移植后复发的预防和治疗培训课件.ppt

1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。概述概述异基因造血干细胞移植是治疗中高危异基因造血干细胞移植是治疗中高危AML、MDS的主要手段的主要手段此类患者移植后复发率高达此类患者移植后复发率高达3080%，是导，是导致治疗失败的主要原因致治疗失败的主要原因文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。复发的危险因素复发的危险因素 化疗耐药化疗耐药 高危生物学特征高危生物学特征 移植前处于未缓解状态移植前处于未缓解状态文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。定义定义分子遗传学和分子遗传学和

2、/或细胞遗传学和或细胞遗传学和/或流式细胞或流式细胞术检测术检测MRD转阴后再次转阳转阴后再次转阳骨髓骨髓CR后原始细胞再次后原始细胞再次 5%和和/或髓外病或髓外病灶再次出现灶再次出现文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。复发的预防复发的预防文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。预防措施预防措施优化预处理方案优化预处理方案复发预测及早期发现复发预测及早期发现优化优化GVHD预防方案预防方案移植后辅助治疗移植后辅助治疗预防性预防性DLI文

3、档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。优化预处理方案优化预处理方案文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。预处理强度和复发风险负相关预处理强度和复发风险负相关预处理强度通常与毒性及预处理强度通常与毒性及TRM正相关正相关两者相抵后患者获益有限。理想的预处理两者相抵后患者获益有限。理想的预处理方案应该是强化抗肿瘤效应，但不增加毒方案应该是强化抗肿瘤效应，但不增加毒性性文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新型清髓方案新型清髓方案ivBu+CyivBu+FluTreosulfan+F

4、lu文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Treosulfan+Flu 前瞻性研究，前瞻性研究，60例患者，中位年龄例患者，中位年龄46岁（岁（560岁），岁），AML44例，例，ALL3例，例，MDS13例例 干细胞：骨髓干细胞：骨髓7例，外周血例，外周血53例例 100天天NRM 5%，2年年NRM 8%Biol Blood Marrow Transplant.2011;17(3):341-350.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新型非清髓方案新型非清髓方案 Flu/Bu/ATG FLAMSA+Bu+DL

5、I Clofarabine+Bu/Mel Flu+Mel+BCNU 4Gy TBI+131I-anti-CD45文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FLAMSA-Bu+DLI 40例患者，例患者，30名男性，名男性，10名女性名女性 中位年龄中位年龄52岁（岁（3266）复发且挽救治疗无效复发且挽救治疗无效21例，复发未做治疗例，复发未做治疗4例，原发诱导失败例，原发诱导失败4例，高危例，高危CR1患者患者4例，例，高危高危MDS7例。例。Blood(ASH Annual Meeting Abstracts).2011;118(21):1957.文档仅

6、供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FLAMSA-Bu+DLIFlu 30 mg/m2 d 12 to d 9cytarabine 2g/m2 d 12 to d 9 amsa 100mg/m2 d 12 to d 9 休息休息3天后行非清髓性移植天后行非清髓性移植文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FLAMSA-Bu+DLIATG 5 mg/kg total doseivBu 3.2 mg/kg/d 4Cy 40 mg/kg（同胞全合）（同胞全合）60 mg/kg（非同胞全合）（非同胞全合）文档仅供参考，不能作为科

7、学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FLAMSA-Bu+DLI预防性预防性DLI时机：时机：+120天天对象：无对象：无GVHD且已停用免疫抑制剂且已停用免疫抑制剂文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FLAMSA-Bu+DLI中位随访中位随访6月，预期月，预期2年年OS 30%(95%CI，1752)，PFS 29%(95%CI，1750)。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。复发预测及早期发现复发预测及早期发现预测预测 不利核型，尤其单体核型、不利核型，尤其单体核型、17p异常、异常、-5/

8、5p 不利基因突变，尤其不利基因突变，尤其FLT3突变突变 移植时高肿瘤负荷移植时高肿瘤负荷 移植方案进行体内、体外移植方案进行体内、体外T细胞去除细胞去除文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。复发预测及早期发现复发预测及早期发现 早期发现早期发现 微小残留病监测是早期发现的重要手段微小残留病监测是早期发现的重要手段 检测项目检测项目 嵌合体嵌合体 染色体染色体 标志性异常基因标志性异常基因 流式细胞术流式细胞术文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站

9、或本人删除。优化优化GVHD预防方案预防方案免疫抑制剂的强度、给药持续时间应根据免疫抑制剂的强度、给药持续时间应根据复发风险及微小残留病调整复发风险及微小残留病调整西罗莫司西罗莫司 同时具备免疫抑制作用及抗肿瘤作用同时具备免疫抑制作用及抗肿瘤作用文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。减少复发的辅助用药减少复发的辅助用药 表观遗传学药物：阿扎胞苷、地西他滨表观遗传学药物：阿扎胞苷、地西他滨 FLT3抑制剂：抑制剂：Quizartinib(AC220)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷

10、、地西他甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷、地西他滨可以上调滨可以上调GVL靶抗原如靶抗原如HA1、WT1的表的表达，同时阿扎胞苷尚可以增加达，同时阿扎胞苷尚可以增加T调节细胞调节细胞（Tregs）的数量）的数量文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。理论上，去甲基化药物能够同时降低理论上，去甲基化药物能够同时降低GVHD，增强，增强GVL 其他药物：组蛋白去乙酰化酶抑制剂、硼其他药物：组蛋白去乙酰化酶抑制剂、硼替佐米可能具有类似作用替佐米可能具有类似作用Blood.2012;119(14):3199-3200J Clin Oncol.2012;30(26):320

11、2-3208文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。预防性给予预防性给予DLI 环孢素环孢素A血药浓度维持在低浓度血药浓度维持在低浓度100200ng/ml 若无若无GVHD或者此前未发生或者此前未发生II度以上度以上aGVHD者，者，60天开始减量，每周减天开始减量，每周减10%，120天停用天停用 180天未达到完全供者型天未达到完全供者型T细胞嵌合者，预防性细胞嵌合者，预防性给予给予DLI，间隔两月一次，输注细胞量可逐渐，间隔两月一次，输注细胞量可逐渐扩大，直至达到完全供者型扩大，直至达到完全供者型T细胞嵌合细胞嵌合文档仅供参考，不能作为科学依据，请

12、勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。复发的治疗复发的治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。治疗措施治疗措施减停免疫抑制剂减停免疫抑制剂挽救化疗挽救化疗供者淋巴细胞输注供者淋巴细胞输注二次移植二次移植靶向治疗靶向治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。停用免疫抑制剂停用免疫抑制剂有效性不超过有效性不超过5%，对原始细胞比例低、分，对原始细胞比例低、分子学复发、细胞遗传学复发、流式细胞检子学复发、细胞遗传学复发、流式细胞检测复发的患者有效性略高测复发的患者有效性略高复发时已合并复发时已合并GVHD者通常无

13、效。者通常无效。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。挽救化疗挽救化疗 常规再诱导方案常规再诱导方案 去甲基化药物去甲基化药物 新药新药文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。常规化疗再诱导常规化疗再诱导 目标：再次诱导缓解。由于耐药及缓解期目标：再次诱导缓解。由于耐药及缓解期短等原因，长期生存不足短等原因，长期生存不足5%主要适用于主要适用于CBF患者及患者及NPM1患者，有望获患者，有望获得长期缓解得长期缓解Ann Hematol.2011;90:127781.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之

14、处，请联系网站或本人删除。常规化疗再诱导常规化疗再诱导 常用方案为常用方案为IA、MA、FA、Cla+A、Clo+A，其中，其中Clo+A效果优于其他方案效果优于其他方案 研究研究:Clofarabine 40 mg/m2/d 5+Ara-C 2 g/m2/d 5，CR率率9/15 J Clin Oncol.2012;30:24929.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。去甲基化药物去甲基化药物 氮杂胞苷氮杂胞苷(AZA)、地西他滨、地西他滨 促进白血病细胞分化及促进白血病细胞分化及HLA-DR表达，表达，增强增强GVL效应；增加效应；增加Tregs数

15、量，减轻数量，减轻GVHD 研究：研究：AZA+VPA，8/11有效有效Blood.2010;116:190818.Leukemia.2013;27:19103.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。去甲基化药物去甲基化药物 另一项研究，单独应用另一项研究，单独应用AZA，中位给药，中位给药6周期，周期，6/10 CR，1/10 SD，3/10进展，仅进展，仅1例死于疾病进展，未出现例死于疾病进展，未出现GVHD爆发，中爆发，中位随访时间位随访时间422.5天天(127-1411)Biol Blood Marrow Transplant.2011;17:

16、7548.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。免疫调节剂免疫调节剂 Lenalidomide 免疫调节剂，可诱发免疫调节剂，可诱发GVL效应，但通常伴随于效应，但通常伴随于GVHD之后，有效性约之后，有效性约50%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。靶向药物靶向药物 FLT3抑制剂抑制剂 FLT3/ITD AML约占约占AML 的的1/3 Sorafenib是一种多激酶抑制剂，用于肝癌、肾是一种多激酶抑制剂，用于肝癌、肾癌治疗，也可抑制癌治疗，也可抑制FLT3/ITD研究：研究：28/29 有治疗反应，有治疗反

17、应，9/28分子学分子学CR Quizartinib，强效，强效FLT3抑制剂，效果优于抑制剂，效果优于SorafenibLeukemia.2012;26:23539.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。细胞治疗细胞治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DLI 二次移植二次移植文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DLI 不同于不同于CML患者，患者，AML、MDS患者患者DLI效果明显降低，可能与疾病进展速度及效果明显降低，可能与疾病进展速度及对对GVL效应的敏感性有

18、关，因此，建议联效应的敏感性有关，因此，建议联合其他治疗措施。合其他治疗措施。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DLI机制：通过输注增加具备机制：通过输注增加具备GVL效应的成熟效应的成熟CTL条件：条件：无活动性无活动性a、cGVHD 停用免疫抑制剂数周后停用免疫抑制剂数周后文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DLI对对GVL效应中度敏感效应中度敏感有效率有效率060%肿瘤负荷低、联合化疗应用、移植方案含肿瘤负荷低、联合化疗应用、移植方案含体内体外去体内体外去T措施者有效几率大措施者有效几率大有效性通常不能

19、转化为长期生存，主要障有效性通常不能转化为长期生存，主要障碍为碍为GVHD，造血抑制，感染，再次复发，造血抑制，感染，再次复发DSI可能对减轻骨髓移植有帮助可能对减轻骨髓移植有帮助文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DLIEBMT资料显示，资料显示，DLI和未和未DLI者者2年年OS为为21%vs 0.9%,p0.001，有利预后因素为，有利预后因素为：复发时肿瘤负荷低、：复发时肿瘤负荷低、DLI前获得前获得CR、分、分层属良好组、晚期复发层属良好组、晚期复发文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DLI输注细胞量

20、输注细胞量同胞全合同胞全合5106 1107 CD3+cells/kg单倍型相合单倍型相合1105 1106 CD3+cells/kg更高的剂量并不带来更好的疾病控制，更高的剂量并不带来更好的疾病控制，反而带来更多反而带来更多GVHD。如无如无GVHD，且疾病仍在进展，且疾病仍在进展，4周后可周后可倍增细胞数输注。倍增细胞数输注。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。二次移植二次移植文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。预处理强度预处理强度 RIC方案优于方案优于MAC方案方案 供者选择供者选择 直觉应考虑更换供者

21、，但现有数据表明，更换直觉应考虑更换供者，但现有数据表明，更换供者并不优于使用原供者供者并不优于使用原供者文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。治疗选择的影响因素治疗选择的影响因素1 体能状态及合并症体能状态及合并症 并发症如并发症如GVHD、感染、脏器损害、感染、脏器损害 疾病生物学特征如进展速度，对疾病生物学特征如进展速度，对GVL敏感性敏感性 复发的时机复发的时机文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。治疗选择的影响因素治疗选择的影响因素2 嵌合状态嵌合状态 供者可得性供者可得性 患者意愿患者意愿 既往已接受的治疗既往已接受的治疗 免疫抑制剂免疫抑制剂文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。THANK YOU!