色体环状染色体（ring chromosome,rring chromosome,r）l 双着丝粒染色体（双着丝粒染色体（dicentricdicentric chromosome,dicchromosome,dic）l 等臂染色体（等臂染色体（isochromosome,iisochromosome,i）l 插入插入 （insertion,insinsertion,ins）染色体结构畸变的产生机制染色体结构畸变的产生机制 断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制一、染色体结构畸变的核型描述方法一、染色体结构畸变的核型描述方法l

11、 有简式和详（繁）式两种：l 简式：如46，XX（XY），del（1）（q21）l 在简式中，对染色体结构的改变只用断裂点所在的带来表示。l 按国际命名规定，应依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母（如t）或三联字符号（如del）写明重排染色体的类型，其后的第一个括弧内写明染色体的序号，第二个括弧写明区号、带号以表示断裂点（即断裂点所在的带)。l 简式：46，XX（XY），del（1）（q21）详式：46，XX（XY），del（1）（pterq21:）l详（繁）式：l 在详式中，除了简式中应写明的内容外，与简式有所不同，即是在最后一个括弧中不是只描述断裂点，而是描述重排（新形成的即畸

12、变的）染色体带的组成。l 如46，XX（XY），del（1）（pterq21:）染色体结构畸变表达法用到的符号单冒号(:)表示断裂双冒号(:)表示染色体断裂和重接箭头()表示同一条染色体的区域从那里到那里ter表示染色体的末端“cen”表示有功能或有活性的着丝粒 两条染色体序号 之间要用“；”隔开，不同染色体的断裂点也要用“；”隔开。二、染色体结构畸变的类型的核型描述二、染色体结构畸变的类型的核型描述l临床上常见的染色体结构畸变有：l缺失、重复、易位、倒位、环状染色体和等臂染色体等。（一）缺失一）缺失 （deldel）l 末端缺失（terminal deletion）指染色体的臂发生断裂后，未

13、发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连而丢失。l 如图第1号染色体长臂的2区1带发生断裂，其远侧段（q21qter）丢失。这条染色体是由短臂的末端至长臂的2区1带所构成。l 这种畸变的简式描述为：46，XX（XY），del（1）（q21）详式描述为：46，XX（XY），del（1）（pterq21:）l 中间缺失（interstitial deletion）指一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断点之间的片段丢失，其余的两个断片重接。l 如图3号染色体长臂上的q21和q31发生断裂和重接，这两断点之间的片段丢失。l 这种畸变的简式描述为：46，XX（XY），del（3）（q21q31）l

14、 详式写为46，XX（XY），del（3）（pterq21:q31qter）。46，Y，del(X)(p11.4p21.2)46，Y，del(X)(pterp21.2:p11.4qter)l 12岁，男，进行性肌营养不良症。简式：46，X，dup(X)(p11p22)详式：46，X，dup(X)(pterp11:p22qter)l（二）重复（二）重复l（dupdup）l 21岁，女，原发性闭经。身高155cm，体重35.5kg，女性表型，无腋毛、阴毛，乳房未发育，外阴发育不良，阴蒂稍大，子宫极小。（三）倒位（三）倒位（invinv）l 臂内倒位（paracentric inversion）：一

15、条染色体的某一臂上同时发生了两次断裂，两断点之间的片段旋转180度后重接。l 例如1号染色体p22和p34同时发生了断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成了一条臂内倒位的染色体。l 这种畸变的简式描述为：46，XX（XY），inv（1）（p22p34）l 详式描述为：46，XX（XY），inv（1）（pterp34:p22p34:p22qter）l 臂间倒位（pericentric inversion）：一条染色体的长、短臂各发生了一次断裂，中间断片颠倒后重接，则形成了一条臂间倒位染色体。l 如4号染色体的p15和q21同时发生了断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成了一条臂间倒位染色体。l

16、这种畸变的简式描述为：46，XX（XY），inv（4）（p15q21）l 详式描述为：46，XX（XY），inv（4）（pterp15:q21p15:q21qter）简式：46，XX，inv(1)(p32q12)详式：46,XX,inv(1)(pterP32:q12p32:q12qter)l 3岁，女。第一胎，正常分娩。不会说话，不能走路。第四、五并指，第五指仅有一个横褶纹；右手通贯掌。两下肢肌肉萎缩，双足内翻。患儿父亲、祖母、姑母均有同样的倒位染色体。（四）易位（四）易位（t t）l一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位（translocation，t）。l常见

17、的易位方式有相互易位、罗伯逊易位和插入易位等。l相互易位（reciprocal translocation,rcp or t）是两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接。形成两条衍生染色体（derivation chromosome,der）。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，则称为平衡易位染色体。l如2号染色体长臂2区1带和5号染色体长臂3区1带同时发生了断裂，两断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体。染色体相互易位图解染色体相互易位图解 这种结畸变的简式描述为：46，XX（XY），t（2;5）（q21;q31）详式描述为：46，XX（XY），t（2;5）（2pter2

18、q21:5q315qter；5pter5q31:2q212qter）简式：46，X，t(X；14)(q24；p12)详式：46,t(X;14)(XpterXq24:14p1214pter；14qter14p12:Xq24Xqter)31岁，女。继发性闭经。l 罗伯逊易位（Robertsonian translocation,rob or t）又称着丝粒融合（centric fusion）l 这是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。l 当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色

19、体往往在第二次分裂时丢失，这可能是由于其缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所至。l由于丢失的小染色体几乎全是异染色质，而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因，因此，罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，只在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形等患儿。简式：45，XX，-14，-21，+t(14;21)(p11；q11)详式：45，XX，-14，-21，+t(14；21)(14qter14p11:21q1121qter)l插入易位（insertion translocation），两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的

20、片段插入到另一条染色体的非末端部位。只有发生了三次断裂时，才可能发生插入易位。l属于插入类型的一种复杂（合）易位复杂（合）易位46,XY,t(2;20)(q31;pl1),t(4;13;10)(p13;q14;q22)49岁，男。轻度智力低下，有2个孩子,核型为：46,XY(XX),t(4;13；10)(p13;q14;q22)pat（五）环状染色体（五）环状染色体（r r）l一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两断端发生重接，即形成环状染色体。l如2号染色体的p21和q31分别发生了断裂，断点以远的片段丢失，含有着丝粒的中间片段两断端p21与q31相接形成环状染色体（ring

21、 chromosome）。环状染色体环状染色体简式描述为：46，XX（XY），r（2）（p21q31）详式描述为：46，XX（XY），r（2）（p21q31）（六）双着丝粒染色体（六）双着丝粒染色体（dicdic）l两条染色体同时发生一次断裂后，两个具有着丝粒的片段的断端相连接，形成了一条双着丝粒染色体（dicentric chromosome）。l如5号染色体的q31和9号染色体的q21分别发生了断裂，两个具有着丝粒的染色体片段断端相互连接，形成了一条双着丝粒的衍生染色体。双着丝粒染色体双着丝粒染色体简式简式描述为：描述为：4545，XXXX，dicdic（5 5；9 9）（）（q31q31

22、；q21q21）详式详式描述为：描述为：4545，XXXX，dicdic（5 5；9 9）（）（5pter5q31:9q219pter5pter5q31:9q219pter）（七）等臂染色体（七）等臂染色体（i i）l 一条染色体的两个臂在形态遗传结构上完全相同，称为等臂染色体（isochromosome）。l 等臂染色体一般是由于着丝粒分裂异常造成的。l 在正常的细胞分裂中，着丝粒纵裂，姐妹染色单体分离，形成两条具有长、短臂的染色体。l 如果着丝粒横裂，长臂、短臂各自形成一条染色体，即形成了一条具有两个长臂和一条具有两个短臂的等臂染色体：等臂染色体等臂染色体 A A：短臂等臂染色体；：短臂等

23、臂染色体；B B：长臂等臂染色体：长臂等臂染色体 l具有两个长臂的等臂染色体 简式描述为：46，X，i（Xq）详式描述为：46，X，i（X）（qtercenqter）l具有两个短臂的等臂染色体 简式描述为：46，X，i（Xp）详式描述为：46，X，i（X）（ptercenpter）45，i(Xq)46，X，i(Xq)47，XX，i(Xq)45，i(Xq)46，X，i(Xq)47，XX，i(Xq)(XqtercenXqter)l 20岁，女。原发闭经。身高129cm，体重30kg，后发际略低，轻度蹼颈及肘外翻，乳房不发育，乳距宽，幼女型外阴，盆腔未触及子宫、卵巢，仅可触及条索状组织。（八）插入（

24、八）插入（insins）l插入（insertion）是一条染色体的片段插入到另一染色体中的现象。它实际上也是一种易位（叫插入易位或易位插入）。l只有在发生了一共三次断裂时，“插入”才有可能发生。插入可以是正向的，也可以是倒转了180，故为反方向插入。l插入如发生在同源染色体间，就会在一条染色体上发生重复，而另一条同源染色体则缺失了同一节段的染色体。46，XX，dir ins(1；5)(p32；qllql3)46,XX,dir,ins(1;5)(1pter 1p32:5ql3 5q11:1p32 1qter；5pter5q11:5q135qter)l34岁，女，孕早期自然流产3次。第四节 染色体

25、畸变的分子细胞生物学效应l染色体是遗传物质基因的载体，人类的全部遗传信息都储存在染色体上。l因此，染色体畸变（无论是数目畸变还是结构畸变）将引起遗传物质的改变，导致基因的改变，扰乱了基因作用之间的平衡，影响正常的新陈代谢等基本等生命活动，给机体带来极大的危害，在临床上表现为各式各样的综合征。l1.染色体畸变在细胞周期的不同时相有不同特点。l在有丝分裂中，如在G1期和S期发生畸变，一般是染色体型的；而在S期和G2期及分裂前期发生畸变，则导致染色单体型。l在减数分裂中，经历了同源染色体的联会配对，交换和分离的过程，因此，产生不同的畸变类型，其遗传效应也有所不同。l2.不同的染色体结构畸变产生不同的

26、生物学效应。l无着丝粒片段：在细胞分裂过程中丢失。l只有一个有活性的着丝粒：这些畸变的染色体在细胞有丝分裂中能完整地传给子细胞，这种畸变为稳定型染色体畸变。l有两个或两个以上具有活性的着丝粒的染色体：在有丝分裂后期形成染色体桥而导致细胞死亡或产生新的畸变，这种畸变为非稳定型畸变。l3.重复的分子细胞效应比缺失缓和，但如果重复片段较大也会影响个体的生活力，甚至死亡。l重复会导致减数分裂时同源染色体发生不等交换（unequal crossover），结果产生一条有部分缺失的染色体，和一条重复的染色体。l4.倒位染色体在减数分裂同源染色体联会时，如倒位片段很小，倒位片段可能不发生配对，其余区段配对正

27、常。l如倒位片段很长，倒位的染色体可能倒过来和正常的染色体配对，形成一个环，称为倒位环（inversion loop）。l5.常见的相互易位的纯合子没有明显的细胞学特征，它们在减数分裂时配对正常，可以从一个细胞世代传到另一个细胞世代。l易位杂合体在减数分裂的粗线期，由于同源部分的联会配对而形成特征性的四射体。l请预习请预习l第十三章 染色体疾病l提问提问l1染色体病在临床上和遗传上一般有何特点?l2在哪种情况下，应考虑进行染色体检查?l3一个Turner综合征(性腺发育不全)女孩伴有血友病，但其父母外表正常，应如何解释?l4简述染色体检查的过程。l5脆性X染色体综合征的核型和主要表现是什么?l6常染色体病主要分为哪几类，常见的有哪些?l7Down综合征的一般特点有哪些?l8.染色体异常携带者包括哪些结构畸变？