治疗退行性疾病药pdanda课件.ppt

1、第十三章第十三章 治疗退行性疾治疗退行性疾病药（病药（PD and AD)治疗退行性疾病药pdanda1中枢神经系统退行性疾病：中枢神经系统退行性疾病：指一组由慢性进行性中指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生疾病的总称。枢神经组织退行性变性而产生疾病的总称。帕金森病帕金森病（Parkinsons disease，PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD)亨廷顿病亨廷顿病（Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)治疗退行性疾病药pdanda2第一节第

2、一节 抗帕金森病抗帕金森病又称震颤麻痹（又称震颤麻痹（Parkinson disease,PD），是），是神经系统常见的慢性进行性退行性疾病。临床主神经系统常见的慢性进行性退行性疾病。临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤，刻板要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤，刻板面容，此外还有记忆障碍等症状。面容，此外还有记忆障碍等症状。目前认为目前认为PD主要因黑质纹状体多巴胺变性使多主要因黑质纹状体多巴胺变性使多巴胺缺乏所致，巴胺缺乏所致，主要病变在黑质主要病变在黑质-纹状体通路的多巴胺神经元。纹状体通路的多巴胺神经元。治疗退行性疾病药pdanda3这一通路上存在两种神经元这一通路上存在两种神经

3、元多巴胺神经元：释放多巴胺神经元：释放DA，对脊髓抑制，对脊髓抑制胆碱能神经元：释放胆碱能神经元：释放Ach,对脊髓兴奋对脊髓兴奋治疗退行性疾病药pdanda4治疗治疗PD可通过两条途径可通过两条途径补充脑内补充脑内DA的作用的作用减弱脑内减弱脑内Ach的作的作用用治疗退行性疾病药pdanda5治疗治疗PD的药物的药物多巴胺的前体药：左旋多巴多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴增效剂：卡比多巴、苄丝肼左旋多巴增效剂：卡比多巴、苄丝肼MAO-B抑制剂：司来吉兰抑制剂：司来吉兰COMT抑制剂：硝替卡朋抑制剂：硝替卡朋多巴胺受体激动药：溴隐亭、普拉克唑多巴胺受体激动药：溴隐亭、普拉克唑促多巴胺释放药：金

4、刚烷胺促多巴胺释放药：金刚烷胺中枢中枢M受体阻断药：苯海索受体阻断药：苯海索神经保护药：抗氧化药、抗凋亡、胶质源性神经保护药：抗氧化药、抗凋亡、胶质源性神经生长因子、抗炎等神经生长因子、抗炎等治疗退行性疾病药pdanda6左旋多巴（左旋多巴（Levdopa，L-dopa)n体内过程体内过程口服吸收，绝大部分在肠粘模被脱羧成口服吸收，绝大部分在肠粘模被脱羧成DA，部分在，部分在肝、心、肾脱羧。而肝、心、肾脱羧。而DA不易通过不易通过BBB，进入中，进入中枢的量枢的量1%，外周大量的，外周大量的DA可造成不良反应。可造成不良反应。若合用外周脱羧酶抑制剂，可增加血和脑内若合用外周脱羧酶抑制剂，可增加

5、血和脑内L-dopa 34倍，并减少不良反应。倍，并减少不良反应。治疗退行性疾病药pdanda7二二 药理作用及应用药理作用及应用n抗抗PD L-dopa DA 补充脑内补充脑内DAn治疗肝昏迷治疗肝昏迷伪递质学说，正常肝脏可解毒蛋白质代谢产物苯乙伪递质学说，正常肝脏可解毒蛋白质代谢产物苯乙胺、酪胺，肝功能障碍时，血中苯乙胺、酪胺，胺、酪胺，肝功能障碍时，血中苯乙胺、酪胺，进入中枢经羟化酶生成伪递质。进入中枢经羟化酶生成伪递质。治疗退行性疾病药pdanda8三三 不良反应不良反应n胃肠道反应胃肠道反应 初期初期80%出现出现n心血管反应心血管反应 初期初期30%出现体位性低血压出现体位性低血压

6、n不自主异常运动不自主异常运动 为严重不良反应为严重不良反应 舞蹈症、运动舞蹈症、运动过多、开过多、开-关现象（关现象（ON-OFF），突然多动不安），突然多动不安（开），后又运动不能（关）（开），后又运动不能（关）n精神障碍精神障碍 失眠、焦虑、躁狂、抑郁等失眠、焦虑、躁狂、抑郁等 治疗退行性疾病药pdanda9四四 药物相互作用药物相互作用nVB6可增加脱羧酶的活性，增加外周副作用。可增加脱羧酶的活性，增加外周副作用。n抗精神病药与抗精神病药与L-dopa可产生对抗作用。可产生对抗作用。治疗退行性疾病药pdanda10左旋多巴增效剂：卡比多巴、苄丝肼左旋多巴增效剂：卡比多巴、苄丝肼n为外周

7、脱羧酶抑制剂，减少外周多巴胺过多对心为外周脱羧酶抑制剂，减少外周多巴胺过多对心脏的毒性作用；脏的毒性作用；n能抑制能抑制L-DOPA在外周的脱羧作用，增加进入中在外周的脱羧作用，增加进入中枢枢L-DOPA浓度而增强其中枢多巴胺含量；浓度而增强其中枢多巴胺含量；n降低降低L-DOPA用量用量3-4倍，为倍，为L-DOPA治疗治疗PD重要重要辅助药物。辅助药物。n与与L-DOPA剂量比例剂量比例1:4或或1:10（心宁美）（心宁美）治疗退行性疾病药pdanda11治疗退行性疾病药pdanda12中枢胆碱受体阻断药中枢胆碱受体阻断药安坦安坦（artane)n轻症轻症治疗退行性疾病药pdanda13第

8、二节第二节 治疗阿尔茨默病治疗阿尔茨默病发病率是退行性病变中最高。药物治疗为主。发病率是退行性病变中最高。药物治疗为主。发病功能基础：胆碱兴奋传递障碍；发病功能基础：胆碱兴奋传递障碍；药物多为增加中枢胆碱能神经功能药物多为增加中枢胆碱能神经功能中枢胆碱酯酶抑制药：中枢胆碱酯酶抑制药：他克林，加兰他敏，多萘哌齐他克林，加兰他敏，多萘哌齐治疗退行性疾病药pdanda14其他治疗其他治疗AD药物药物n谷氨酸受体拮抗剂：美金刚谷氨酸受体拮抗剂：美金刚n神经细胞生长因子增强剂：神经细胞生长因子增强剂：AIT082n代谢激活剂和神经保护药：吡硫醇、脑活素代谢激活剂和神经保护药：吡硫醇、脑活素nM受体激动药

9、：米拉美林受体激动药：米拉美林治疗退行性疾病药pdanda15多巴胺是一种重要的中枢神经递质，多巴胺是一种重要的中枢神经递质，参与人体神经精神调节活动。参与人体神经精神调节活动。四条神经通路四条神经通路中脑皮质通路中脑皮质通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路中脑边缘通路中脑边缘通路结节漏斗通路结节漏斗通路精神活动精神活动锥体外系锥体外系内分泌内分泌治疗退行性疾病药pdanda16多巴胺神经功能异常多巴胺神经功能异常亢进亢进精神失常精神失常减弱减弱帕金森病帕金森病治疗退行性疾病药pdanda17第十四章第十四章 抗精神失常药抗精神失常药治疗退行性疾病药pdanda18精神失常的常见类型精神失常的常见

10、类型精神分裂症精神分裂症情感精神障碍情感精神障碍抑郁症抑郁症躁狂症躁狂症神经官能症神经官能症多巴胺假说：多巴胺功能增多巴胺假说：多巴胺功能增强有关，如强有关，如DA合成和释放增合成和释放增多，多，DA受体数目或亲和力增受体数目或亲和力增加。加。目前认为脑内目前认为脑内5-HT缺乏是共同的基础，在缺乏是共同的基础，在此基础上，此基础上，NA功能增加，功能增加，躁狂，躁狂，NA功能减弱，则抑郁。功能减弱，则抑郁。治疗退行性疾病药pdanda19抗精神失常药抗精神失常药抗精神分裂症药抗精神分裂症药吩噻嗪类：吩噻嗪类：氯丙嗪氯丙嗪硫杂蒽类：泰尔登硫杂蒽类：泰尔登丁酰苯类：氟哌啶醇丁酰苯类：氟哌啶醇其他

11、：舒必利、氯氮平其他：舒必利、氯氮平抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂抗抑郁症药抗抑郁症药丙咪嗪丙咪嗪抗焦虑药抗焦虑药苯二氮卓苯二氮卓治疗退行性疾病药pdanda20吩噻嗪类吩噻嗪类二甲胺类：氯丙嗪二甲胺类：氯丙嗪哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静哌啶类：硫利达嗪哌啶类：硫利达嗪第一节第一节 抗精神失常药抗精神失常药治疗退行性疾病药pdanda21氯丙嗪氯丙嗪体体内内过过程程1.脂溶性高，口服易吸收，但易受脂溶性高，口服易吸收，但易受剂型、胃内容物的影响，肌注极易剂型、胃内容物的影响，肌注极易吸收。吸收。2.与血浆蛋白结合率约与血浆蛋白结合率约90%，3 可通过血脑屏障可通过血脑屏

12、障4.肝内代谢，肾脏排泄肝内代谢，肾脏排泄治疗退行性疾病药pdanda22药理作用药理作用对对DA-R，-R，M-R有阻断作用有阻断作用1、对、对CNS作用作用（1）抗精神病作用）抗精神病作用安定镇静安定镇静可消除精神分裂症患者的幻觉、行为障碍，可消除精神分裂症患者的幻觉、行为障碍，恢复理智和生活能力。恢复理智和生活能力。机制：阻断中脑边缘、中脑皮层通路上的机制：阻断中脑边缘、中脑皮层通路上的DA-R。（2）镇吐作用）镇吐作用 对除晕动性外的呕吐均有效。对除晕动性外的呕吐均有效。机制：小剂量（机制：小剂量（-）CTZ的的D2-R 大剂量（大剂量（-）呕吐中枢的）呕吐中枢的D2-R治疗退行性疾病

13、药pdanda23药理作用药理作用（3）对体温的影响）对体温的影响 对下丘脑有很强的抑制对下丘脑有很强的抑制 作用作用（4）增强中枢抑制药物）增强中枢抑制药物2 植物神经系统植物神经系统（-）-R 血管舒张血管舒张 BP（-）心血管运动中枢）心血管运动中枢静脉给药极易产生低血压静脉给药极易产生低血压（-）M-R 口干、便秘口干、便秘治疗退行性疾病药pdanda24药理作用药理作用3 对内分泌系统的影响对内分泌系统的影响（-）结节漏斗部通路的）结节漏斗部通路的DA-R（-）催乳素抑制激素分泌）催乳素抑制激素分泌 催乳激素释放增多催乳激素释放增多（-）促性腺激素释放激素的分泌）促性腺激素释放激素的

14、分泌 （-）排卵）排卵（-）ACTH的分泌的分泌轻度（轻度（-）促生长激素的分泌）促生长激素的分泌治疗退行性疾病药pdanda25临床应用临床应用1 治疗各型精神分裂症治疗各型精神分裂症 是国内精神科医是国内精神科医生治疗精神分裂症的首选药生治疗精神分裂症的首选药2 治疗晕动症以外的各种呕吐治疗晕动症以外的各种呕吐3 与异丙嗪、哌替啶配伍成与异丙嗪、哌替啶配伍成“冬眠合剂冬眠合剂”用于人工冬眠疗法用于人工冬眠疗法治疗退行性疾病药pdanda26不良反应不良反应1 神经系统神经系统（1）锥体外系症状）锥体外系症状 A震颤麻痹震颤麻痹 B 静坐不能静坐不能C 急急性肌张力障碍性肌张力障碍 D迟发性

15、运动障碍迟发性运动障碍 前三因（前三因（-）D2-R，后一由于，后一由于DA敏化所致。抗胆碱药反而使其加敏化所致。抗胆碱药反而使其加重重（2）诱发或加重惊厥与癫痫）诱发或加重惊厥与癫痫2 心血管反应心血管反应 体位性低血压、低血压休克体位性低血压、低血压休克3 内分泌内分泌 乳腺增大、泌乳，月经停止乳腺增大、泌乳，月经停止4 其它其它治疗退行性疾病药pdanda27硫杂蒽类硫杂蒽类 泰尔登泰尔登特点：特点：1 与氯丙嗪作用相似，其结构与三环抗抑郁药与氯丙嗪作用相似，其结构与三环抗抑郁药相似故有较弱的抗抑郁作用。相似故有较弱的抗抑郁作用。2 适用于伴焦虑或抑郁性的精神分裂症适用于伴焦虑或抑郁性的

16、精神分裂症治疗退行性疾病药pdanda28丁酰苯类丁酰苯类 氟哌啶醇氟哌啶醇 氟哌利多氟哌利多特点：特点：1 结构与氯丙嗪不同，作用相似结构与氯丙嗪不同，作用相似2 抗精神病作用及锥体外系反应均强抗精神病作用及锥体外系反应均强3 镇静、降压作用弱镇静、降压作用弱4 因抗躁狂、幻觉、妄想作用显著，常用于治疗兴因抗躁狂、幻觉、妄想作用显著，常用于治疗兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症。奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症。治疗退行性疾病药pdanda29其他类其他类 氯氮平氯氮平特点：特点：几乎无锥体反应几乎无锥体反应原因原因：与其特异性拮抗中脑边缘系统和中脑皮层系统的与其特异性拮抗中脑边缘系统和

17、中脑皮层系统的D4D4亚型受体、对黑质亚型受体、对黑质-纹状体系统的纹状体系统的D2D2和和D3D3亚型受体几亚型受体几无亲和力有关无亲和力有关，且有较强的抗胆碱作用。，且有较强的抗胆碱作用。治疗退行性疾病药pdanda30第二节第二节 抗抑郁药抗抑郁药n是主要用于治疗情绪低落、抑郁消极的一类药物。是主要用于治疗情绪低落、抑郁消极的一类药物。抗抑郁药的分类抗抑郁药的分类三环类抗抑郁药：丙咪嗪等三环类抗抑郁药：丙咪嗪等单胺氧化酶抑制剂：吗氯贝胺单胺氧化酶抑制剂：吗氯贝胺NA再摄取抑制剂：地昔帕明再摄取抑制剂：地昔帕明选择性选择性5-HT再摄取抑制剂：氟西汀再摄取抑制剂：氟西汀5-HT及及NA再摄

18、取抑制剂：文拉法辛再摄取抑制剂：文拉法辛治疗退行性疾病药pdanda31三环类三环类 米帕明（米帕明（Imipramine，丙咪嗪，丙咪嗪)体内过程体内过程1 口服吸收较好，但个体差异较大口服吸收较好，但个体差异较大2 肝内代谢，代谢产物有效肝内代谢，代谢产物有效治疗退行性疾病药pdanda32药理作用和临床应用药理作用和临床应用1 抗抑郁抗抑郁 正常人：困倦、思维能力下降正常人：困倦、思维能力下降 情绪显著增高，精神振奋情绪显著增高，精神振奋 连续用连续用2-3W起效起效 机制机制（-）神经末梢对）神经末梢对NA、5-HT再摄取再摄取2 植物神经系统植物神经系统（-）M-R 口干、便秘口干、

19、便秘3 心血管系统心血管系统 体位性低血压体位性低血压 （-）-R 心律心律 失常失常 NA增高增高治疗退行性疾病药pdanda33不良反应不良反应口干、便秘、视物模糊口干、便秘、视物模糊前列腺肥前列腺肥奋乃静药理作用大，青光眼禁用药理作用大，青光眼禁用治疗退行性疾病药pdanda34Proposed mechanism of action of SSRIs and tricyclic anti-depressant drugs治疗退行性疾病药pdanda35抗躁狂症抗躁狂症 碳酸锂碳酸锂体内过程体内过程1 口服吸收完全口服吸收完全2 主要经肾排泄主要经肾排泄治疗退行性疾病药pdanda36药

20、理作用与临床应用药理作用与临床应用治疗量：治疗量：对正常人，无影响对正常人，无影响 对躁狂者，有显著疗效对躁狂者，有显著疗效 机制：抑制机制：抑制NA、DA释放，促进其再摄取释放，促进其再摄取临床用于躁狂症，常与氯丙嗪合用，起协同临床用于躁狂症，常与氯丙嗪合用，起协同作用，减少氯丙嗪的用量。作用，减少氯丙嗪的用量。治疗退行性疾病药pdanda37不良反应不良反应较多，早期恶心、呕吐、腹泻等较多，早期恶心、呕吐、腹泻等中毒主要表现中毒主要表现CNS症状，如意识障碍，昏症状，如意识障碍，昏迷迷因其安全范围小，使用时应每日测定血锂因其安全范围小，使用时应每日测定血锂当血锂大于当血锂大于1.5-2.0mmol/L，停药。，停药。治疗退行性疾病药pdanda38