mCRC整体策略下个体化治疗的思考课件.pptx

1、mCRC整体策略下个体化治疗的思考专业资料仅供医药人员参考声明本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医药卫生专业人士参考内容概览u初始不可切除mCRC患者的治疗策略 不同治疗目标指导下的的治疗策略 个体化治疗策略思考肿瘤特征患者特征患者意愿3初始不可切除mCRC治疗策略初始不可切除辅助化疗MDT转化性化疗姑息化疗潜在可切除不可切除MDT可切除手术 治疗决策需要MDT讨论制定 明确疗效目标：1.OS是所有患者最终关注的目标2.关注ORR、R0、PFS、QoL、毒性等MDT讨论的临床价值1.Lordan JT,et al.EJSO 2009;35:302-306

2、.2.Du CZ,e tal.World J Gastroenterol 2011;17(15):2013-2018.3.MacDermid E,et al.Colorectal Dis 2009;11(3):291-295.4.冯青阳,许剑民.中华消化外科杂志 2014;13(3):230-234.MDT影响临床治疗决策2接受MDT治疗的63例CRC广泛性病灶或同时性远处转移患者中，7例初始被认为是无法手术的肝转移，在MDT治疗后变为可手术MDT延长OS1(的一项跨度长达10年的回顾性研究)MDT提高治疗的接受度3直肠癌患者愿意接受术后辅助化疗(31.3%vs.13%,P0.05)MDT提高

3、患者的依从性4直肠癌患者愿意接受术后辅助化疗(31.3%vs.13%,P5,000患者的荟萃分析KRAS WT58%KRAS MT42%增加个体化治疗的可能性 增加疗效RAS MT53%RAS WT47%RAS 野生型mCRC 患者的OS更长OPUS1,2CRYSTAL3,4PRIME5,6FIRE-37,8TRIBE9,10CALGB11,12FOLFOXFOLFOX+西妥昔单抗FOLFIRIFOLFIRI+西妥昔单抗FOLFOXFOLFOX+帕妥珠单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗FOLFOXIRI+贝伐珠单抗化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗

4、18.5 17.822.8 19.820.0 20.223.5 28.419.7 20.223.9 25.825.0 25.628.7 33.125.8 34.431.0 41.729.0 31.229.9 32.0KRAS RAS1.Bokemeyer.2011;2.Bokemeyer.2014;3.Van Cutsem.2011;4.Ciardiello.2014;5.Douillard.2011;6.Douillard.2013;7.Heinemann.2013;8.Stintzing.2014;9.Falcone.2013;10.Loupakis.2014;11.Venook.2014

5、;12.Lenz.2014.16(K)RAS突变患者接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗随机研究中5,000患者的荟萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME总结2135934601671485481.06(0.791.42)0.91(0.761.10)1.05(0.861.28)1.29(0.911.84)1.22(0.851.76)1.21(1.011.45)1.08(0.971.21)p=0.14N研究OS 危险比(95%CI)任何 RAS MT0.512不有利于 西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于 西妥珠单抗/帕妥珠单抗184486397136103

6、4401.02(0.751.39)0.94(0.761.15)1.03(0.831.28)1.29(0.871.91)1.05(0.691.61)1.15(0.941.41)1.05(0.951.71)p=0.32NKRAS 外显子 2 MT0.512不有利于 西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于 西妥珠单抗/帕妥珠单抗OS 外显子(95%CI)EGFR抑制剂仅用于RAS WT mCRCSorich,et al.Ann Oncol 201517BRAF检测：野生患者比例进一步缩减到40%Sorich,et al.Ann Oncol 2015Sridharan,et al.Oncology 2014Va

7、n Cutsem,et al.Ann Oncol 2014随机研究中5,000患者的荟萃分析KRAS WT58%KRAS MT42%RAS/BRAF MT60%RAS/BRAF WT40%接近7%mCRC存在BRAF 突变18BRAF突变型患者的OS获益劣于野生型患者Seligmann,et al.ASCO 20151L治疗 BRAF MT vs BRAF WT OS1L治疗BRAF MT 患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAF MT 仅有39%，而BRAF WT患者为60%OS 预估时间(月)0612182430364200.250.500.751.00OS 预估时间(月)036912

8、15182400.250.500.751.00BRAF WTBRAF MTHR=1.48p0.001BRAF WTBRAF MTHR=1.17p=0.33216.910.210.816.42L 治疗OS for BRAF MT vs BRAF WT19氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOX,XELOX or FOLFIRI)+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOX or FOLFIRI)+抗EGFR抗体三药化疗(FOLFOXIRI)+贝伐珠单抗低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案中位中位 OS,月月n贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐

9、珠单抗贝伐珠单抗+FOLFOXIRI HR(95%CI)p 值值治疗意向人群治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.650.98)0.030RAS 及及 BRAF可评估人群可评估人群35724.928.60.84(0.661.07)0.159RAS 及及 BRAF WT9333.541.70.77(0.461.27)0.522*RAS MT23623.927.30.88(0.651.18)BRAF MT2810.719.00.54(0.241.20)RAS WT12126.837.10.78(0.511.20)0.658*RAS MT23623.927.30.88(0.651

10、.18)Loupakis,et al.ASCO 2015初治，不可手术 mCRC(N=508)贝伐珠单抗+FOLFIRI*(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*(n=252)R贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=114)贝伐珠单抗+5-FU/LV(n=130)PDPD诱导维持*Up to 12 cycles*交互的P值TRIBE研究:BRAF MT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案BRAF突变型患者能否从抗EGFR单抗中获益？N Engl J Med 2013;369:1023-34.22“肿瘤特征”指导下的的治疗策略-肿瘤部位 发生率：40%(上升)年纪较大的患者 微卫星不稳定

11、 更高的突变发生率 预后较差右侧肿瘤 发生率:60%更年轻的患者 WT为主 预后较好左侧肿瘤原发肿瘤部位对于mCRC治疗的重要性？23FIRE-3:右侧-vs 左侧肿瘤疗效差异西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRIHR(95%CI)p valueHR(95%CI)p valueOS0.34(0.200.57)0.00011.04(0.601.81)0.89PFS0.43(0.270.68)0.00031.13(0.731.75)0.059多元 Cox回归分析(OS 及 PFS):部位(左侧-vs 右侧-肿瘤)Heinemann,et al.ASCO 2014“患者特征”指导下的的

12、治疗策略-年龄43%患者未接受化疗的原因为年龄问题，仅次于合并症49%43%23%19%6%3%2%4%0%10%20%30%40%50%60%ComorbidityAgePoor performancAsymptomatic orResectedPrior toxicitiesPatient preferenceOther%未接受化疗患者老年是mCRC患者不能使用化疗的主要原因CT,chemotherapy;mCRC metastatic colorectal cancer.Parakh S,et al.J Geriatr Oncol.July 17,2015.Epub ahead of p

13、rint.25Cunningham D,et al.Lancet Oncol.2013;14(11):1077-1085;2.Price TJ,et al.ASCO 2011.Abstract 510;3.Aparicio T,et al.ASCO 2015.Abstract 3541.低强度(单药化疗)中等强度(doublet CT)70 years 75 years75 yearsAVEX1*贝伐珠单抗+卡培他滨 vs 卡培他滨n=140/n=140AGITG MAX2贝伐珠单抗+卡培他滨 vs 卡培他滨n=32/n=37PRODIGE203化疗+贝伐珠单抗 vs 化疗N=51/n=51结

14、果中位PFS HR(95%CI)中位 OS HR(95%CI)9.1 vs 5.10.53(0.410.69)20.7 vs 16.80.79(0.571.09)8.8 vs 5.615.7 vs 13.410.7 vs 7.80.60(0.40.95)21.7 vs 19.70.69(0.41.2)*Study was not powered to detect differences in OS between treatment arms.#CT,LV5FU2,FOLFOX,or FOLFIRIBev,bevacizumab;cape,capecitabine;PFS,progressi

15、on-free survival;OS,overall survival;HR,hazard ratio;CI,confidence interval;CT,chemotherapy.中/低强度化疗联合贝伐珠单抗显著延长70老年患者PFSCassidy J,et al.J Cancer Res Clin Oncol.2010;136:737-743.02468101214161820Bevacizumab70 years(n=712)ControlPatients with event(%)BleedingHypertensionProteinuriaATEVTEWHCFistulae/abs

16、cessGI perforationCHF贝伐珠单抗显著延长PFS(HR 0.58;95%CI 0.490.68)OS(HR 0.85;95%CI 0.740.97)*Pooled analysis of 3,007 patients enrolled in 4 metastatic colorectal studies(NO16966,AVF2107g,AVF2192g,and E3200).CI,confidence interval;ATE,arterial thromboembolicevent;VTE,venous thromboembolic event;WHC,wound-hea

17、ling complication;GI,gastrointestinal;CHF,congestive heart failure.老年患者应用贝伐珠单抗不显著增加各级不良事件发生率“患者特征”指导下的的治疗策略-既往辅助治疗 两组基线特征相似，且与FIRE-3和CALGB80405研究基线特征相似 既往接受奥沙利铂辅助化疗的患者：FIRE-3研究为入组前6个月内 CALGB80405研究为入组前12个月内FIRE-3(58)&CALGB80405(67)研究中既往接受奥沙利铂辅助治疗患者(N=125)FOLFIRI+贝伐珠单抗(=56)FOLFIRI+西妥昔单抗(n=69)直至疾病进展/死

18、亡/不可接受的毒性/手术RHeinemann V,et al.2015 ASCO Abstract 3585.FIRE-3&CALGB80405研究合并分析：既往接受含奥沙利铂辅助治疗FOLFIRI+西妥昔单抗贝伐珠单抗HR;P值ORR(%)5842P=0.08中位PFS(月)10.211.3HR=1.2;P=0.24中位OS(月)28.541.0HR=1.4;P=0.18Heinemann V,et al.2015 ASCO Abstract 3585.既往接受奥沙利铂辅助治疗的患者接受贝伐珠单抗治疗总生存达到41个月“患者意愿”指导下的的治疗策略-生活质量贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤

19、相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTC GLOBAL QOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P0.0001贝伐珠单抗组西妥昔单抗组贝伐珠单抗组西妥昔单抗组评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)基线6周3月6月9月Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.30“患者意愿”指导下的的治疗策略-经济因素PAP项目大幅降低患者经济负担使更多患者获益 安维汀新PAP方案（ITT人群）：PD10月7131 234 5689 10 11 12PD214 15 16 17 18.7自付4个月的费用（12w），平均获得慈善赠药覆盖近15个月31初始不可切mCRC治疗应依据不同治疗目标制定治疗策略转化治疗为目标的mCRC应接受较强的治疗方案，靶向药物在其中至关重要不可切除mCRC以OS延长为目标，贝伐珠单抗的一线维持并跨线整体治疗策略可最大化患者的生存获益 个体化治疗时代，应充分考虑肿瘤特征、患者特征以及患者意愿，制定个体化的治疗策略总结专业资料仅供医药人员参考