医学免疫学课件免疫耐受.ppt

1、五章免疫耐受五章免疫耐受Introduction概概 述述l定义定义对抗原特异应答的对抗原特异应答的T T细胞与细胞与B B细胞，在抗细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。应答的现象。l免疫耐受的特点：免疫耐受的特点：l特异性特异性:只对特定抗原不应答，不影响整体免疫功能只对特定抗原不应答，不影响整体免疫功能l记忆性记忆性l免疫耐受不同于免疫抑制免疫耐受不同于免疫抑制3免疫无应答免疫无应答Non specificspecific先天性先天性(n

2、ative)(native)：免疫缺陷：免疫缺陷获得性获得性(acquired)(acquired)：采取免疫抑制措施：采取免疫抑制措施免疫耐受免疫耐受概概 述述4免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制直接原因直接原因特异性免疫细胞被排除或特异性免疫细胞被排除或不能被活化不能被活化免疫细胞发育缺损或增免疫细胞发育缺损或增殖分化障碍殖分化障碍诱生机制诱生机制免疫系统未成熟，免疫力免疫系统未成熟，免疫力减弱，抗原性状改变减弱，抗原性状改变先天免疫缺损，先天免疫缺损，X X射线、射线、免疫抑制药物，抗淋巴免疫抑制药物，抗淋巴细胞抗体细胞抗体特异性特异性针对特

3、异抗原针对特异抗原无无5胚胎期胚胎期自身或外来的抗原刺激自身或外来的抗原刺激未成熟的未成熟的T、B细胞细胞形成免疫耐受形成免疫耐受出生后出生后对相同抗原不引起应答对相同抗原不引起应答第一节第一节 免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受6一、一、胚胎期胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受及新生期接触抗原所致的免疫耐受1.胚胎期嵌合体形成胚胎期嵌合体形成lOwen观察观察 l1945年首先报道在胚胎年首先报道在胚胎期接触同种异型期接触同种异型Ag致免致免疫耐受现象疫耐受现象l胚胎期嵌合体形成耐胚胎期嵌合体形成耐受受天

4、然天然免疫耐受动免疫耐受动物模型的发现物模型的发现7一、胚胎期及一、胚胎期及新生期新生期接触抗原所致的免疫耐受接触抗原所致的免疫耐受2.胚胎期人工诱导的免疫耐受胚胎期人工诱导的免疫耐受89思考：思考：l为什么胚胎期接触抗原会导致耐受？为什么胚胎期接触抗原会导致耐受？10l同一抗原物质既可以是耐受原又可以是免疫原同一抗原物质既可以是耐受原又可以是免疫原lT T、B B细胞活化需要辅助活化信号和生长分化因子，细胞活化需要辅助活化信号和生长分化因子，否则可能表现为免疫耐受否则可能表现为免疫耐受l抗原因素抗原因素和和机体因素机体因素影响免疫耐受形成和维持影响免疫耐受形成和维持第一节第一节 免疫耐受的形

5、成及表现免疫耐受的形成及表现二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受11第一节第一节 免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现二、后天接二、后天接 触抗原导致的免疫耐受触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素：（一）抗原因素：抗原剂量：低带耐受和高带耐受抗原剂量：低带耐受和高带耐受抗原类型及剂型抗原类型及剂型抗原免疫途径抗原免疫途径抗原持续存在抗原持续存在抗原表位特点抗原表位特点抗原变异抗原变异（二）（二）机体方面的因素机体方面的因素12抗原剂量过低低带耐受抗原剂量过高诱导抑制性T细胞活化抑制免疫应答高带耐受高带耐受1.1.抗原剂量抗原剂量不足以激活T及B细胞13141.1.抗原

6、的剂量抗原的剂量(1)(1)低带耐受（低带耐受（low zone tolerancelow zone tolerance）抗原剂量过低，不足以激活抗原剂量过低，不足以激活T T，B B细胞所致的耐受。细胞所致的耐受。小剂量小剂量TD-AgTD-Ag致致T T细胞耐受。细胞耐受。(2)(2)高带耐受（高带耐受（high zone tolerancehigh zone tolerance）Ag Ag剂量过高，抑制性剂量过高，抑制性T T细胞被活化，产生抑制性细细胞被活化，产生抑制性细胞因子抑制免疫应答。胞因子抑制免疫应答。大大剂量剂量TD-AgTD-Ag和和TI-AgTI-Ag致致T T细胞细胞和

7、和B B细胞耐受。细胞耐受。15低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受低带耐受高带耐受高带耐受抗原量抗原量小小大大参与细胞参与细胞TT、B产生的速度产生的速度快快慢慢持续的时间持续的时间长长短短抗原抗原TD-Ag任何抗原任何抗原1617T T细胞耐受与细胞耐受与B B细胞耐受的比较细胞耐受的比较T细胞耐受细胞耐受B细胞耐受细胞耐受耐受原耐受原TD-AgTI-Ag抗原剂量抗原剂量小或大小或大大大耐候形成的诱导耐候形成的诱导较短（较短（24小时）小时）较长（较长（1-2周）周）耐受持续时间耐受持续时间长（数月）长（数月）短（数周）短（数周）耐受的形成耐受的形成较易较易

8、较难较难182 2、抗原的类型及剂型、抗原的类型及剂型l 单体单体(monomer)(monomer)、可溶性、分子量小、非聚合单体物质、可溶性、分子量小、非聚合单体物质（aggregate-freeaggregate-free）易诱导耐受）易诱导耐受 。l不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。3.3.抗原注射的途径抗原注射的途径 诱导耐受诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射腹腔注射 皮下及肌肉注射。皮下及肌肉注射。口服易致局部粘膜免疫，但诱导全身耐受口服易致局部粘膜免疫，但诱导全身耐受,叫耐受分离叫耐受分离(split

9、 tolerance)(split tolerance)。19 4.4.抗原在体内的持续时间抗原在体内的持续时间 单纯被抗原反复刺激的特异性应答单纯被抗原反复刺激的特异性应答T T细胞，细胞，活化后凋亡，产生耐受。活化后凋亡，产生耐受。耐受原的持续存在是维持耐受的首要因素耐受原的持续存在是维持耐受的首要因素.机体不断产生新的免疫活性细胞，需要耐受原刺激。机体不断产生新的免疫活性细胞，需要耐受原刺激。有生命的耐受原可使已建立的免疫耐受不易消退。有生命的耐受原可使已建立的免疫耐受不易消退。5.5.抗原表位特点抗原表位特点 耐受原表位（耐受原表位（tolerogenic epitopes):tole

10、rogenic epitopes):诱导诱导TregTreg活化的表活化的表位位.鸡卵溶菌酶（鸡卵溶菌酶（hen egg lysosome,HEL):hen egg lysosome,HEL):N N端端AAAA表位诱导表位诱导TregTreg活化，活化，C C端端AAAA表位诱导表位诱导ThTh活化。活化。206 6、抗原变异、抗原变异 变异的病毒抗原模拟病原体抗原与特异性变异的病毒抗原模拟病原体抗原与特异性TCRTCR、BCR BCR 结合，结合，但不能产生活化第一信号但不能产生活化第一信号，细胞处于，细胞处于免疫耐受状态。例：免疫耐受状态。例：HIV,HCVHIV,HCV。21免疫系统成

11、熟性：胚胎期最易、新生期次之、免疫系统成熟性：胚胎期最易、新生期次之、成年期最难成年期最难遗传背景：动物种系（小鼠、大鼠）。遗传背景：动物种系（小鼠、大鼠）。抑制免疫功能易诱导免疫耐受（免疫抑制措施）：抑制免疫功能易诱导免疫耐受（免疫抑制措施）：全身淋巴组织照射全身淋巴组织照射(类似新生状态），类似新生状态），抗淋巴细胞血清抗淋巴细胞血清(anti-CD4/anti-CD8)(anti-CD4/anti-CD8)，环磷酰胺、环孢素环磷酰胺、环孢素A(A(cyclosporincyclosporin A)A)、糖、糖 皮质激素等。皮质激素等。（二）机体因素（二）机体因素22第二节第二节 免疫耐受

12、机制免疫耐受机制l中枢耐受：中枢耐受：是指在胚胎期及出生后是指在胚胎期及出生后T与与B细胞发育细胞发育的过程中，的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。遇自身抗原所形成的耐受。l外周耐受：外周耐受：是指是指成熟的成熟的T及及B细胞细胞遇内源性或外源性抗原，不遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。产生正免疫应答，而显示免疫耐受。23第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制一、中枢耐受一、中枢耐受机制：克隆消除机制：克隆消除（clonal deletion)clonal deletion)lTCRTCR与基质细胞提呈的与基质细胞提呈的MHC:AgMHC:Ag高亲和性结高亲和性结 合，启动

13、凋亡被清除，阴性选择。合，启动凋亡被清除，阴性选择。l B B细胞在未成熟期，细胞在未成熟期，BCRBCR与自身抗原高亲和性与自身抗原高亲和性 结合，凋亡，被清除。结合，凋亡，被清除。24一、中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择减少出生后自身免疫病的发生启动细胞凋亡，致克隆消除2526未成熟阶段的未成熟阶段的B B细细胞表面可表达完整胞表面可表达完整的的mIgMmIgM分子。此时分子。此时若受到抗原的刺激，若受到抗原的刺激，易致膜受体交联而易致膜受体交联而产生负信号，使产生负信号，使B B细胞不能进一步分细胞不能进一步分化成熟，形成化成熟，形成B B细细胞耐受性

14、。胞耐受性。B细胞自身耐受的形成细胞自身耐受的形成27基质细胞缺陷基质细胞缺陷易易发生自身免疫性疾病，发生自身免疫性疾病，如重症肌无力。如重症肌无力。28第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制一、中枢耐受一、中枢耐受l诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原普遍存在的组织自身抗原普遍存在的组织自身抗原组织特异性抗原：也可表达在胸腺和骨髓基质细胞组织特异性抗原：也可表达在胸腺和骨髓基质细胞 l意义意义TT、B B细胞阴性选择使正常机体得以建立细胞阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢性免疫耐受针对自身抗原的中枢性免疫耐受29Frank Burnet 1900-1

15、990Nobel Prize 1960克隆清除与中枢免疫耐受克隆清除与中枢免疫耐受红色和蓝色圆点表示能识别自身抗原的未成熟淋巴细胞红色和蓝色圆点表示能识别自身抗原的未成熟淋巴细胞30逃避中枢耐受的可能机制：逃避中枢耐受的可能机制：l阴性选择下降阴性选择下降/障碍障碍 Fas、FasL基因突变基因突变 （系统性红斑狼疮）（系统性红斑狼疮）出生后胸腺出生后胸腺/骨髓基质细胞缺陷骨髓基质细胞缺陷（重症肌无力）（重症肌无力）l自身免疫调节基因编码蛋白自身免疫调节基因自身免疫调节基因编码蛋白自身免疫调节基因 （AIRE AIRE）缺陷，致胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓质区缺陷，致胰岛素、甲状腺球蛋

16、白不能表达于胸腺髓质区上皮细胞上皮细胞l存在对自身抗原呈低亲和力细胞存在对自身抗原呈低亲和力细胞l存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制31二、外周耐受形成机制：二、外周耐受形成机制：1.克隆清除及免疫忽视：克隆清除及免疫忽视：存在针对自身抗原呈低亲和力的细胞存在针对自身抗原呈低亲和力的细胞存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制上述自身反应性上述自身反应性T细胞因为缺乏第二信号而细胞因为缺乏第二信号而发生凋亡，即发生凋亡

17、，即克隆清除克隆清除。32二、外周耐受形成机制：二、外周耐受形成机制：1.克隆清除及免疫忽视：克隆清除及免疫忽视：免疫忽视（免疫忽视（immunological ignorance)自身应答自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。机制：机制：自身抗原与免疫细胞处于隔离状态自身抗原与免疫细胞处于隔离状态自身抗原浓度很低自身抗原浓度很低第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制331.特异识别特异识别MBP的的TCR转基因小鼠能正常生活；转基因小鼠能正常生活；MBP处于免疫隔离部处于免疫隔

18、离部位，使位，使Th处于无能状态。处于无能状态。2.实验诱导实验诱导EAE：注射加有完全弗氏佐剂的注射加有完全弗氏佐剂的MBP外周外周APC活化活化T被活化，效应被活化，效应Th1细胞表达细胞表达AM（LFA-1、VLA-4）与相应）与相应AM粘附粘附 效应效应Th1细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统与表达与表达MBP的细胞结合的细胞结合致致EAE实验性变态反应性脑脊髓膜炎（实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAEEAE）34二、外周耐受形成机制：二、外周耐受形成机制：1.克隆清除及免疫忽视克隆清除及免疫忽视2.克隆无能及不活化：克隆无能及不活化：是外周自身耐受中自

19、身应答细胞的经常性状态是外周自身耐受中自身应答细胞的经常性状态。常见原因（以常见原因（以T细胞为例）：细胞为例）：l不成熟不成熟DC（iDC）提呈自身抗原，产生信号）提呈自身抗原，产生信号1，但，但iDC不充分不充分表达表达B7、MHC 类分子，故不能产生信号类分子，故不能产生信号2l组织细胞不表达组织细胞不表达B7、CD40等协同刺激分子，无信号等协同刺激分子，无信号2第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制35二、外周耐受形成机制：二、外周耐受形成机制：克隆无能及不活化：克隆无能及不活化：常见原因（以常见原因（以B细胞为例）：细胞为例）：缺乏缺乏Th辅助：组织特异性抗原浓度适宜，可以激活辅助

20、：组织特异性抗原浓度适宜，可以激活B细胞，细胞，但但Th不活化，不能提供细胞因子，致不活化，不能提供细胞因子，致B细胞无能；细胞无能；可溶性抗原单体可溶性抗原单体-BCRBCR-BCRBCR不能交联不能交联BB不能活化不能活化克隆无能克隆无能及克隆清除及克隆清除生发中心里，中央细胞经过抗原选择和亲和力成熟，使对自生发中心里，中央细胞经过抗原选择和亲和力成熟，使对自身抗原起反应的身抗原起反应的B B细胞克隆发生凋亡细胞克隆发生凋亡第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制病原体感染时，病原体感染时，Th细胞经过旁路途径活化，提供免疫忽视型自身应细胞经过旁路途径活化，提供免疫忽视型自身应答答B细胞活化

21、所需要的细胞因子，从而产生免疫应答。细胞活化所需要的细胞因子，从而产生免疫应答。36二、外周耐受形成机制：二、外周耐受形成机制：3.免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用4.细胞因子的作用细胞因子的作用5.信号转导障碍与免疫耐受信号转导障碍与免疫耐受6.免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答l生理屏障生理屏障l抑制性细胞因子抑制性细胞因子第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制37第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受二、打破免疫耐受二、打破免疫耐受38第三节第三节 免疫耐受及临床医学免疫耐受及临床医学一、建

22、立免疫耐受一、建立免疫耐受 建立免疫耐受从两个方面着手：建立免疫耐受从两个方面着手：抑制免疫应答抑制免疫应答拮抗免疫原拮抗免疫原39第三节第三节 免疫耐受及临床医学免疫耐受及临床医学一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受口服免疫原，建立全身免疫耐受口服免疫原，建立全身免疫耐受口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免疫，而抑制全身免疫应答，再经静免疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给以相同免疫原时，不能诱导脉途径给以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。免疫应答。40第三节第三节 免疫耐受及临床医学免疫耐受及临床医学一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受2.2.静脉注射抗原静脉注射抗原

23、 静脉注射单体静脉注射单体Ag，BCR不能交联不能交联B无能无能建建立免疫耐受立免疫耐受 例：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种例：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型异型Ag的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。41第三节第三节 免疫耐受及临床医学免疫耐受及临床医学一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受3.3.移植骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺阴性选择阴性选择发生在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）中，发生在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）中，发生于发生于T T、B B细胞分化发育阶段，此时接触细胞分化发育阶段，此时接触AgAg均产生均产生耐受。耐受。人的自身免疫病，给病人

24、移植以骨髓及胚胎胸腺，人的自身免疫病，给病人移植以骨髓及胚胎胸腺，可部分建立正常免疫系统的网络调节功能，减轻或可部分建立正常免疫系统的网络调节功能，减轻或缓解自身免疫病缓解自身免疫病42第三节第三节 免疫耐受及临床医学免疫耐受及临床医学一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受4.转染基因5.脱敏治疗 在I型超敏反应中，皮下多次注射小剂量变应原，可诱导IFN-、TGF-产生，促进IgG型抗体产生，抑制IgE型抗体产生。4344第三节第三节 免疫耐受及临床医学免疫耐受及临床医学一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受6.6.防止感染防止感染分子模拟作用分子模拟作用DCDC成熟与活化成熟与活化ThTh旁路旁路7.7

25、.诱导产生具有特异拮抗作诱导产生具有特异拮抗作用的调节性用的调节性T T细胞细胞8.8.自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮抗剂的使用45第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学二、打破免疫耐受二、打破免疫耐受1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗2.抗免疫抑制分子及调节性抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗细胞用于肿瘤免疫治疗3.细胞因子及其抗体的合理使用细胞因子及其抗体的合理使用4.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子46471.1.分类分类l先天免疫耐受先天免疫耐受（免疫系统发育成熟前接

26、触抗原，如自身抗（免疫系统发育成熟前接触抗原，如自身抗原）和原）和后天免疫耐受后天免疫耐受（出生后经人工诱导产生）（出生后经人工诱导产生）l完全免疫耐受完全免疫耐受（T T、B B细胞均耐受）和细胞均耐受）和部分免疫耐受部分免疫耐受（T T or Bor B细胞耐受细胞耐受)l中枢耐受中枢耐受(胚胎期和出生后，免疫系统未成熟接触自身抗胚胎期和出生后，免疫系统未成熟接触自身抗原）和原）和外周耐受外周耐受（成熟（成熟T T、B B接触自身或非己抗原所形成的接触自身或非己抗原所形成的耐受）耐受）2.概念：免疫耐受，免疫忽视概念：免疫耐受，免疫忽视3.抗原因素对免疫耐受形成的影响抗原因素对免疫耐受形成的影响4.T、B细胞中枢耐受机制：克隆清除细胞中枢耐受机制：克隆清除小小 结结