癌症的免疫治疗培训课件.ppt
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1、文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤也是免疫性疾病-免疫缺陷 Science 癌症免疫疗法 2013年度全球十大科技进展(Breakthrough of the Year)之首1CANCER IMMUNOTHERAPYThis year marks a turning point in cancer,as long-sought effort to unleash the immune system against tumor are paying offeven if the future remains a question mark.文档仅供
2、参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。癌细胞的十大特征1.自给自足生长信号(Self-Sufficiency in Growth Signals)2.抗生长信号的不敏感(Insensitivity to Antigrowth Signals)3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)7.避免免疫摧毁(Avoidi
3、ng Immune Destruction)8.促进肿瘤的炎症(Tumor Promotion Inflammation)9.细胞能量异常(Deregulating Cellular Energetics)10.基因组不稳定和突变(Genome Instability and Mutation)2文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。癌症与免疫系统的关系肿瘤的免疫监视和免疫编辑3文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。癌症与免疫系统的关系固有免疫(NKT、NK、T)启动,产生INF-;INF-催化一系列免疫反应:大量
4、细胞因子产生,阻止肿瘤新生血管形成,招募NK、MAC、DC和其它免疫细胞;抗肿瘤细胞增殖作用;激活NK、MAC细胞的杀伤活性,阻止肿瘤细胞生长,CD4+、CD8+扩增;获得性免疫发挥作用。4肿瘤细胞的清除阶段文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。免疫监视理论机体的免疫系统可以发挥监视作用,识别并消灭任何表达新抗原的“异己”成份或突变细胞,以保持机体内环境的稳定,这就是肿瘤免疫编辑过程中的清除阶段。当机体免疫监视功能低下,无法有效清除“异己”成份或突变细胞时,就可以发生肿瘤。5免疫逃逸机制肿瘤在与机体免疫系统相持中其免疫原性被免疫系统重新塑造(sculpt
5、),能够跨过平衡期的免疫抑制作用,进入临床期。表现为肿瘤细胞免疫原性低下,无法诱导特异性的免疫应答;或是某些弱抗原反复刺激宿主免疫系统,使之产生免疫耐受。隐蔽性抗原;纤维蛋白抗原等。这些都会使免疫活性细胞无法有效地识别肿瘤抗原,从而使肿瘤细胞逃避机体免疫攻击。肿瘤发生的免疫学基础文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤免疫疗法作用机制免疫系统不仅负责防御微生物侵犯,而且能从肌体内清除变异了的宿主成分,机体存在着抗肿瘤免疫机制。每当免疫监视功能由于这种或那种原因被削弱时,便为肿瘤的发生提供了有利条件;如果机体不具备免疫监视功能,人类的肿瘤发病率会大大提高
6、。免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞程序大致是:肿瘤细胞产生特异性抗原;树突细胞吞噬凋亡肿瘤细胞,将肿瘤抗原呈递给T细胞;活化并且未受抑制的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。肿瘤免疫疗法即通过加强免疫系统在以上各个环节的功能,从而对肿瘤细胞的产生识别与杀伤能力。延迟效应。6文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。这项技术依赖自然产生的生物分子来增强免疫系统的特性,在所有经过科学验证的癌症治疗方法中,免疫疗法似乎是最自然和对病人伤害性最小的治疗方案,这也证实癌症免疫疗法的独特性和希望之所在。肿瘤免疫疗法的优势7文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当
7、之处,请联系网站或本人删除。癌症免疫疗法的类型1、非特异性免疫刺激(Non-specific immune stimulation);2、免疫检测点单抗(Checkpoint therapy);3、过继细胞(Adoptive cell therapy);4、基因修饰免疫细胞(Gene modification);5、肿瘤疫苗(Tumor vaccine)8文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。非特异性免疫刺激此类疗法的机理是刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程,或是抑制免疫调节T细胞增强T细胞活性。卡介苗、破伤风/白喉毒素;细胞因子:如肿瘤坏死因子
8、(TNF)-、干扰素(IFN)-、干扰素-、白细胞介素-4和白细胞介素-6,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)9文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。免疫检测点单抗10文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。免疫检测点单抗不直接作用于肿瘤细胞,而是通过控制T细胞的共刺激和共抑制信号的平衡,间接杀伤肿瘤细胞;PD-1/PDL-1通路:针对T细胞会表达一种分子;日本CTLA-4通路:针对CTLA-4分子的抗体能够起到抗癌作用;法国11文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。“
9、Immune Checkpoint Inhibitors”“Immune Checkpoint Inhibitors”于2015年3月5日在线发布在JAMA Oncology;肿瘤免疫治疗过程中造成的“假性进展”:传统的化疗药会在几周内引起肿瘤缩小,而免疫检查点抑制剂初期可能会引起肿瘤膨胀,造成肿瘤增长病情发展的假象,这就叫做“假象进展”,这与大量活化的T细胞和其他免疫细胞进入肿瘤组织引起肿瘤膨胀有关,短暂的肿瘤“假象进展”之后可能出现的会是肿瘤缩小或消失;其它肿瘤免疫治疗方法治疗肿瘤也存在同样的假象,这就是为什么不能用传统的肿瘤治疗评价标准来评判免疫治疗肿瘤效果的原因。12文档仅供参考,不能
10、作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。过继细胞疗法通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增,然后将其重新输回肿瘤患者体内,并辅助以合适的细胞因子,促使其在体内发挥杀伤肿瘤细胞的作用。开始于1985年美国科学家Rosenberg。1、NK细胞疗法;2、DCCIK细胞疗法;3、CIK细胞疗法;4、肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL);13文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤疫苗在呈递细胞(APC)存在下,通过肿瘤抗原刺激T细胞从而“驯化”其对肿瘤产生免疫杀伤作用。1、肿瘤类疫苗:2、病毒类疫苗:3、蛋白和多肽类疫苗:4、抗原强化的抗原提呈递
11、细胞类疫苗14文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。基因修饰免疫细胞嵌合抗原受体修饰T细胞疗法(CAR-T)将识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-链或Fc RI的细胞内部分偶联为一个嵌合蛋白,将此嵌合蛋白转入到T细胞,这种转入了嵌合蛋白的T细胞能识别、杀伤肿瘤细胞并能激发免疫反应。T细胞受体疗法(TCR)提取患者外周血中的普通T细胞,通过病毒载体引入新的基因,使其表达能够识别癌细胞抗原的TCR以及一些免疫因子,从而激活引导T细胞寻找杀死癌细胞。15文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤患者的免疫危机患者
12、在发病前免疫功能就出现异常1、患者免疫机能长期处于抑制状态,也就是说对肿瘤的存在无能为力,甚至帮倒忙。2、肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视和防御,不断变异增生,最终产生一个完全抑制免疫功能的微环境,使得肿瘤对免疫攻击的抵抗力越来越强,直至摧毁免疫系统。16文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤患者的免疫危机治疗中重创患者免疫功能1、肿瘤发病之后,临床治疗一般都会选择手术、化疗和放疗,而化疗对肿瘤细胞的抑制率在20%左右,而对淋巴细胞的抑制率却达到90%。2、肿瘤细胞的“先祖细胞”肿瘤干细胞(肿瘤的种子细胞)对放、化疗都不敏感。3、肿瘤治疗时出现的边治疗边转
13、移的原因和患者的免疫功能持续下降有明显的相关性。还有部分患者会合并各种感染症状。17文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法:提高肿瘤细胞的免疫原性:提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答。增强免疫系统的免疫杀伤功能:应用免疫效应细胞和效应分子输注患者体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗的思路18文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。细胞疗法作为肿瘤治疗的第四种有力手段,与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用,各种疗法取长补短
14、。先用常规疗法清除大负荷的肿瘤细胞后,再用细胞疗法清除残存和微转移的肿瘤细胞,即保障了患者的抗肿瘤免疫功能恢复正常,又明显提高肿瘤患者的生活质量和生存期。控制转移,减少复发、维持平衡,长期带瘤生存是目前肿瘤治疗追求的目标。免疫细胞抗肿瘤治疗与常规治疗的结合19文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。免疫化疗(chemoimmunotherapy),是指将免疫治疗与化疗联合应用,彼此取长补短,可以极大改善肿瘤患者的生存质量,明显提高5年生存率,从而将肿瘤治疗的效果向前推进了一大步!大量基础与临床的研究结果表明,恰当的免疫化疗能够取得较单一疗法更优的抗肿瘤效果
15、,超越了以往认为化疗对免疫系统具有抑制作用、免疫治疗与化疗难以一起应用的传统观念。免疫化疗具有协同抗肿瘤效果的机制是多方面的,一方面化疗可通过增强肿瘤细胞免疫原性、去除免疫抑制以及调节免疫应答反应等方式增强免疫治疗效果;另一方面,免疫治疗可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,降低化疗的毒性作用,及时修补被化疗破坏的免疫系统等。新近的研究结果表明,免疫治疗和化疗的联合使用在多种肿瘤治疗中取得了较单一疗法更优的效果。大量的研究证明免疫化疗的联合使用具有多项优点,它不仅能逆转肿瘤晚期导致的免疫抑制、提高肿瘤抗原的交叉提呈作用、促进杀伤性T细胞增殖并使其更易杀伤肿瘤细胞,还可以在一定程度上减少化疗的毒性
16、作用以及降低肿瘤细胞耐药性的发生。化疗与免疫治疗联合应用20文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。免疫治疗不仅能重建人体免疫系统,保护患者机体平衡不受破坏,还能有效解决患者对化疗的不敏感等难题。它能通过增强抗肿瘤的免疫反应提高患者对化疗的敏感性,既能保证化疗疗效又能提高人体免疫力和减少化疗药物毒性作用。免疫细胞可以增强化疗的效果细胞因子(cytokines)对化疗的增强效应免疫细胞可以杀伤肿瘤干细胞免疫治疗对化疗的增强效应23文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。化疗增强肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性化疗能增强肿瘤细胞
17、的免疫原性,让免疫细胞更易识别肿瘤细胞化疗对免疫抑制性细胞的清除作用化疗改变肿瘤微环境以促进抗原交叉提呈和抗肿瘤免疫应答适当剂量化疗可提高免疫治疗效果21文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。NK细胞CIK细胞DCCIK细胞免疫细胞抗肿瘤治疗TIL细胞CTL细胞CAR-T细胞22文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。作用机理DCCIK细胞通过静脉滴注后经血液循环首先到达肺、肝、肾等组织和器官,对残留在血液及组织器官中的癌细胞进行有效杀伤,抑制了癌细胞的生长和转移。细胞裂解性杀伤:与肿瘤细胞结合,通过释放具有细胞毒性
18、的穿孔素和颗粒酶溶解靶细胞。释放细胞因子:分泌多种细胞因子(IL-2、IL-6、TNF和GM-CSF),单独杀伤肿瘤细胞活提高效应细胞的活性。诱导细胞凋亡:FasL结合肿瘤细胞表面Fas分子(Fas-FasL系统),启动肿瘤细胞的死亡信号转导途径加以杀伤。25文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。是一种异质细胞群,CD3+CD8+细胞和CD3+CD56+细胞为主要成分;诱导扩增出来的CD3+CD56+细胞来源于CD3+CD56-细胞,而不是来源于CD3-CD56+自然杀伤细胞。DC诱导后CIK细胞中的Treg数量减少,同时观察到DC+CIK细胞组IFN-
19、和IL-6分泌量高于CIK细胞。DCCIK/CIK细胞抗肿瘤治疗24文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。制备用血液来源1、自体来源的2、同种异体来源的3、脐带血来源的4、骨髓来源的DCCIK/CIK细胞的制备26文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。细胞制备基本方法1、取肿瘤病人外周血30-50ml。2、淋巴细胞分离液分离单个核细胞(PBMC)。3、在体外培养条件下,利用白细胞介素-4、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子以及肿瘤坏死因子诱导产生成熟DC细胞。4、用-干扰素、白细胞介素-2和抗CD3单克隆抗体诱导产生CI
20、K细胞。5、DC细胞和CIK细胞按一定比例混合共培养,产生DCCIK细胞。6、DCCIK细胞在体外培养条件下继续被扩增和激活。DCCIK/CIK细胞的制备27文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。细胞制剂质量控制标准1、细胞总数:不少于5109;2、细胞活率:不低于95%;3、细胞表型:CD3+CD56+应大于30%;4、细胞杀伤性:效靶比101时,不低于50%;5、细菌内毒素小于0.5EU/ml;6、无菌检查为阴性;7、支原体检查为阴性。DCCIK/CIK细胞的制备28文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。以往人
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