缺血性卒中优化他汀治疗培训课程课件.ppt

1、缺血性卒中优化他汀治疗（优选）缺血性卒中优化他汀治疗权衡获益，循证证据是试金石！他汀已成为缺血性卒中二级预防的基石药物ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者都要使用“三大药物”进行二级预防A AntiplAteletntiplAtelet抗血小板药S StAtinStAtinS 他汀A AntihypertenSiventihypertenSive降压药Ovbiagele B,et al.Stroke.2007;38:1110-1112缺血性卒中他汀循证探索使他汀治疗价值不断被发掘预防卒中再发改善功能预后所有卒中亚型获益SPARCL首开历史先河首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效无卒中史有卒中

2、史有CHD4SLIPIDCARETNTMIRACLGREACEPROSPERHPS无CHDWOSCAPSALLHATASCOTCARDSThe SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395预防卒中再发SPARCL证实证实他汀预防卒中再发，同时降低冠脉事件他汀预防卒中再发，同时降低冠脉事件Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.再发卒中主要冠脉事件16%P=0.0335%P=0.003阿托伐他汀80mg vs 安慰剂，随访4.9年事件（事件（%）RR（CI）LDL-C每降低每降低1

3、mmol/L他汀强化组他汀强化组他汀标准组他汀标准组他汀强化 vs.标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010 Meta分析分析强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险0.5 0.75 1 1.25 1.5Lancet.2010 N

4、ovember 13;376(9753):1670168131%入选5项强化他汀治疗研究，n39612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中风险31%，总卒中风险 26%SPARCL卒中亚型分析提供证据卒中亚型分析提供证据Amarenco P,et al.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中所有卒中/TIA大血管亚组大血管亚组TIA亚组亚组小血管亚组小血管亚组不明原因组不明原因组1630191513所有卒中亚型获益除外心源性卒中，其他卒中亚型一致获益各卒中亚型再发卒中风险降低无显著差异，P

5、=0.421截至目前阿托伐他汀唯一有循证证实预防卒中再发他汀针对卒中患者的临床研究阿托伐他汀辛伐他汀HPS-卒中亚组分析：未获益瑞舒伐他汀氟伐他汀普伐他汀Pierre Amarenco,et al.N Engl J Med 2006;355:549-59.mRS 4或5-重度；Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，使用权威药物主动监视工具定量测定四种他汀肌肉和肾脏不良事件信号32%MCVE,p0.published on November 15药代动力学：10%经肾脏排泄，与健

6、康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍N Engl J Med.第7、28、90天的生存率显著改善。FDA药物安全性通告：高剂量舒降之（辛伐他汀）的安全性回顾显示增加肌损害风险预后更差 预后更好与对照组相比P0.2013荟萃分析他汀治疗 vs 缺血性卒中预后包括全部上市调脂药:Products include:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatin extended-release),Livalo(pitavastatin),P

7、ravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),and Zocor(simvastatin).30 ml/min/1.他汀已成为缺血性卒中二级预防的基石药物阿托伐他汀是目前唯一被证实预防卒中再发的他汀SPARCL神经功能亚组SPARCL研究中576例再发卒中，再发卒中90天严重程度使用NIHSS、BI、mRS进行评估Goldstein LB,et al.Stroke.2009;40:3526-3531mRS 4或5-重度；mRS 2或3-中度；mRS 0或1-轻度MRS评估的功能预后P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001阿托伐他汀

8、vs 安慰剂无事件率更高不良神经功能预后和死亡率更低改善功能预后回顾性研究阿托伐他汀较辛伐他汀更显著改善卒中患者近期功能预后371例急性卒中患者，90例辛伐他汀治疗，185例阿托伐他汀40mg治疗，96例阿托伐他汀80mg治疗，评估基线和卒中后4周的NIHSS评分和mRS评分调整多种危险因素后的功能预后评分P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001Clin Neuropharm 2010;33:129-134从预防到治疗：他汀在缺血性卒中治疗中的新推荐2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性

9、期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐)Among patients already taking statins at the time of onset of ischemic stroke,continuation of statin therapy during the acute period is reasonable(Class IIa;Level of Evidence B).(New recommendation)Stroke.published online January 31,2013他汀新推荐的证据来源：立普妥RCT入院立即启动立普妥20mg/d治疗

10、，显著改善卒中患者神经功能及预后2007 Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）次要终点：神经功能缺损(Early neurologic deterioration,END)及第47天梗死灶体积Blanco M,Nombela F,Castellanos M,Rodriguez-Y狁ez M,Garca-Gil M,Leira R,Lizasoain I,Se

11、rena J,Vivancos J,Moro MA,Dvalos A,Castillo J.Statin treatment withdrawal in ischemic stroke:a controlled randomized study.Neurology.2007;69:904910.215例 IS 患者（卒中发作24Hr内入院治疗）研究设计：入院立即启动立普妥20mg/dN=43入院后3天内停用他汀N=46随机分组对照组N=126入院前未使用他汀的患者干预组N=89入院前使用他汀的患者2007 Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后主要终点：卒中急

12、性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分2的患者百分比的患者百分比P=0.043Blanco M,Nombela F,Castellanos M,Rodriguez-Y狁ez M,Garca-Gil M,Leira R,Lizasoain I,Serena J,Vivancos J,Moro MA,Dvalos A,Castillo J.Statin treatment withdrawal in ischemic stroke:a controlled randomized study.Neurology.2007;69:904910.*mRS评分：0-完全无

13、症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾Adjusted OR 4.66 95%CI(1.46,14.91)3项RCT研究中，只有SPARCL研究证实他汀改善了90天功能预后Statin treatment withdrawal in ischemic stroke:a controlled randomized study.又要防止使用对肾脏有损害的药物。标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L)2004;43(suppl A):529A.显著改善卒中患者神经功能及预后2013荟萃分析他汀治疗 vs 缺血性卒中预后mRS 4或5-重度；

14、2007;38:1110-1112FDA药物安全性通告：高剂量舒降之（辛伐他汀）的安全性回顾显示增加肌损害风险阿托伐他汀是目前唯一被证实预防卒中再发的他汀Chrinn DN,et al.可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用Newman CB,et al.不良反应：接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗阿托伐他汀是目前唯一被证实预防卒中再发的他汀缺血性卒中他汀循证探索使他汀治疗价值不断被发掘Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.2007 Neu

15、rology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍)卒中早期神经功能缺损发生率卒中早期神经功能缺损发生率P0.001Blanco M,Nombela F,Castellanos M,Rodriguez-Y狁ez M,Garca-Gil M,Leira R,Lizasoain I,Serena J,Vivancos J,Moro MA,Dvalos A,Castillo J.Statin treatment withdrawal in isch

16、emic stroke:a controlled randomized study.Neurology.2007;69:904910.OR 8.67 95%CI(3.05,24.63)2007 Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后Blanco M,Nombela F,Castellanos M,Rodriguez-Y狁ez M,Garca-Gil M,Leira R,Lizasoain I,Serena J,Vivancos J,Moro MA,Dvalos A,Castillo J.Statin treatment withdrawal in ischem

17、ic stroke:a controlled randomized study.Neurology.2007;69:904910.次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积卒中后第4-7天梗死灶体积（mL）对照组(未使用他汀)N=126停用他汀组N=46立普妥组N=43校正年龄等因素：立普妥组患者平均梗死灶体积减小37.63mL(P0.001)梗死灶体积中位数74ml梗死灶体积中位数26mlP=0.0022007 Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后研究结论：与未使用他汀治疗相比，卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗能够

18、改善患者神经功能评分 降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率 减小患者梗死灶体积Chrinn DN,et al.Stroke.2011;42:1021-1029使用和不使用他汀类药物患者90d生存曲线 2011 Stroke:早期(72h内)启动他汀治疗提高患者近远期生存率研究纳入448例缺血性卒中患者，134例卒中前应用他汀治疗（70.2%的患者使用阿托伐他汀），189例在卒中72h内启动他汀治疗（86.9%使用阿托伐他汀），其余未接受他汀治疗，评估患者卒中后7，28，90天以及1年的临床结果。（北都柏林卒中研究）72小时内启动他汀治疗的卒中患者：第7、28、90天的生存率显著改善。其

19、临床获益在为期1年观察期中持续存在2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新提出他汀的神经保护作用机制指南明确提出他汀在缺血性卒中急性期的神经保护作用机制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的作用外，还表现出（卒中）急性期神经保护作用，这包括内皮保护、改善脑血流和抗炎症作用。Stroke.published online January 31,2013他汀改善神经功能预后，探索仍在继续2013荟萃分析他汀治疗 vs 缺血性卒中预后Stroke.2013;44:XXX-XXX.入选27项观察性研究，3项RCT，共113,148例患者 主要分析：卒中发生时正在接受他汀治疗 对功

20、能预后和死亡的影响次要分析：卒中后急性期（72小时内）他汀治疗对功能预后和死亡的影响溶栓治疗者他汀治疗对功能预后和死亡的影响主要分析结果观察性研究中，卒中发生时正在接受他汀治疗者功能预后显著改善90天功能预后（MRS 0-2为良好）良好功能预后OR预后更差 预后更好1.41（1.29,1.55），P0.001Stroke.2013;44:XXX-XXX.3项RCT研究中，只有SPARCL研究证实他汀改善了90天功能预后3项RCT及评估指标SPARCL亚组分析阿托伐他汀评估90天功能预后和死亡AFCAPS/TexCAPS洛伐他汀评估30天/出院时，90天和1年的死亡ALLHAT普伐他汀评估30天

21、/出院时，90天和1年的死亡90天功能预后90天死亡30天/出院时死亡1年死亡0.1 1 2 3预后更差 预后更好OR1.5(1.02.24);P=0.050.98(0.671.42);P=0.90.93;(0.601.43);P=0.730.87(0.571.31);P=0.5Stroke.2013;44:XXX-XXX.Am J Kidney Dis.1 1 2 3FDA药物安全性通告：高剂量舒降之（辛伐他汀）的安全性回顾显示增加肌损害风险2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新提出他汀的神经保护作用机制阿托伐他汀是目前唯一被证实预防卒中再发的他汀包括全部上市调脂药:Prod

22、ucts include:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatin extended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),and Zocor(simvastatin).1 1 2 3Pierre Amarenco,et al.2003;16:389-395卒中后第4-7天梗死灶体积（mL）独特三环结构：羟基活化，更强抗炎抗氧化2 ml/min/1.Mason R

23、P,et al.抑制ox-LDL生成(%)2007;69:904910.前ACC主席 Steven Nissenpublished on November 15改善神经功能预后，缘何阿托伐他汀效果更好？mRS 4或5-重度；Hermann M,et al.SATURN研究再次证实瑞舒伐他汀较阿托伐他汀显著增加蛋白尿Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M,et al.Anal Bioanal Chem(2005)382:12421249羟基化后得到酚羟基结构，芳环上羟基可通过供电子效应和共振稳定性抑制体内自由基反应，从而

24、实现非酶途径的抗炎、抗氧化作用。改善神经功能预后，缘何阿托伐他汀效果更好？独特三环结构：羟基活化，更强抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀在血管内发挥强大的非酶抗炎抗氧化作用血管内辛伐他汀：不足5%的活性成分进入血管内，难以发挥非酶抗炎抗氧化作用瑞舒伐他汀：原形进入血液，无法发挥非酶抗炎抗氧化作用羟基化活性代谢产物：可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书.ZCR-CN-LM-05/11200

25、2定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abstract 882-4.Mason RP et al.Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.Mason RP et al.American Journal of Cardiology.2006;98suppl:34P-41P.Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abstract 882-4

26、.阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗炎、抗氧化作用作用更强-100102030405060立普妥立普妥代谢产物代谢产物抑制抑制ox-LDL生成生成(%)立普妥立普妥原体原体与对照组相比P0.01辛伐辛伐他汀他汀洛伐洛伐他汀他汀普伐普伐他汀他汀瑞舒伐瑞舒伐他汀他汀000抑制ox-LDL生成(%)*p 10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB,et al.Am J Cardiol 2003;92:670676肾脏安全性卒中患者需要关注吗？2012 中国慢性肾脏病（CKD）调查CKD已成为中

27、国严重的公共卫生问题平均每100个成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知晓，9人浑然不知Luxia Zhang,et al.Lancet 2012;379:815822中国脑卒中患者CKD发生率更高回顾性分析486例首次入院的脑卒中患者的临床资料，利用肾脏疾病饮食调整研究法求估测的肾小球滤过率（eGFR），按照NKF/DOQI指南的分期标准,慢性肾功能不全（CKD）判定标准为肾小球滤过率60 ml/min/1.73 m2脑卒中患者中，24.9%存在CKD中国全科医学 2012年29期CKD严重影响卒中患者预后回顾性队列研究，890例初发卒中患者随访3年，按照NKF/DOQI指南的分期标准定

28、义慢性肾功能不全（CKD）的不同程度。eGFR：90eGFR：60-89eGFR：30-59eGFR：29时间（天）0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000 存活分布Del Fabbro et al.BMC Nephrology 2010,11:27因此，卒中患者既要关注肾功能，又要防止使用对肾脏有损害的药物。他汀的肾脏安全性如何？从产品说明书看，不同他汀存在差异立普妥产品说明书 用法用量：肾脏疾病无需调整剂量 禁忌症：无肾脏禁忌症提示可定产品说明书（5处肾脏提示信息）用法用量：重度CKD禁用所有剂量 不良反应：接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），禁

29、忌症：严重CKD患者(GFR30ml/min)注意事项：观察到蛋白尿药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加3 倍从临床研究看，不同他汀对蛋白尿和肾功能影响不同PLANET I 和 II研究：由阿斯利康公司赞助对蛋白尿的影响：阿托伐他汀显著减少蛋白尿PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003对肾功能的影响：阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀eGFR改变(mL/mi

30、n)-8-6-4-20PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwire JULY 5,2010 Daniel M KellerSATURN研究再次证实瑞舒伐他汀较阿托伐他汀显著增加蛋白尿 随机对照研究，入选症状性冠心病患者1385例，给予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，随访104周，主要终点：使用IVUS测得的斑块体积变化百分比蛋白尿发生率（%）Stephen J.Nicholls,et al.N Engl J Med 2011.

31、published on November 15P=0.02Blanco M,Nombela F,Castellanos M,Rodriguez-Y狁ez M,Garca-Gil M,Leira R,Lizasoain I,Serena J,Vivancos J,Moro MA,Dvalos A,Castillo J.2%的患者使用阿托伐他汀），189例在卒中72h内启动他汀治疗（86.2004;57:728734.N Engl J Med 2011.Mason RP,et al.阿托伐他汀是目前唯一被证实预防卒中再发的他汀Level of Evidence B).28%CVE,p 0.Sta

32、tin treatment withdrawal in ischemic stroke:a controlled randomized study.8 ml/min/1.阿托伐他汀 vs 安慰剂Pierre Amarenco,et al.显著改善卒中患者神经功能及预后Neurology.Statin treatment withdrawal in ischemic stroke:a controlled randomized study.A 10 vs 安慰剂Statin treatment withdrawal in ischemic stroke:a controlled randomiz

33、ed study.2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新提出他汀的神经保护作用机制eGFR改变(mL/min)卒中早期神经功能缺损发生率又要防止使用对肾脏有损害的药物。不足5%的活性成分进入血管内，难以发挥非酶抗炎抗氧化作用他汀安全性全面评估、综合考量48%MCVD,p=0.各卒中亚型再发卒中风险降低无显著差异，P=0.任一CVE HR 0.红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化第7、28、90天的生存率显著改善。mRS 4或5-重度；主要分析：卒中发生时正在接受他汀治疗 对功能预后和死亡的影响HPS-卒中亚组分析：未获益AFCAPS/TexCAPS洛伐他汀

34、评估30天/出院时，90天和1年的死亡截至目前阿托伐他汀唯一有循证证实预防卒中再发独特三环结构：羟基活化，更强抗炎抗氧化中国医生和患者最为关注可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用2004;43(suppl A):529A.其中只有1人知晓，9人浑然不知其中只有1人知晓，9人浑然不知2 ml/min/1.FDA药物安全性通告：高剂量舒降之（辛伐他汀）的安全性回顾显示增加肌损害风险2 ml/min/1.32%MCVE,p0.Am J Kidney Dis.Am J Cardiol 2003;92:670676平均每100个成年人中有10人存在CKD，平均每100个成年人中有10人存在CKD，权衡获益

35、，循证证据是试金石！患者蛋白尿明显改善他汀安全性全面评估、综合考量Am J Cardiol 2003;92:670676截至目前阿托伐他汀唯一有循证证实预防卒中再发不良神经功能预后和死亡率更低阿托伐他汀显著减少蛋白尿又要防止使用对肾脏有损害的药物。2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新提出他汀的神经保护作用机制阿托伐他汀治疗：12%CrClRR（CI）LDL-C每降低1 mmol/L红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化A 10 vs 安慰剂众多证据一致显示，阿托伐他汀对肾功能无不良影响研究研究人群人群%CKD肾功能改善肾功能改善CKD患者的患者的CV事件降

36、低事件降低CARDS A 10 vs 安慰剂安慰剂糖尿病糖尿病(3.9年年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P=0.01 vs.安慰剂安慰剂.患者蛋白尿明显改善患者蛋白尿明显改善 48%MCVD,p=0.0361%卒中卒中,p=0.04GREACEA 24 vs.常规治常规治疗疗CHD二级预防二级预防(3年年)6%常规治疗无他汀：常规治疗无他汀：5.3%CrCL阿托伐他汀中断：阿托伐他汀中断：4.9%CrCL常规治疗有他汀：常规治疗有他汀：4.9%CrCl 阿托伐他汀治疗：阿托伐他汀治疗：12%CrCl5%CrCl,CV风险风险10%10%CrCl,CV风险风险18%5%CrC

37、L,CV风险风险16%10%CrCl,CV风险风险27%TNTA 80 vs.A 10CHD二级预防二级预防(5年年)31%A 10：3.5 ml/min/1.73 m2A 80：5.2 ml/min/1.73 m232%MCVE,p0.0003ALLIANCEA 40 vs.常规治疗常规治疗CHD二级预防二级预防(4.5年年)24%A 40：0.8 ml/min/1.73m2常规：常规：1.36 ml/min/1.73m228%CVE,p 0.02IDEALA 80 vs.辛伐辛伐 20-40CHD二级预防二级预防(4.8年年)26%CKD eGFR A 80：5.21 ml/min/1.7

38、3m2辛伐：辛伐：4.30 ml/min/1.73m2,p=0.026 非非CKD A 80：0.35 ml/min/1.73m2 辛伐：辛伐：1.44 ml/min/1.73m2,P0.001MCE无差异无差异,任一任一CVE HR 0.84 p=0.021,卒中下降卒中下降33%,p=0.027A:阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化CARDS:Colhoun HM,et al.Am J Kidney Dis.2009;54:810-819 GREACE:Athyros VG,et al.J Clin Pathol.2004;57:728734.TNT:Shepherd J,et al.Clin J Am Nephrol.2007;2:1131-1139 ALLIANCE:Koren M,et al,J Clin Lipidol.2007;1:158 IDEAL:Holme I,et al.J InternMed.2010;267:567575.