皮肤淋巴瘤诊断和治疗进展学习课件.ppt

1、皮肤淋巴瘤（cutaneous lymphomas）独特之处 T免疫表型为主：T细胞亚型占75%，B细胞亚型占25%皮肤T细胞淋巴瘤的病程表现多为多阶段过程 皮肤内含的细胞因子和免疫细胞是唯一能影响皮肤淋巴瘤细胞生物学行为的微环境 同一组织学类型的原发性皮肤和淋巴结性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表达和临床预后上往往不同。除少数亚型外，原发皮肤淋巴瘤大多进展缓慢，有自发消退倾向，预后良好。治疗策略与系统性淋巴瘤明显不同WHO/EORTC 分类Willemze R,et al.Blood.2005;105:3768-3785.WHO/EORTC 分类Willemze R,et al.Blood.20

2、05;105:3768-3785.表皮表皮真皮真皮 表皮、真皮乳头层、真皮下组织、附件周围是典型T淋巴细胞浸润区域，相当于淋巴结的副皮质区和滤泡间区。真皮中、下层及其血管周围是B淋巴细胞区域。皮肤免疫系统 皮肤免疫系统的细胞成分 角质形成细胞：分泌许多细胞因子；辅助朗格汉斯细胞摄取和递呈抗原 淋巴细胞：主要为CD4+T淋巴细胞，其次为CD8+T细胞；主要分布为真皮乳头内的毛细血管后小静脉丛周围；亲表皮特性 朗格汉斯细胞：递呈抗原，分泌许多T淋巴细胞反应过程中所需细胞因子，并能控制T淋巴细胞迁移。皮肤免疫系统的分子 细胞因子：主要由角质形成细胞产生，其次为朗格汉斯细胞、T淋巴细胞等 IL-1促进

3、角质形成细胞、成纤维细胞增殖 IL-6刺激表皮增殖 IL-8中性粒细胞趋化，促进T淋巴细胞亲表皮第五版 皮肤性病学MF恶性T淋巴细胞表面标记CD3 and T-cell receptorCD4(TH 2 subtype)CD45RO(Memory T Cell)CLA(Cutaneous Lymphoid Antigen)LFA-1CD26(-)/(+)CD25(+)/(-)CD7(-)/(+)CCR4蕈样霉菌病的分子病理机制Girardi M et al.N Eng J Med.2004;350:1978-1988.亲表皮现象血管血管从血管中迁移出表皮Pautriers 微脓肿微脓肿真皮CL

4、ACCL17内皮细胞内皮细胞CCR4E-selectinT 细胞T 细胞朗格汉斯细胞TCRE7CCR4MHC-IICCL22CD4E-cadherin历史回顾Patient Lucas(Monographie des Dermatoses,Alibert,1832).原发皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)蕈样霉菌病(MF)最常见的皮肤CTCL 斑片、斑块和/或肿瘤 典型病理组织学特点 恶性淋巴细胞表皮浸润 脑回核恶性淋巴细胞 来源自成熟T辅助细胞，因此表达CD4是其标志。亲表皮(Pautriers 微脓肿)早期皮损可见反应性良性T淋巴细胞CTCL 分期:T1,T2 大约有50%-70%的MF/SS表

5、现为局限性皮肤斑片或斑块T1T2Kim,Y.H.et al.Arch Dermatol 2003;139:857-866CTCL 分期:T3 肿瘤期 从斑片或斑块缓慢进展所致 肿瘤期患者预后较差CTCL 分期:T4 (续)预后不良因素 PAS染色阳性 免疫表型：CD4 阳性，CD7阴性 循环中大量 Szary 细胞IV 期/Szary综合症CTCL 分期:T4 MF/Szary 综合症：广泛红皮病 累及外周血 顽固瘙痒Sausville EA,et al.Ann Intern Med.1988;109:372-382.Schester GP,et al.Blood.1987;69:1-9.MF

6、的病理组织学表现 真皮内小淋巴细胞浸润，在表皮内可见Pautriers微脓肿MF 组织病理 免疫表型 典型免疫表型:CD4+,CD8-,CD26-,CD45RO+经常丢失全T细胞表面标志CD5和/或CD7 早期病变 反应性CD8+T淋巴细胞浸润 皮肤树突细胞 T细胞受体克隆重排有助诊断肿瘤期Pautrier微脓肿CD3-CD7-肿瘤期丧失亲表皮性；泛T细胞标志缺失MF:推荐检查 常规检查包括:详细的病史和仔细的体格检查，尤其应注意皮肤、淋巴结、肝和脾情况 全血细胞计数、手工白细胞分类 外周血涂片计数Szary 细胞数量 生化检查 乳酸脱氢酶(LDH)如有肿大淋巴结，应进行活检MF:其他检查 外

7、周血流式细胞术检测CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR检测TCR重排。可溶性白细胞介素2受体 影像学检查(CT scans)AB的患者前后及侧位胸部X线检查，可行全身淋巴结超声检查。A的患者应进行胸腹盆腔的CT检查，有条件可做正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查鉴别诊断 CD30+皮肤T细胞淋巴瘤 CD30-皮肤T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，非特指型 淋巴瘤样丘疹病 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤早期MF的诊断积分系统Szary 综合症 弥漫性的红斑，广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的Szary肿瘤细胞称为SS的三联征。其他表现：严重

8、瘙痒、睑外翻、脱发、手-脚掌皮肤过度角化。ISCL建议SS的诊断至少应该符合下列一条：Szary细胞计数绝对值1109L；流式细胞术检测CD3或CD4淋巴细胞比例增高，并且CD4CD810；T细胞表面标志（CD2、CD3、CD4、CD5）表达异常，CD7表达缺失或者CD4CD7淋巴细胞比例40%有助于诊断；Southern杂交或PCR发现T细胞克隆增殖；存在染色体异常的T细胞克隆。.预后比较差:中位生存期 20-36 个月MF的TNM(B)分期 T(皮肤)T1：局限性丘疹或斑块占皮肤面积10%以下T1a:只有斑片T1b:斑块斑片 T2：广泛性丘疹或斑块占皮肤面积10%以上T2a:只有斑片T2b

9、:斑块斑片 T3：出现一个或一个以上的皮肤肿瘤（直径1cm）T4：红皮病（80%体表面积）Blood 2007;110(6):1713-22 N(淋巴结)N0：临床无淋巴结受侵；无需活检 N1：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch 1级或NCI LN0-2N1a:克隆阴性N1b:克隆阳性 N3：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch 34级或NCI LN4;克隆阳性或阴性 Nx：临床有异常淋巴结肿大,未经病理证实Blood 2007;110(6):1713-22 M(内脏器官)无内脏器官受侵 有内脏器官受侵（须指名受累器官，并经病理证实）B(外周血)B0：外周血中5%的淋巴细胞为不典型淋巴细

10、胞 B0a:克隆阴性 B0b:克隆阳性 B1：外周血中5%的淋巴细胞为不典型淋巴细胞 B1a:克隆阴性 B1b:克隆阳性 B2：外周血高肿瘤负荷，至少具备下列条件之一：Szary细胞计数1109L CD4+或CD3+细胞比例增高，并且CD4CD810 CD4+T细胞增加，免疫表型异常，CD4+CD7-40%或者CD4+CD26-30%Blood 2007;110(6):1713-22淋巴结受侵犯程度Blood 2007;110(6):1713-22 MF临床分期临床分期CTCL:生存期与临床分期 CTCL生存期因临床分期而不同 各临床分期之间生存期很少重叠 IA:生存期与正常人群相似 IB:5

11、年生存率 85%进展期患者预后较差，生存期较短 IV 期CTCL:中位生存期 2.5 年Kim,Y.H.et al.Arch Dermatol 2003;139:857-866CTCL:预后 低危组:TNM分期IA,IB,IIA.生存期:12 年 中危组:TNM 分期 IIB,III,IVA 伴 LN3 级淋巴结病变 生存期:2-3 年 高危组:TNM 分期IVB,IVA 伴LN4级淋巴结病变:2 yearsFoss FM,Sausville EA.Hematol Oncol Clin North Am.1995;9:1011-1019.主要特点是恶性淋巴细胞浸润深部毛囊和毛囊周围组织，而不浸

12、润表皮。好发于头颈部皮肤 5年生存率大约70%80%，与经典MF肿瘤期患者相似。MF变异型：嗜毛囊样变异型：嗜毛囊样MF MF变异型：变异型：Paget样网织细胞增生症样网织细胞增生症 好发于肢端 局限的缓慢增殖的斑片或斑块 放疗或手术切除均可获得良好效果，很少发生肿瘤相关死亡MF变异型：肉芽肿性皮肤松弛症变异型：肉芽肿性皮肤松弛症 非常罕见 腋窝、颈部、乳房和腹股沟皮肤松弛，形成下垂皱折 病理特征为克隆性T细胞肉芽肿性皮肤浸润，并破坏弹性蛋白纤维 大多数表现为惰性的临床病程CTCL:总体治疗策略总体治疗策略CTCL:局部治疗 局部皮质激素 局部氮芥(NM)Mechlorethamine 局部

13、贝沙罗汀软膏 局部卡莫司汀 光疗法 UVB PUVA 放疗 局部放射治疗 全身皮肤电子束照射（TSEBT）CTCL:系统治疗 维甲酸及其衍生物贝沙罗汀胶囊异维甲酸胶囊阿昔曲汀 氨甲喋呤 糖皮质激素/瘤可宁 干扰素 体外光波疗法 联合化疗 Denileukin diftitox 其他生物调节剂CTCL 治疗选择治疗选择 IA期期 IB,IIA期期 IIB期期 III期期 IVA,B期期Denileukin Diftitox 电子束照射治疗电子束照射治疗光分离置换法光分离置换法 IFN Bex光分离置换法光分离置换法UVB局部皮质激素局部皮质激素贝沙罗汀软膏贝沙罗汀软膏PUVA(IFN or Re

14、tinoid)局部氮芥局部氮芥贝沙罗汀胶囊贝沙罗汀胶囊化疗或化疗或 AlloSCT化疗化疗 或或AlloSCTWintrobes textbook of Clinical Hematology CTCL:局部治疗局部治疗局部氮芥治疗 作用机制：烷化剂,诱导迟发超敏反应可能是作用机制之一 水剂或者药膏,每日一次 取得CR后应用 2-3 个月(应用更长时间不能降低复发率)对斑片和斑块期都有效 T1(n=107)OR 93%;CR 65%;5-year relapse free rate,52%T2(n=88)OR 72%;CR 34%;5-year relapse free rate,19%Kim

15、 YH.Dermatol Ther.2003;16:288-298.Kim YH,et al.Arch Dermatol.2003;139:165-173.局部氮芥治疗 副作用 刺激性皮炎 25%(油膏)过敏性皮痒 66%(水剂),80%):通常需要降脂药物干预治疗 如果甘油三酯水平超过350mg/dL应该及时予阿伐他汀或非诺贝特等降脂药治疗 避免使用吉非洛齐，因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度，反而加重高脂血症 应用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食 对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量 白细胞降低（11%左右）中枢性甲状腺功能减退（30%-70%）Zhang C,Duvic M.Der

16、matol Ther.2003;16:322-330.Kempf W,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2003;17:1405-1419.口服贝沙罗汀治疗口服贝沙罗汀治疗CTCL体外光分离疗法全全 血血红细胞红细胞白细胞白细胞WBC8-甲氧补骨脂素紫外光 A光激活回输给患者回输给患者 治疗方案:每次3小时，连续2天；每四周一次 病程短（2年）、外周血异形淋巴细胞数不多，且CD8+T淋巴细胞和NK细胞计数正常的Szary综合征患者最适宜接受ECP治疗。可能的机制：诱导淋巴细胞凋亡 导了单核细胞到树突状细胞的分化 DC细胞吞噬凋亡的淋巴细胞，并向细胞毒T细胞递呈肿瘤抗原

17、Zic JA.Dermatol Ther.2003;16:337-346.体外光分离疗法体外光分离疗法Zic JA.Dermatol Ther.2003;16:337-346.体外光分离疗法体外光分离疗法 很高的反应率，但是并不能延长生存期，反应期6个月 只能用于姑息治疗、减轻症状 肿瘤破坏了皮肤的完整性，在化疗后骨髓抑制可能会发生威胁生命的严重感染 口服制剂或一些新药:Deoxycoformycin（喷司他丁）Gemcitabine（吉西他滨）:II 期临床试验(N=32)，未经治疗CTCL，7(22%)CR,17(53%)PR 聚乙二醇脂质体多柔比星:34例 CTCL患者,15 CR(DF

18、S 13.3 个月),15 PRKuzel TM.Dermatol Ther.2003;16:355-361.Pichardo DA,et al.Leuk Lymphoma.2004;45:1755-1765.Marchi E,et al.Cancer.2005;104:2437-2441.Wollina U,et al.Cancer.2003;98:993-1001.自体移植可取得较高完全缓解率，但是几乎所有患者均在自体移植可取得较高完全缓解率，但是几乎所有患者均在1年年内复发。异基因造血干细胞移植对于年轻的进展或难治患者可内复发。异基因造血干细胞移植对于年轻的进展或难治患者可能能够延长生存期，资料相当有限。能能够延长生存期，资料相当有限。Pichardo DA,et al.Leuk Lymphoma.2004;45:1755-1765.小结 局部治疗对早期MF非常有效 经常复发 治疗目标：控制疾病进展，避免或降低治疗毒性 大多数皮肤淋巴瘤病程发展缓慢，预后良好疾病局限、期疾病局限期局 部 治 疗造血干细胞移植PUVA+IFN-电子书照射局部激素/维A酸自体移植或异基因移植疾病进展、期系 统 治 疗PUVA+IFN-化疗系统性激素治疗进展