医学课件：-巨人症和肢端肥大症.ppt

1、巨人症巨人症肢端肥大症肢端肥大症罗伯特沃德洛2.72(1918-1940)无可争议的最高的人8岁-1.8810岁-1.9814岁-2.24快速长高的原因是脑垂体瘤 中国近代史上著名巨人传言达到3.19米的清代人詹世钗 (1841-1893)1880年摄于香港 未经过现代医学考证 曾金莲 2.48 世界女子身高最高纪录 1964年生于湖南 14岁时2.34米 15岁查出垂体瘤 1982年去世，年仅18岁。垂体瘤出血。姚德芬 2.36 1972-2012 安徽舒城 15岁身高2.05 1987年视力下降，确诊垂体瘤 2006瑞金医院 孙明明 2.36 1983出生于黑龙江 2005年确诊垂体瘤 2

2、006年接受了脑垂体肿瘤切除手术法老的故事 生长激素生长激素持久过度分泌引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大，以及内分泌代谢紊乱。发生于青春期前、骺部未融合者为巨人症巨人症；发生于青春期后、骺部已融合者为肢端肥大症肢端肥大症；少数青春期起病，成年后继续发展形成肢端肥大肢端肥大性巨人症性巨人症。巨人症Gigantism Gigantism一词源于希腊神话故事里的巨灵之神（Gigantes），身材巨大 青春期前由于体内生长激素的过度分泌，出现身高的过度生长。表现为儿童期过度生长，身材高大，四肢生长尤速，食欲亢进，臂力过人，晚期（衰退期）体力日渐衰弱。男性身高大于2.0m，女性身高大于1.85m 肢端肥

3、大症Acromegaly 垂体瘤中第二位。发病在青春期以后，骨骺已融合时 长期过度分泌的生长激素导致全身软组织、骨和软骨过度增生 表现为面容改变、手足末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变 生长激素分泌过多生长激素分泌过多 垂体性：90%，包括GH细胞腺瘤或增生细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞瘤、促催乳生长激素细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤病型的组成部分。垂体外性：罕见，包括异位GH分泌瘤(如胰腺癌、肺癌)，GHRH分泌瘤(下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管和肠道类癌等)。绝大多数由垂体瘤分泌过多垂体瘤分泌过多GH所致。生长激素Growth Hormone(GH)191个

4、氨基酸，相对分子质量22124道尔顿。受下丘脑激素调节 还受性别、年龄和昼夜节律的影响。GH 呈脉冲式释放,昼夜波动大，深 睡一 小时后进入高峰，晚上10时至凌晨1时为分泌的高峰期。生长激素促生长作用 直接作用于细胞发挥生物效应 间接作用：大部分功能通过刺激肝脏及周围组织分泌胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)介导。促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质的合成，从而加速骨骼和肌肉的生长发育。常始于幼年，生长较同龄明显高大，持续长高直至骨骺闭合，身高可达2m或以上，肌肉发达、臂力过人，性器官发育较早，血糖偏高，少数患者有垂体性糖尿病

5、。当患者生长至最高峰后，逐渐开始衰退，表现精神不振，四肢无力，肌肉松弛，毛发脱落，性欲减退，外生殖器萎缩，体温下降，心率缓慢，血糖降低。多数可因心血管疾病死亡。男女比例约为1：1 平均年龄在31岁40岁 起病隐匿，缓慢进展 主要决定于垂体瘤本身大小、发展速度、生长激素分泌状况以及对正常垂体组织压迫的影响。垂体肿瘤局部压迫垂体肿瘤局部压迫和GH过度分泌过度分泌1.垂体肿瘤压迫症状 常为大腺瘤 头痛：多数患者诉头痛，早期压迫鞍隔、硬脑膜或血管而致眼后部、额部或颞部疼痛。晚期致颅内压升高；视物模糊、视野缺损、复视：垂体肿瘤对视神经或血管的压迫，视神经萎缩导致视力障碍。视交叉被压，导致视野缺损；1.垂

6、体肿瘤压迫症状 腺垂体功能减退症：压迫正常垂体，引起促性腺激素（LH、FSH）、TSH、ACTH分泌减少等；高PRL血症：压迫垂体柄及垂体门脉系统，使PRL抑制素不能到达腺垂体，常有闭经、溢乳 下丘脑功能障碍：肿瘤向上压迫下丘脑时可出现一系列下丘脑症群，食欲亢进、肥胖、睡眠障碍、体温调节异常、尿崩症及颅内压升高等表现2.GH过度分泌表现 骨、软骨和软组织生长过度 特殊面貌：颜面皮肤及软组织增厚，头围增大，额部多皱折，眉弓和颧骨过长，唇肥厚，鼻宽舌大，下颌增大前突，牙齿稀疏，咬合困难2.GH过度分泌表现 声带变粗厚，发音低沉 手脚粗大肥厚、手指足趾变粗 皮肤粗糙增厚，色素沉着 皮脂溢出，多汗，毛

7、发增多2.GH过度分泌表现 骨关节病和关节痛发生率较高。足跟垫增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。腕部软组织增生，压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。3.并发症 预后较差，病残和死亡率较高，平均寿命减少10年（1）糖代谢紊乱：表现胰岛素抵抗，糖耐量减低（29%45%）乃至继发性糖尿病（10%20%）。（2）肺部疾病：肺功能异常，上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染和呼吸困难，睡眠呼吸暂停综合征。（3）心血管疾病：心肌肥厚、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。（4）其他并发症：肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。高磷血症，与肾小管磷再吸收增加有关。骨

8、转换增加，导致骨质疏松。结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂增多相关。1.血清GH水平 正常人GH脉冲式分泌，具昼夜节律性，峰值可高达30ug/L，峰谷多小于0.2ug/L，正常人在运动、应激及低血糖时，GH明显升高。患者GH分泌丧失昼夜节律，24小时总GH水平增高。基础血浆GH测定：正常血浆GH 05g/L，510g/L时结合临床可以考虑肢端肥大症，10g/L则诊断价值大。患者随机GH通常保持在2-10ug/L，与正常人的GH脉冲式分泌难以区分。随机GH价值有限，且不能反映病情的活动程度。2.血IGF-1半衰期长，浓度较为稳定，可以反映测定前24h分泌的GH的生物作用；绝大部分

9、患者IGF-1浓度增高；能可靠的反映慢性GH过度分泌，是诊断本病的重要指标。血清IGF-1水平的正常值随人性别和年龄不同而变化。高于同龄、同性别正常人均值2个标准差以上，判断为水平升高。肢端肥大症时IGF-I升高约10倍，与正常人不重叠。3.血IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）在肢端肥大症活动期，IGFBP-3升高。在判断疾病是否处于活动期以及手术疗效方面，血IGFBP-3比IGF-1更有价值。大多数正常成人的血IGFBP-3浓度为24mg/L，而病情活动的本病患者常超过10mg/L。4.葡萄糖负荷试验-葡萄糖抑制生长激素试验 临床确诊最常用的试验最常用的试验，亦为判断疗效的依据。原理：葡萄

10、糖负荷后，通过下丘脑糖受体抑制GHRH的分泌或兴奋生长抑素(SS)的分泌，使垂体GH的分泌减少。3小时OGTT试验：患者口服75g葡萄糖，分别于0min，服葡萄糖后30、60、120和180min采血测血糖和GH浓度。本病GH呈自主性分泌不受抑制，多数患者GH水平对葡萄糖无反应或不能抑制到1ug/L以下5.其他动态试验 GHRH兴奋试验 不能改变 GH 水平TRH兴奋试验 GH 反常升高（正常人无GH分泌反应，垂体GH瘤细胞不成熟）GnRH兴奋试验 GH 反常升高多巴胺抑制试验 多巴胺(通过下丘脑)间接促进GH分泌，GH瘤多巴胺后GH分泌受抑制精氨酸抑制试验 精氨酸通过抑制SS使GH分泌增加，

11、GH瘤表现为抑制反应。对诊断有一定价值，均不如口服葡萄糖抑制试验。6.骨、软组织影像检查：颅骨增厚、下颌骨升支伸长、体部前突；手足骨末节指骨骨丛增生，并有手足骨增粗、骨皮质增厚、关节间隙增宽。跟垫软组织增厚，X线测量大于23mm有临床意义。7.垂体肿瘤定位影像检查：颅骨平片:蝶鞍扩大，鞍底双重轮廓 垂体MRI和CT:MRI对垂体微腺瘤的发现、肿瘤大小及与临近组织关系上优于CT8.垂体外肿瘤定位影像检查：垂体外GHRH肿瘤十分罕见。在MRI检查未发现垂体腺瘤或术后垂体病理检查为垂体GH细胞增生时，应检查是否可能来自胸部、腹部或盆腔的非垂体瘤引起的生长激素释放激素（GHRH）分泌肿瘤。多数GHRH

12、分泌肿瘤可表达生长抑素受体，采用111铟或123碘标记的奥曲肽显像有助于诊断GHRH分泌肿瘤。特殊面貌：特殊面貌：面部增长变阔 眉弓及双颧隆起 巨鼻大耳 舌大唇厚 下颌突出 牙列稀疏 皮肤增厚 指趾粗短肥大对怀疑肢端肥大症患者首先应该做定性诊断（血GH随机值，葡萄糖GH抑制试验，GH谷值和IGF-1）；同时应做定位诊断（鞍区MRI或CT）；应对垂体功能进行全面评估（FSH、LH、E2、T、血ACTH、F、TSH、T3、T4、PRL等），同时进行并发症评估。（一）体质性巨人常有家族史，可能与遗传有关。身高虽然远远高于正常人，但身体各部发育较匀称。性发育无异常，骨龄无延迟，蝶鞍不扩大。血浆GH不增

13、高，无代谢障碍。姚明是巨人症吗？身高2.26米，臂展只有2.20米 父亲身高2.08米，母亲1.88米，姚明的身高在遗传正常范围内；高强度运动，脚步灵活；每年体检未发现过异样 鲍喜顺2.36 世界自然生长第一高人 1951年出生在内蒙古 身体各器官均无任何异常，属于自然生长而成 2005年获得吉尼斯世界纪录证书（二）青春期发育提前 其特征是生长发育迅速，身高超过正常标准，性发育提前，过早出现第二性征，女性乳腺发育与月经初潮均提前。无内分泌及神经系统病征，最终身高与正常人相近。（三）性腺发育异常疾病：性腺功能减退患者可由于骨骺不闭合致骨骼过度生长，身材高，四肢细长，与躯体比例不相称，形成瘦高身材

14、；性早熟患儿可以出现生长过快，身高骤增，骨发育提前，身高高于同龄人，但骨龄会明显提前，有相应的性腺轴激素表现，最终身高低于正常人。（四）综合征：Marfan综合征 先天性结缔组织疾病，身材高、四肢细长、关节和韧带松驰、晶体脱位及先天性心脏病 Beckwith-Wiedemann综合征 McCune-Albright综合征 Sotos综合征 Weaver综合征 Carney复合征（五）类肢端肥大症 体质性或家族性，本病从幼婴时开始，有面貌改变，体型高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大血中GH水平正常。（六）手足皮肤骨膜肥厚症 以手足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨

15、与桡骨等远端骨膜增厚引起踝、腕关节部显著肥大症，但无内分泌-代谢紊乱，血中GH水平正常。蝶鞍不扩大，颅骨等骨骼变化不显著为重要鉴别依据。治疗目的治疗目的去除或破坏肿瘤或抑制其生长，消除压迫症状；恢复正常GH作用，GH、IGF-1基础值降至正常；尽可能减轻肢端肥大症的症状、体征及代谢改变；预防肿瘤复发；消除并发症。治疗目标治疗目标 GH水平控制到随机GH水平2.5ug/L，且在口服葡萄糖负荷后GH水平低于1ug/L 肢端肥大症患者OGTT GH1ug/L以下时，患者生存概率与正常人相似，可达90%；GH介于1ug/L-2ug/L的患者，虽然只升高了1ug/L，生存概率却从90%将至60%。手术、

16、放射、药物 选择何种方案，主要取决于病情和客观条件手术治疗 大部分垂体GH腺瘤首选腺瘤切除。分为经颅垂体瘤摘除术和经蝶垂体瘤切除术。目前大多数采用经口鼻蝶窦入路手术方法。手术治疗 经鼻蝶手术可以使85%的微腺瘤和50%的大腺瘤病例获得治愈。可能出现手术并发症 如脑脊液鼻漏、动脉损伤、出血、术后视力缺失、尿崩症、术后痴呆、副鼻窦炎、鼻炎、鼻中隔穿孔等药物治疗1 多巴胺激动剂：抑制GH分泌 一代 溴隐亭 (1.25mg,qn)(2.5mg,qn)(10mg,tid)二代 卡麦角林2 生长抑素类似物 善宁（奥曲肽）（50ug,bid)(100ug,tid，ih)3 长效生长抑素类似物：兰瑞肽（20m

17、g,q15d，im)药物治疗4 GH受体拮抗剂 培维索孟（Pegvisomant）作用在外周GH受体，阻断GH作用，从而使肝脏和其他组织合成IGF-1减少。可改善患者临床症状(如出汗、软组织水肿等)缺点是不降低GH水平，治疗初期反而升高 其临床长期使用的安全性尚未得到全面评估。治愈标准引自引自中国肢端肥大症诊治规范中国肢端肥大症诊治规范 治疗后每4-6个月应定期随诊 重新评价垂体功能，必要时做鞍区影像学检查。无论病情是否控制良好，都应该终身随诊。推荐常规每年检查1次，适时调整治疗方案及相关并发症的处理。恐矮时代话增高恐矮时代话增高 随着生活水平的提高，我们周随着生活水平的提高，我们周围青少年的

18、平均身高也正在逐围青少年的平均身高也正在逐步升高，家长和社会观念对孩步升高，家长和社会观念对孩子身高的期望值更是子身高的期望值更是“节节高节节高”，我们进入了一个，我们进入了一个“恐矮时恐矮时代代”，然而，然而，一个人的身材多高是有一个人的身材多高是有客观规律。客观规律。矮小定义 相似生活环境 同种族、性别、年龄 身高（Ht）正常人群-2 SD or 第3百分位数PUMCH 2073例以矮小为主诉的例以矮小为主诉的矮小症患者的的病因构成矮小症患者的的病因构成 生长激素缺乏症定义：生长激素缺乏症定义：由于垂体或下丘脑缺陷，垂体生长激素（由于垂体或下丘脑缺陷，垂体生长激素（GHGH）分）分泌不足，

19、导致患儿生长缓慢，身材泌不足，导致患儿生长缓慢，身材均匀性矮小均匀性矮小的症状，的症状，患儿身高在同年龄、同性别患儿身高在同年龄、同性别正常健康儿童正常健康儿童生长曲线第生长曲线第3 3百分位数以下，或低于百分位数以下，或低于2 2个标准差。个标准差。（一）特发性（一）特发性(原发性原发性)：垂体、下丘脑无明显病灶：垂体、下丘脑无明显病灶 下丘脑功能缺陷原因多见遗传性下丘脑功能缺陷原因多见遗传性 GH-1基因基因(单纯性单纯性GHD)Pit-I转录因子缺陷转录因子缺陷(多种垂体激素缺乏多种垂体激素缺乏)Laron综合症：原发性综合症：原发性GH不敏感不敏感Pygmy（非洲（非洲俾格米俾格米人）

20、人）:IGF受体缺陷受体缺陷生长激素神经分泌功能紊乱生长激素神经分泌功能紊乱（GHND）（二）继发性：（二）继发性：*头颅创伤：产伤造成垂体柄损伤头颅创伤：产伤造成垂体柄损伤*肿瘤：颅咽管瘤、垂体腺瘤等肿瘤：颅咽管瘤、垂体腺瘤等*脑部放射治疗后脑部放射治疗后*颅内感染，浸润病变颅内感染，浸润病变*下丘脑垂体发育不良下丘脑垂体发育不良（三）暂时性（三）暂时性*社会心理性侏儒症社会心理性侏儒症*体质性生长发育延迟体质性生长发育延迟*营养缺乏性生长迟缓营养缺乏性生长迟缓GH 激发实验激发实验：*左旋多巴：左旋多巴：10mg/kg p.o*可乐定可乐定：4ug/kg p.o*精氨酸精氨酸：0.5g/k

21、g iv0.5g/kg iv*胰岛素低血糖：胰岛素低血糖：0.05-0.1U/kg iv0.05-0.1U/kg iv 用药前、后用药前、后3030、6060、90min90min抽血测抽血测GHGH任意二种试验测得任意二种试验测得GH GH 峰值峰值 10g/L10g/L）影像学检查：影像学检查：*左手腕骨正位摄片：骨龄左手腕骨正位摄片：骨龄*头颅正侧位片：蝶鞍形态、有无钙化点头颅正侧位片：蝶鞍形态、有无钙化点*下丘脑、垂体下丘脑、垂体MRI：垂体形态、大小垂体形态、大小 排除肿瘤排除肿瘤染色体检查：女性者排除染色体检查：女性者排除TurnerTurners sGH 治疗适应症*身高低于同龄

22、、同性别正常均值-2SD以上*身高增长速率4cm/y*骨龄延迟大于2年以上*GH激发试验（两次），GH峰值10g/L*均处于青春发育前期*未发现先天性遗传代谢疾病及染色体畸变*药物治疗前血T3T4TSH正常，肝肾功、血尿常规正常 Treatment of hGH*剂量：剂量：0.1u/kg/d，睡前，睡前1hr皮下注射皮下注射*部位：大腿、上臂或脐周部位：大腿、上臂或脐周*疗程疗程:可至骨骺软骨完全钙化可至骨骺软骨完全钙化*疗效：第一年疗效最显著，身高增长疗效：第一年疗效最显著，身高增长12-16cm，次年略有下降，约，次年略有下降，约8-9cm 生长激素治疗副作用 局部反应：皮肤红、肿、痒局部反应：皮肤红、肿、痒 低甲状腺素低甲状腺素 (T(T4 4)血症血症 水钠滞留、颅内高压水钠滞留、颅内高压 诱发白血病、肿瘤发生？诱发白血病、肿瘤发生？极少数有股骨头骨骺滑脱、关节痛等极少数有股骨头骨骺滑脱、关节痛等