癌痛三阶梯治疗药物选择及其不良反应处理精要课件.pptx

1、主要内容疼痛的定义世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO，19791979年）和国际疼痛年）和国际疼痛学会（学会（IASPIASP，19861986年）年）疼痛的分类4癌痛：全方位的疼痛(总疼痛)躯体的：躯体的：与癌症治疗有关：与癌症治疗有关：10%化疗后栓塞性静脉炎化疗后栓塞性静脉炎中毒性周围神经病变中毒性周围神经病变放射性皮炎放射性皮炎躯体的：躯体的：癌症本身引起癌症本身引起80%80%社会社会-心理因素：心理因素：恐惧：死亡恐惧：死亡焦虑焦虑抑郁抑郁孤独孤独躯体的：躯体的：与癌症相关：与癌症相关：衰弱、不动、便秘、褥疮、衰弱、不动、便秘、褥疮、肌痉挛等肌痉挛等与癌症无关：与癌症无关：骨

2、关节炎、糖尿病性末梢骨关节炎、糖尿病性末梢神经痛等神经痛等p定义：癌症、癌症定义：癌症、癌症相关性病变及抗癌相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，治疗所致的疼痛，通常为慢性疼痛。通常为慢性疼痛。v 我国癌痛发生及治疗情况我国癌痛发生及治疗情况 中国肿瘤登记地区中国肿瘤登记地区2010年数据，全国新发病例数已高达年数据，全国新发病例数已高达300多万例多万例 发病率为发病率为235.23/10万，死亡率更是达到万，死亡率更是达到148.81/10万万 各期癌症患者中伴有不同程度疼痛的占各期癌症患者中伴有不同程度疼痛的占51.0%61.6%轻度疼痛轻度疼痛30%，中度疼痛，中度疼痛40%，重度疼痛，重度

3、疼痛30%41%癌症病人的疼痛能够得到有效的缓解，晚期癌症疼痛病人仅有癌症病人的疼痛能够得到有效的缓解，晚期癌症疼痛病人仅有25%能得到有效缓解。能得到有效缓解。癌痛从生理、心理、社会和精神等多个方面影响患者的生活质量癌痛从生理、心理、社会和精神等多个方面影响患者的生活质量 WHO提出的提出的“2000年在全世界范围内使癌症患者不痛苦年在全世界范围内使癌症患者不痛苦”癌症止痛在我国具有更为重要的意义癌症止痛在我国具有更为重要的意义！癌痛的相关情况van den Beuken-van Everdingen MH,de Rijke JM,Kessels AG,Schouten HC,van Kle

4、ef M,Patijn J.Prevalence of pain in patients with cancer:a systematic review of the past 40 years.Ann Oncol.2007 Sep;18(9):1437-49.癌症类型癌症类型疼痛疼痛%头头/颈颈70%70%胃肠道胃肠道59%59%肺肺/支气管支气管55%55%乳腺乳腺54%54%泌尿生殖系统泌尿生殖系统52%52%妇科妇科60%60%与癌痛密切相关的恶性肿瘤：肺癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、前列腺癌、淋与癌痛密切相关的恶性肿瘤：肺癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤巴瘤、黑色素瘤

5、癌痛治疗的基本思路癌痛的多模式治疗手段0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10癌痛简易评估方法无痛无痛疼痛影响睡眠疼痛影响睡眠无法入睡无法入睡剧痛剧痛主诉疼痛程度分级法有疼痛，但可以忍受能正常生活，且有疼痛，但可以忍受能正常生活，且睡眠睡眠不受干扰不受干扰疼痛持续出现，无法忍受，要求使用疼痛持续出现，无法忍受，要求使用止痛药物，止痛药物，睡眠睡眠受干扰受干扰疼痛剧烈，疼痛剧烈，睡眠睡眠严重受干扰，出现自严重受干扰，出现自主神经紊乱或被动体位主神经紊乱或被动体位11无语言交流能力患者的疼痛评估无语言交流能力患者的疼痛评估 0 2 4 6 8 10 面部表情疼痛分级量表主要内容非阿片类药物辅助

6、药物非阿片类药物辅助药物弱阿片类药物弱阿片类药物非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药辅助药物辅助药物强阿片类药物强阿片类药物非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药辅助药物辅助药物疼痛消失疼痛消失轻度轻度疼痛疼痛中度中度重度重度WHO-3阶梯：传统模式按阶梯给药临床常用的镇痛药物及辅助治疗药物 非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAID)(NSAID)p非选择性非选择性COXCOX抑制剂：抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、扑热息痛等吲哚美辛、阿司匹林、扑热息痛等p选择性选择性COX-2COX-2抑制剂：抑制剂：塞来昔布塞来昔布 中枢镇痛药中枢镇痛药p曲马多曲马多 阿片类药阿片类药p可待因、可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼吗啡、羟

7、考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡诺啡 其他辅助用药其他辅助用药p糖皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松糖皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松p抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁、抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林普瑞巴林p三环类抗抑郁药：阿米替林、三环类抗抑郁药：阿米替林、度洛西汀、文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛、多虑平、丙咪嗪、氯丙咪嗪多虑平、丙咪嗪、氯丙咪嗪p镇静催眠药：地西泮、舒乐安定镇静催眠药：地西泮、舒乐安定p其他：其他：NMDANMDA受体拮抗剂、局麻药受体拮抗剂、局麻药第一阶梯（轻度癌痛）用药

8、非甾体类药物（NSAIDs）v 临床上使用较多的主要有布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬临床上使用较多的主要有布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸钠等酸钠等 v 主要针对轻度的癌痛，对骨转移性癌痛效果较好主要针对轻度的癌痛，对骨转移性癌痛效果较好v 对骨膜受肿瘤机械性牵拉、肌肉或皮下等软组织受压或胸腹膜受压产对骨膜受肿瘤机械性牵拉、肌肉或皮下等软组织受压或胸腹膜受压产生的疼痛也有效生的疼痛也有效 v 非甾体类药物是止痛一阶梯的核心药品，二、三阶梯的辅助用药非甾体类药物是止痛一阶梯的核心药品，二、三阶梯的辅助用药药品药品半衰期半衰期（h）常用剂量常用剂量（mg/tid）用药用药途径途径主

9、要不良反应主要不良反应最大剂量最大剂量（mg/d）阿司匹林阿司匹林2-3300-600口服口服过敏、胃肠反应、血小板功能障碍过敏、胃肠反应、血小板功能障碍4000扑热息痛扑热息痛2-3300-600口服口服肝肾毒性肝肾毒性2000布洛芬布洛芬2200-400q4-6h口服口服胃肠反应、血小板减少胃肠反应、血小板减少2400萘普生萘普生12-24250-500Bid口服口服轻度胃肠反应轻度胃肠反应1250消炎痛消炎痛2-325-50口服口服直肠直肠胃肠反应、头痛、粒细胞血小板减少、过敏胃肠反应、头痛、粒细胞血小板减少、过敏150双氯氛酸钠双氯氛酸钠1-250口服口服胃肠反应胃肠反应150萘丁美酮

10、萘丁美酮241000/24h口服口服轻度胃肠反应、与阿司匹林交叉过敏轻度胃肠反应、与阿司匹林交叉过敏2000美洛昔康美洛昔康207.5-15/d口服口服轻度胃肠反应轻度胃肠反应15塞来昔布塞来昔布8-12200/24h口服口服轻度胃肠反应轻度胃肠反应400轻度：常用的NSAID类止痛药非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应，因非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应，因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物非甾体抗炎药（NSAIDs）的分类非甾体抗炎药的作用机制COX-2COX-

11、2InhibitorsInhibitors前列腺素的生理功能：前列腺素的生理功能：稳定内环境稳定内环境 保护胃粘膜保护胃粘膜 血小板活化血小板活化 肾功能肾功能 巨噬细胞分化巨噬细胞分化前列腺素的病理作用：前列腺素的病理作用：炎症炎症 疼痛疼痛 异常调节的增殖异常调节的增殖 发热发热v严重的消化道不良反应严重的消化道不良反应胃溃疡：胃溃疡：COX-1催化形成的前列腺素可以帮助胃粘膜不受胃酸的侵害。NSAID对COX-1和COX-2一样有效，把好COX-1和坏的COX-2一同杀死了，因此普通止痛药在止痛的同时还有个讨厌的副作用：引发胃溃疡。估计高达30%的NSAIDs使用者会出现NSAID相关溃

12、疡，多数为老年患者。胃出血胃出血：前列腺素的另一项重要功能就是凝聚血小板。因为止痛药通过抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液变得不容易凝结。胃出血就成了NSAID类的另一个常见的副作用。NSAID诱导溃疡引起的出血可能在毫无预兆的情况下发生，并可能导致死亡。v肾毒性肾毒性由于前列腺素与肾脏血流量和肾滤过率有关，它们受到抑制可能会影响肾脏功能。曾有长期服用NSAIDs后出现可逆性肾功能衰竭的报道。v水和电解质平衡失调水和电解质平衡失调由于肾的前列腺素影响钠的排泄，NSAIDs能引起钠和水潴留。液体潴留、高血压、心力衰竭患者应慎用NSAIDs。v其他不良反应其他不良反应水肿、口干、皮疹、

13、眩晕、头痛和疲劳NSAIDs的不良反应NSAIDs的胃肠道副作用NSAIDs的心血管副作用及肝脏毒性 NSAIDsNSAIDs增加患者（尤其老年和高危病人）发生心血管事件增加患者（尤其老年和高危病人）发生心血管事件(如心脏病发作和中如心脏病发作和中风风)的相对危险性，尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察的相对危险性，尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚909095%95%在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏亦有毒性。即时和延在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏亦有毒性。即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略，通常发生在连续应用、剂量大于时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽

14、略，通常发生在连续应用、剂量大于2 24g/4g/日或原有肝功能损害者日或原有肝功能损害者 第第1717版版新编药物学新编药物学、20052005年版年版药典药典：对乙酰氨基酚的日剂量上限不宜超过：对乙酰氨基酚的日剂量上限不宜超过2g/d2g/d 建议处方：建议处方：成人常用量：口服，成人常用量：口服，0.3-0.6g/0.3-0.6g/次，每次，每4 4小时小时1 1次，次，4 4次次/日，不宜超过日，不宜超过2g/2g/日；退热疗程一般不超过日；退热疗程一般不超过5 5天，天，镇痛不宜超过镇痛不宜超过1010天天。儿童常用量：口服，按体重。儿童常用量：口服，按体重10-10-15mg/kg

15、/15mg/kg/次或按体表面积每日次或按体表面积每日1.5g/m1.5g/m2 2分次服，分次服，1 1次次/4-6/4-6小时；小时；1212岁以下的小儿不超岁以下的小儿不超过过5 5次次/24/24小时，小时，疗程不超过疗程不超过5 5天天。药物名称药物名称 对乙酰氨基酚的含量对乙酰氨基酚的含量 泰诺林缓释片泰诺林缓释片 650mg650mg 氨酚待因片氨酚待因片(I)500mg(I)500mg 泰诺泰诺 325mg325mg 散利痛片散利痛片 250mg250mg 白加黑白加黑 日片：日片：325mg325mg，夜片：，夜片：325mg325mg 必理通必理通 500mg500mg 及

16、通安及通安 325mg+325mg+曲马多曲马多37.5mg37.5mg 泰勒宁泰勒宁 325mg+325mg+羟考酮羟考酮5mg5mg 路盖克路盖克 500mg+500mg+双氢可待因双氢可待因10mg10mg常用的含有对乙酰氨基酚成分的药物考虑到对乙酰氨基酚的考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚-阿片阿片复方制剂使用须非常小复方制剂使用须非常小心或根本不要使用心或根本不要使用By GARDINER HARRIS Published:June 30,2009对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者常因化疗、放疗造成药物性或放射性肝常因化疗、

17、放疗造成药物性或放射性肝损伤损伤肝脏血流丰富，是不少肿瘤肝脏血流丰富，是不少肿瘤(如结直肠如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)转移灶的转移灶的寄居地，尤应警惕虽无影像学证据但肝寄居地，尤应警惕虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶肝癌患者肝癌患者50%50%80%80%在癌变前即有慢性肝在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常不正常有肝脏手术切除史者，可能因功能正常有肝脏手术切除史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降力下降肝脏

18、本身没有器质性改变者，如果由于肝脏本身没有器质性改变者，如果由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤成肝功能损伤癌症患者的肝功能损害情况 进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能的患者正常肝功能的患者 根据根据FDAFDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g3g/天或更低剂量天或更低剂量 考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚

19、-阿片复方制剂阿片复方制剂使用需使用需非常小心或根本不要使用非常小心或根本不要使用See the FDA website对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者1011 NSAIDsNSAIDs使用的使用的肾毒性高危人群肾毒性高危人群：年龄年龄6060岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏代谢的化疗药物用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏代谢的化疗药物 NSAIDsNSAIDs使用的使用的胃肠道毒性高危人群胃肠道毒性高危人群：年龄年龄6060岁、消化

20、道溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍岁、消化道溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍(包括肝功能衰竭包括肝功能衰竭)、长期使、长期使用大剂量用大剂量NSAIDsNSAIDs、联合应用类固醇类药物、联合应用类固醇类药物 心血管毒性高危人群心血管毒性高危人群：心血管病史或有心血管危险因素或并发症。心血管病史或有心血管危险因素或并发症。NSAIDsNSAIDs和抗凝药和抗凝药(华法林或肝素华法林或肝素)同服时，同服时，可能显著增加出血并发症风险；可能显著增加出血并发症风险；PAIN-Kv 姑息治疗的对象多为恶性肿瘤或其它不可治愈疾病的终末期患者，多数为老年人。选择姑息治疗的对象多为恶性肿瘤或其它不可治愈疾病

21、的终末期患者，多数为老年人。选择NSAIDsNSAIDs镇痛应注镇痛应注意个体化原则，用于合并肾脏、胃肠、心血管疾病以及血小板减少症或其它出血性疾病时，应谨慎评估意个体化原则，用于合并肾脏、胃肠、心血管疾病以及血小板减少症或其它出血性疾病时，应谨慎评估用药风险用药风险v 轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚止痛，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用其他轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚止痛，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用其他NSAIDsNSAIDs治疗治疗v 任何任何NSAIDsNSAIDs均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应v 不推荐同时使用两种不推荐同时

22、使用两种NSAIDsNSAIDs，因为疗效不增加，而副作用增加，因为疗效不增加，而副作用增加v 无胃肠道溃疡或出血的危险因素时，可用非选择性无胃肠道溃疡或出血的危险因素时，可用非选择性COXCOX抑制剂，酌情考虑是否同时给予质子泵抑制剂；确抑制剂，酌情考虑是否同时给予质子泵抑制剂；确需长期服药者，应避免使用非选择性需长期服药者，应避免使用非选择性NSAIDsNSAIDsv 老年人首选选择性老年人首选选择性COX-2COX-2抑制剂，使用前应评估心血管事件的风险；如同时合并心血管疾患，最好用对乙抑制剂，使用前应评估心血管事件的风险；如同时合并心血管疾患，最好用对乙酰氨基酚或阿片类药物替代酰氨基酚

23、或阿片类药物替代v 合并合并NSAIDsNSAIDs使用禁忌症的患者可直接选择阿片类镇痛药使用禁忌症的患者可直接选择阿片类镇痛药v 注意与其它药物的相互作用，如：注意与其它药物的相互作用，如：受体阻断剂可降低受体阻断剂可降低NSAIDNSAID药效；应用抗凝剂时，避免服用阿司匹林；药效；应用抗凝剂时，避免服用阿司匹林；与洋地黄类合用时，应注意洋地黄中毒等与洋地黄类合用时，应注意洋地黄中毒等v 要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血姑息止痛治疗时NSAIDs的使用原则非阿片类药物辅助药物非阿片类药物辅助药物弱阿片类药物弱阿片类药物非阿片类镇痛

24、药非阿片类镇痛药辅助药物辅助药物强阿片类药物强阿片类药物非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药辅助药物辅助药物疼痛消失疼痛消失轻度轻度疼痛疼痛中度中度重度重度WHO-3阶梯：传统模式药品药品常用剂量常用剂量（mg/4-6hmg/4-6h）用药用药途径途径主要不良反应主要不良反应作用持续作用持续时间（时间（h h）磷酸可待因磷酸可待因30mg30mg口服口服肌注肌注轻度恶心、呕吐、便秘、头晕轻度恶心、呕吐、便秘、头晕4 4泰勒宁（泰勒宁（盐酸羟考酮盐酸羟考酮5mg 5mg 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚325mg325mg）1 1片片口服口服头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐4 4-6-6

25、路盖克路盖克（扑热息痛（扑热息痛500mg500mg双氢可双氢可待因待因10mg10mg）1-21-2片片口服口服轻度胃肠反应、肝功异常轻度胃肠反应、肝功异常4 4-6-6强痛定（盐酸布桂嗪）强痛定（盐酸布桂嗪）30-6030-6050-10050-100口服口服皮下肌内皮下肌内偶有恶心、眩晕、困倦偶有恶心、眩晕、困倦3-63-6西可奇（磷酸可待因西可奇（磷酸可待因12mg 12mg 桔梗流浸膏桔梗流浸膏50mg50mg）1-21-2片片口服口服偶有头晕、困倦、胃部不适、恶偶有头晕、困倦、胃部不适、恶心、呕吐、便秘等。可降低血压心、呕吐、便秘等。可降低血压 4 4及通安（盐酸曲马多及通安（盐酸

26、曲马多37.5mg+37.5mg+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚325mg 325mg）1-21-2片片口服口服恶心、头晕和嗜睡恶心、头晕和嗜睡4-64-6曲马多曲马多50-10050-10050-10050-100口服口服肌注肌注头晕、恶性、呕吐、出汗、嗜睡、头晕、恶性、呕吐、出汗、嗜睡、排尿困难，少见皮疹、血压下降排尿困难，少见皮疹、血压下降4-54-5中度：弱阿片类药物第二阶梯用药（中度疼痛）：可待因v 甲基吗啡。直接抑制延髓的咳嗽中枢，甲基吗啡。直接抑制延髓的咳嗽中枢，止咳作用止咳作用迅速而强大，作用强度是吗迅速而强大，作用强度是吗啡的啡的1/41/4。也有。也有镇痛作用镇痛作用，约为吗啡的

27、，约为吗啡的1/121/121/71/7，但强于一般解热镇痛药。，但强于一般解热镇痛药。v 镇静、呼吸抑制、便秘、耐受性及成瘾性等作用均较吗啡轻。镇静、呼吸抑制、便秘、耐受性及成瘾性等作用均较吗啡轻。v 可用于中等度疼痛。可用于中等度疼痛。v 成人口服、皮下常用量一次成人口服、皮下常用量一次15-30mg15-30mg，一日，一日30-90mg30-90mg。v 一次口服一次口服超过超过60mg60mg时时，可出现兴奋、烦躁不安、瞳孔缩小、呼吸抑制、低血，可出现兴奋、烦躁不安、瞳孔缩小、呼吸抑制、低血压、心率过缓。小儿过量可致惊厥，用纳洛酮对抗。亦可见恶心、呕吐、便压、心率过缓。小儿过量可致惊

28、厥，用纳洛酮对抗。亦可见恶心、呕吐、便秘及眩晕。秘及眩晕。第二阶梯用药（中度疼痛）：曲马多v 非阿片类非阿片类中枢性镇痛药，与阿片受体有很弱的亲和力中枢性镇痛药，与阿片受体有很弱的亲和力v 通过抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外通过抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-5-羟色胺浓度，羟色胺浓度，影响痛觉传递而产生镇痛作用影响痛觉传递而产生镇痛作用v 作用作用强度为吗啡的强度为吗啡的1/101/101/81/8，无呼吸抑制作用，依赖性小，无呼吸抑制作用，依赖性小v 口服、注射吸收均好，镇痛功效相同；口服口服、注射吸收均好，镇痛功效相同；口服10102020分

29、钟起效，分钟起效，25253535分钟达峰分钟达峰值，作用维持值，作用维持4 48h8h；在肝脏代谢，；在肝脏代谢，24h24h内内80%80%以原形和代谢物从尿中排出以原形和代谢物从尿中排出v 成人口服，每次量不超过成人口服，每次量不超过100mg100mg，2424小时不超过小时不超过400mg400mg，连续用药不超过，连续用药不超过4848小时，小时，累计用量不超过累计用量不超过800mg800mg。静脉、皮下、肌内注射，每次。静脉、皮下、肌内注射，每次5050100mg100mg，1 1日不超过日不超过400mg400mg。WHO阶梯：事实v 19861986年：年：WHOWHO发布

30、发布“缓解癌痛缓解癌痛”，是，是WHOWHO发布的第一版关于缓解癌痛的发布的第一版关于缓解癌痛的方法方法v 20142014年：年：WHOWHO发布缓解癌痛方法发布缓解癌痛方法2828周年周年v 在过去的近在过去的近3030年里，年里，WHOWHO关于缓解癌痛的方法，即众所周知的关于缓解癌痛的方法，即众所周知的“三阶三阶梯止痛原则梯止痛原则”也存在争议，该方法简单清晰受到了表扬，同时其不足也存在争议，该方法简单清晰受到了表扬，同时其不足之处也受到了批评之处也受到了批评v早在早在19941994年，学术界对于弱阿片药物治疗中度癌痛引起争议年，学术界对于弱阿片药物治疗中度癌痛引起争议v很多研究显示

31、，在癌痛患者中，弱阿片药物只能使用很短时间，这主要因为镇痛作用不佳很多研究显示，在癌痛患者中，弱阿片药物只能使用很短时间，这主要因为镇痛作用不佳vNSAIDsNSAIDs类药物、弱阿片药物不仅镇痛作用不佳，引起的相关不良反应也不少类药物、弱阿片药物不仅镇痛作用不佳，引起的相关不良反应也不少v早期应用有效强阿片类药物有利于减少中枢敏化早期应用有效强阿片类药物有利于减少中枢敏化v采用即释阿片进行剂量滴定和控制爆发痛采用即释阿片进行剂量滴定和控制爆发痛二阶梯弱阿片类药物为弱推荐第二阶梯用药（中度疼痛）适宜人群：适宜人群：-轻至中度疼痛患者轻至中度疼痛患者-规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛

32、仍控制不佳规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳 NSAIDNSAID类药物联合第二阶梯药物类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多可待因、曲马多)：不增加副作用的基：不增加副作用的基础上提高镇痛效果础上提高镇痛效果 低剂量第三阶梯药物低剂量第三阶梯药物(如如吗啡或羟考酮吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物也可作为第二阶梯的替代药物Lancet Oncol.2012;13:e58-68.*最初定义为弱阿片类药物最初定义为弱阿片类药物目前的欧洲共识特点和建议特点和建议可待因可待因仅为仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨

33、基酚联合使用；不推荐日剂量360mg曲马多曲马多仅为仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量400mg氢可酮氢可酮仅为仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮羟考酮低剂量低剂量(eg，20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片阶梯阿片类药物类药物吗啡吗啡低剂量低剂量(e g，30mg/d)使用时为使用时为2阶梯阿片类药物阶梯阿片类药物氢吗啡酮氢吗啡酮低剂量低剂量(e g，4mg/d)使用时为使用时为2阶梯阿片类药物阶梯阿

34、片类药物等效镇痛剂量：与标准剂量的吗啡比较时产生的同等药效的阿片类药物的剂量等效镇痛剂量：与标准剂量的吗啡比较时产生的同等药效的阿片类药物的剂量阿片类药物分类药品药品半衰期半衰期（h h）常用有效剂量常用有效剂量用药途径用药途径主要不良反应主要不良反应作用持续时作用持续时间（间（h h）盐酸吗啡盐酸吗啡2.52.55-10mg/q4-6h5-10mg/q4-6h口服口服肌注、皮下肌注、皮下恶心、呕吐、便秘、恶心、呕吐、便秘、嗜睡、排尿困难嗜睡、排尿困难/呼吸抑制呼吸抑制4-54-5硫酸吗啡控硫酸吗啡控释片释片3 3.5-5.5-510-30mg/q12h10-30mg/q12h口服口服同上同上

35、8-128-12芬太尼透皮芬太尼透皮贴剂贴剂1 18 825-75ug/h25-75ug/h透皮给药透皮给药与吗啡相似与吗啡相似7272盐酸羟考酮盐酸羟考酮控释片控释片4.5-5.14.5-5.110-30mg/q12h10-30mg/q12h口服口服与吗啡相似与吗啡相似1212第三阶梯用药：强阿片类药物 短效阿片类：吗啡即释片短效阿片类：吗啡即释片 长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等 慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物 维持用阿片类药：首选维持用阿片类药：首选口服口服给药途径，有明确指

36、征时可选用给药途径，有明确指征时可选用透皮透皮吸收给药，吸收给药，合并临时合并临时皮下皮下注射，必要时可注射，必要时可自控镇痛自控镇痛给药给药 若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物 口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足不足卫生部办公厅文件卫生部办公厅文件.卫办医政发卫办医政发20111612011161号号为什么WHO推荐吗啡作为强阿片药物代表治疗癌痛v 吗啡在世界上多数国家和地区可以得到，且具价格优势吗啡在世界上多数国家和地区可以得到，且

37、具价格优势v 研究较深，具有大量的临床经验，已能从多方面了解其特点，如：药代动力学、研究较深，具有大量的临床经验，已能从多方面了解其特点，如：药代动力学、副作用。有吗啡解毒药：阿片受体拮抗剂副作用。有吗啡解毒药：阿片受体拮抗剂-纳洛酮纳洛酮v 没有没有“天花板效应天花板效应”，可随时增加剂量，可随时增加剂量v 有多种剂型，可经多种给药途径给药有多种剂型，可经多种给药途径给药 口服：止痛时间长，无效时可增加剂量口服：止痛时间长，无效时可增加剂量 当不能口服时，可选用以下途径：经直肠、静脉点滴、肌肉或皮下注射、当不能口服时，可选用以下途径：经直肠、静脉点滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或蛛网膜腔硬膜外或

38、蛛网膜腔吗啡的局限性v生物利用度低：生物利用度低：27%27%，代谢产物具有活性代谢产物具有活性吗啡吗啡-6-6-葡萄糖葡萄糖醛醛酸的止痛作用是吗啡的酸的止痛作用是吗啡的4545800800倍倍在高剂量的吗啡治疗情况下，吗啡在高剂量的吗啡治疗情况下，吗啡-3-3-葡萄糖葡萄糖醛醛酸可以引起痛觉过敏酸可以引起痛觉过敏/异常性疼痛异常性疼痛和肌和肌痉挛等副反应痉挛等副反应v不良反应不良反应常见：瞳孔缩小如针尖、视力模糊或复视；便秘；排尿困难；体位性低血压；嗜睡、常见：瞳孔缩小如针尖、视力模糊或复视；便秘；排尿困难；体位性低血压；嗜睡、头痛、恶心、呕吐等头痛、恶心、呕吐等少见：呼吸抑制、幻觉、耳鸣、

39、惊厥、抑郁、皮疹、支气管痉挛和喉头水肿少见：呼吸抑制、幻觉、耳鸣、惊厥、抑郁、皮疹、支气管痉挛和喉头水肿v禁忌证禁忌证脑外伤颅内高压、慢性阻塞性肺疾患、支气管哮喘、肺源性心脏病、甲状腺功能减退、脑外伤颅内高压、慢性阻塞性肺疾患、支气管哮喘、肺源性心脏病、甲状腺功能减退、皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退禁用与妊娠期和哺乳期妇女、新生儿和婴儿禁用与妊娠期和哺乳期妇女、新生儿和婴儿v药物相互作用药物相互作用与氮芥、环磷酰胺合用，增加氮芥、环磷酰胺的毒性与氮芥、环磷酰胺合用，增加氮芥、环磷酰胺的毒性与二甲双胍合用，增加乳酸性酸中毒的危险性与二

40、甲双胍合用，增加乳酸性酸中毒的危险性与与M胆碱受体阻断剂（尤其是阿托品）合用，便秘加重，增加麻痹性肠梗阻和尿潴留的胆碱受体阻断剂（尤其是阿托品）合用，便秘加重，增加麻痹性肠梗阻和尿潴留的危险性危险性与西咪替丁合用出现呼吸暂停、精神错乱和肌肉抽搐与西咪替丁合用出现呼吸暂停、精神错乱和肌肉抽搐与纳洛酮、烯丙吗啡合用拮抗吗啡的作用与纳洛酮、烯丙吗啡合用拮抗吗啡的作用羟考酮的作用特点v 羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，中等强度阿片药物，具有较高的羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，中等强度阿片药物，具有较高的口服生物利用度口服生物利用度(60%(60%87%)87%)，吸收几乎不受食物及胃肠道，吸收几乎不

41、受食物及胃肠道pHpH影响，速影响，速释成分释成分起效时间：起效时间：3737分钟分钟v 羟考酮有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛和内脏痛羟考酮有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛和内脏痛v 羟考酮主要经肾脏排泄，肾功能不全患者（肌酐清除率小于羟考酮主要经肾脏排泄，肾功能不全患者（肌酐清除率小于60ml/min60ml/min），羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的），羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUCAUC分别增高分别增高60%60%、60%60%和和40%40%，消除半衰期可延长，消除半衰期可延长1h1hv 肝功能不全时，肝功能不全时，AUCAUC增加增加90%90%，消

42、除半衰期可延长，消除半衰期可延长2 2小时，使用控释片是小时，使用控释片是起始剂量应为常规剂量的起始剂量应为常规剂量的1/31/31/21/2*PhysiciansDesk ReferebceS.58th ed.NJ:Medical Economics Company,2004,2854-2855.*新编药物学新编药物学羟考酮的药物相互作用、不良反应v 羟考酮在肝脏代谢产物去甲羟考酮和羟氢吗啡酮具有镇痛药理活性，羟考酮在肝脏代谢产物去甲羟考酮和羟氢吗啡酮具有镇痛药理活性，而羟氢吗啡酮是经而羟氢吗啡酮是经CYP2D6CYP2D6代谢而成，代谢而成，1%1%的亚洲人缺乏的亚洲人缺乏CYP2D6CY

43、P2D6，这类患，这类患者使用本药镇痛效果甚微或无效；者使用本药镇痛效果甚微或无效；CYP2D6CYP2D6抑制剂如西咪替丁、氟西抑制剂如西咪替丁、氟西汀、帕罗西汀、氟哌啶醇、普罗帕酮可抑制羟考酮代谢汀、帕罗西汀、氟哌啶醇、普罗帕酮可抑制羟考酮代谢v 常见不良反应：便秘、恶心、呕吐、头晕、瘙痒、头痛、口干、嗜睡常见不良反应：便秘、恶心、呕吐、头晕、瘙痒、头痛、口干、嗜睡和乏力；可能发生肠梗阻、排尿困难、胆道痉挛或输尿管痉挛和乏力；可能发生肠梗阻、排尿困难、胆道痉挛或输尿管痉挛v 不能与抗胆能碱药合用不能与抗胆能碱药合用*PhysiciansDesk ReferebceS.58th ed.NJ:

44、Medical Economics Company,2004,2854-2855.*新编药物学新编药物学多瑞吉镇痛作用机制v 作用于位于延髓的感觉神经元上的阿片受体（作用于位于延髓的感觉神经元上的阿片受体（受体），与受体），与 受体结受体结合，抑制合，抑制P物质释放，阻断疼痛信息传导，从而控制疼痛物质释放，阻断疼痛信息传导，从而控制疼痛v 芬太尼与芬太尼与 受体的亲和力是吗啡的受体的亲和力是吗啡的100倍倍 贴剂（芬太尼）不宜首选影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示：发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放 不作为首选 只能用于阿

45、片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效 不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺 易脱落，出汗、洗浴需小心 皮肤过敏红、肿、痒 需要标记时间起效时间1小时之内23小时812小时剂型口服片剂口服片剂贴剂剂量滴定滴定方便使用中剂量调整方便起效慢不易滴定结合受体，k副作用恶心呕吐便秘较低，呼吸抑制轻恶心呕吐便秘呼吸抑制轻恶心呕吐便秘 有呼吸抑制适应证中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推荐NCCN一线首选重度癌痛金标准阿片药物耐受的患者阿片药物耐受病人：根据阿片药物耐受病人：根据FDAFDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡60mg/60mg/日

46、或口日或口服羟考酮服羟考酮30mg/30mg/日以上剂量的病人；日以上剂量的病人；NCCNNCCN建议贴剂为二线选择。建议贴剂为二线选择。癌痛药物治疗中需要注意的几个问题癌痛药物治疗中需要注意的几个问题为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCNNCCN成人癌痛指南指出：成人癌痛指南指出：2424小时剂量稳定后，小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的尽早选用控缓释的阿片药物阿片药物来控制慢性疼痛来控制慢性疼痛 缓释药物治疗癌痛比即释药物服用缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显质量改善更明显 即释吗啡仅用于初始即释吗啡仅用于初始2424小时滴定和爆

47、发痛的治疗，根据小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-33-3标准标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量慢性疼痛：不提倡使用哌替啶！弱：镇痛作用仅为吗啡的弱：镇痛作用仅为吗啡的1/81/81/101/10 长：体内代谢半衰期长：体内代谢半衰期13131818小时小时 短：作用时间仅短：作用时间仅2.52.53.53.5小时（小时（吗啡吗啡4 46 6小时）小时）流弊：流弊：易产生易产生“飘飘”的感觉易成瘾的感觉易成瘾 肝代谢产物去甲度冷丁肝代谢产物去甲度冷丁 (体内蓄积，脂体内蓄积，脂溶性易于透过血脑屏障溶性易于透过血脑屏障)引起神经毒性引起神经毒性-

48、轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐全身全身-重者：癫痫大发作重者：癫痫大发作中枢中枢-心脏：致命性心脏：致命性(正性频率：心率加快；正性频率：心率加快；负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压)v 癌痛患者：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求，而非为享受癌痛患者：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求，而非为享受“欣快感欣快感”，疼痛是成瘾的，疼痛是成瘾的“天然拮抗剂天然拮抗剂”v 在慢性癌痛治疗中，采用阿片类药物口服控、缓释片剂、贴剂或其他无在慢性癌痛治疗中，采用阿片类药物口服控、缓释片剂、贴剂或其他无创性给药可避免瞬间血液浓度高峰的

49、形成；采用按时给药的方法，可显创性给药可避免瞬间血液浓度高峰的形成；采用按时给药的方法，可显著降低成瘾的风险著降低成瘾的风险v 国外报导：精神依赖性发生率国外报导：精神依赖性发生率0.030.030.060.06v 孙燕教授：孙燕教授：4040余年临床工作，经历到的成瘾患者仅余年临床工作，经历到的成瘾患者仅4 4例，且不是使用缓例，且不是使用缓释制剂者；释制剂者；19901990年开展年开展WHOWHO癌症镇痛后，未见依赖发生癌症镇痛后，未见依赖发生两种长效阿片类药物可以联合使用吗？属于不规范用药属于不规范用药 联合用药没有必要联合用药没有必要 合用长效类阿片类药物是有害的合用长效类阿片类药物

50、是有害的v按美国按美国FDA标准，阿片耐受是指：标准，阿片耐受是指：1.已经按时服用阿片类药物至少已经按时服用阿片类药物至少1周以上周以上 2.每日阿片总量至少是：每日阿片总量至少是：口服吗啡口服吗啡60mg，或羟考酮，或羟考酮30mg、氢吗啡酮、氢吗啡酮8mg、羟吗啡酮、羟吗啡酮25mg、芬太尼贴剂芬太尼贴剂25g/h或其他等效药物或其他等效药物p 阿片类药物耐受的患者为了缓解疼痛逐渐增加服用阿片类药物剂量阿片类药物耐受的患者为了缓解疼痛逐渐增加服用阿片类药物剂量v 阿片未耐受者阿片未耐受者起始剂量为吗啡起始剂量为吗啡515/25mg或其他等效药物或其他等效药物v 阿片耐受者阿片耐受者起始剂