治疗药物监测课件-2.ppt

1、概述概述 TDMTDM:在药代动力学原理的指导下在药代动力学原理的指导下,用用现代的分析技术现代的分析技术,测定血液中或其它体液中药测定血液中或其它体液中药物 浓 度物 浓 度,用 于 药 物 治 疗 的 指 导 与 评 价用 于 药 物 治 疗 的 指 导 与 评 价(therapeutic drug monitoring,TDM);(therapeutic drug monitoring,TDM);提高提高药物疗效药物疗效,降低药物毒副作用。降低药物毒副作用。CPMCPM：对药物治疗的指导主要是指设计：对药物治疗的指导主要是指设计或调整给药方案。因此，近年来国外又将其或调整给药方案。因此，

2、近年来国外又将其统称为统称为临床药代动力学监测临床药代动力学监测(clinical(clinical pharmacokinetic monitoring,pharmacokinetic monitoring,CPM)CPM)。（1）相同相同血药浓度血药浓度对不同种属的动物有极为相似对不同种属的动物有极为相似的药理效应。的药理效应。如保泰松抗炎，其有效剂量在人如保泰松抗炎，其有效剂量在人和兔分别为和兔分别为510mg/kg和和300mg/kg,但有效血浓都在但有效血浓都在100150ug/mL之间。之间。（2）苯妥英钠苯妥英钠10 ug/ml（无效）（无效）1020 ug/ml（抗癫痫、抗心率

3、失常）（抗癫痫、抗心率失常）2030 ug/ml（眼球震（眼球震颤）颤）3040 ug/ml（运动失调）（运动失调）40 ug/ml（精神异常）（精神异常）血药浓度与药物疗效血药浓度与药物疗效 血浓度与药物疗效的关系是：尽管血浓度与药物疗效的关系是：尽管用药剂量个体间不同，但产生药效时的用药剂量个体间不同，但产生药效时的血浓度却极为相近。血浓度却极为相近。表观分布容积表观分布容积Vd:表明药物分布的广泛性；表明药物分布的广泛性；t :药物在体内消除一半所需的时间药物在体内消除一半所需的时间 药动学的几个重要参数药动学的几个重要参数吸收速率常数吸收速率常数Ka:衡量药物吸收速度的快慢；衡量药物吸

4、收速度的快慢；消除速率常数消除速率常数K:衡量药物从体内消除的速度的快慢衡量药物从体内消除的速度的快慢吸收分数吸收分数F:药物进入体循环的量与所给剂量的比值药物进入体循环的量与所给剂量的比值影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素（一）（一）生理因素生理因素年龄年龄:新生儿口服药物吸收慢，局部外用新生儿口服药物吸收慢，局部外用药吸收快；老年人药物的代谢、排泄简慢，药吸收快；老年人药物的代谢、排泄简慢，半衰期延长，常规剂量连续给药有可能引起半衰期延长，常规剂量连续给药有可能引起蓄积中毒。蓄积中毒。性别性别:女性较男性对药物敏感。女性较男性对药物敏感。肥胖：肥胖：肥胖者脂溶药肥胖者脂溶药 Vd增大，增

5、大，t 延长延长 遗传：遗传：其他其他:生活习惯和环境因素生活习惯和环境因素 影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素（二）（二）病理因素病理因素肝功能损害肝功能损害：肝功能损害药物的代谢受影肝功能损害药物的代谢受影响，响，K、t 会改变。会改变。肾功能损害肾功能损害：肾功能损害者肾功能损害者K值降低、值降低、t 延长。延长。心脏疾病心脏疾病：心脏病患者可引起血液分布、心脏病患者可引起血液分布、流速等血液动力学改变，影响药物的消除。流速等血液动力学改变，影响药物的消除。胃肠疾病胃肠疾病：胃肠道疾病患者可引起药物吸胃肠道疾病患者可引起药物吸收改变。收改变。其他其他：如改变血浆蛋白结合如改变血浆蛋白结

6、合 影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素（三）（三）药物因素：药物因素：制剂因素制剂因素：制剂因素影响和制剂因素影响和ka。同一药物。同一药物不同剂型、不同厂家和批号，虽然药物含量不同剂型、不同厂家和批号，虽然药物含量相同，但产生的临床效果不一定相同的影响相同，但产生的临床效果不一定相同的影响因素有：理化性质、剂型、处方、辅料、工因素有：理化性质、剂型、处方、辅料、工艺过程。艺过程。药物的相互作用药物的相互作用：药动学相互作用是药物药动学相互作用是药物吸收、分布、代谢及排泄为其他药物所改变；吸收、分布、代谢及排泄为其他药物所改变；动效学相互作用是指一个药物直接改变另一动效学相互作用是指一个药物

7、直接改变另一个药物分子的，细胞的或生理的作用。个药物分子的，细胞的或生理的作用。A 药效学相互作用B 心脏疾病 C 经常接触有机溶剂 D 饮茶和咖啡E 不同人种 一、治疗药物监测的意义一、治疗药物监测的意义控制药品质量控制药品质量新药研制及老药改进新药研制及老药改进临床合理用药临床合理用药 二、药物监测的条件二、药物监测的条件 三、药物监测与给药个体化工作需要的知识三、药物监测与给药个体化工作需要的知识有：有：药物分析、药物动力学、生物药剂学、药理药物分析、药物动力学、生物药剂学、药理学、毒理学。学、毒理学。（一）（一）哪些药物需要监测哪些药物需要监测治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物治

8、疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物:地高辛、茶碱、洋地黄毒苷地高辛、茶碱、洋地黄毒苷具有非线性药物动力学特征的药物具有非线性药物动力学特征的药物乙酰水杨酸、苯妥英钠、保泰松。乙酰水杨酸、苯妥英钠、保泰松。表表（二）（二）哪些情况下需要监测哪些情况下需要监测长期用药长期用药:合并用药：合并用药：如维拉帕米可明显延长地高辛半衰期如维拉帕米可明显延长地高辛半衰期特殊人群用药特殊人群用药:分光光度法分光光度法气相色谱法气相色谱法GC-MS高效液相色谱法高效液相色谱法免疫学法免疫学法 表表l一、什么是给药个体化一、什么是给药个体化 给药个体化是根据每个病人的具体情给药个体化是根据每个病人的具体情况量

9、身订制。况量身订制。l二、给药个体化的步骤二、给药个体化的步骤 明确诊断明确诊断-选择药物及给药途径选择药物及给药途径-确定初确定初始给药方案始给药方案-给药给药-观察临床效果、测定观察临床效果、测定血浓度血浓度-制定调整后给药方案。制定调整后给药方案。明确诊断明确诊断 选择药物及给药途径选择药物及给药途径 D(药物试验剂量药物试验剂量)确定给药方案确定给药方案 （给药间隔时间）（给药间隔时间）给药给药 观察临床疗效观察临床疗效 测定血药浓度（测定血药浓度（TDM)调整给药方案（调整给药方案（D,DL）完善给药方案完善给药方案 l比例法：稳态一点法比例法：稳态一点法 病人先按医生预先估计的剂量

10、服药病人先按医生预先估计的剂量服药,并连续用药使血并连续用药使血药浓度达稳态时药浓度达稳态时,测定一次血样以调整剂量。该血样可测定一次血样以调整剂量。该血样可在峰时或谷时（即下次用药前）取，以谷时血药浓度较在峰时或谷时（即下次用药前）取，以谷时血药浓度较为稳定。欲了解为稳定。欲了解 Css可在给药后可在给药后144t1/2时取。如时取。如药物血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求药物血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的剂量。得所需的剂量。D1 Css(min)1 Css(max)1 Css1 =D2 Css(minx)2 Css(max)2 Css2一点法预测维持剂量一点

11、法预测维持剂量 重复一点法：重复一点法：具体方法是：给予第一个试验剂量后具体方法是：给予第一个试验剂量后,在消在消除相的某一时间除相的某一时间t t1 1测得血药浓度测得血药浓度C C1 1,并在第二个并在第二个相同的试验剂量后相同的试验剂量后,经相同的时间经相同的时间,在在t t2 2时测得时测得C C2 2，t t2 2与与t t1 1之差为之差为。建立以下方程建立以下方程：lnC1/C2-C1 K=Dek Vd=D为试验剂量为试验剂量 C血清肌酐法血清肌酐法 (140-A)BW男性 Clcr=（ml/min)72Scr(mg/dL)女性 Clcr=0.85Ccr(男)K病人K正常(Clc

12、r(病人)Clcr(正常)1)Fu 1D病人 K病人 K正常 D正常l四、给药个体化必须深入临床的实例四、给药个体化必须深入临床的实例l三个实例三个实例l五、药物基因组学对给药个体化的贡献五、药物基因组学对给药个体化的贡献四环素类药物与钙、镁、铝、铋等无机盐类抗酸药或含铁的抗贫血药合用会生成配位化合物,影响吸收,降低四环素类药物的抗菌效果。（2）镇静催眠药中毒使用过程中密切观察如出现眩晕，复视，共剂失调，则应停药急性中毒常规处理 特殊治疗：氨基甲酸酯类中毒以阿托品、氢溴酸东莨菪碱等抗胆碱药为首选。中度 病人昏迷,反射存在或消失,且有呼吸循环障碍。(2)敌碑、除草佳等品种及苯胶类中毒富含酪氨酸与

13、单胺氧化酶I合用会引起高血压危象重者可导致口腔糜烂、溃疡殇、咽部肿痛、吞咽因难及头痛、头昏、恶心、呕吐、食欲不振、乏力等症状。量要适当双复磷易透血脑屏障挥发性烃类化合物口服中毒患者不宜洗胃答案：BDE四、特殊解毒剂使用注意事项1 抓紧时间，使用适时2 注意剂量，不多不少3 适应禁忌，了如指掌例：特殊解毒剂使用时应注意A.2.l四、给药个体化必须深入临床的实例四、给药个体化必须深入临床的实例l三个实例三个实例l五、药物基因组学对给药个体化的贡献五、药物基因组学对给药个体化的贡献l定义：定义：广义广义：两种或两种以上的药物在体外所产生的物理学：两种或两种以上的药物在体外所产生的物理学或化学的变化，

14、以及在体内由这些变化造成的药理作用或化学的变化，以及在体内由这些变化造成的药理作用的改变。的改变。狭义狭义:在体内药物间产生的药动学和药效学的改变，在体内药物间产生的药动学和药效学的改变，使药物在体内的药理作用增强或减弱。使药物在体内的药理作用增强或减弱。l历史：历史：l中药相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反等分类中药相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反等分类原则；中药配互原则；中药配互“十八反十八反”、“十九畏十九畏”l年瑞士药理学家年瑞士药理学家“相加、相乘、协同、拮抗相加、相乘、协同、拮抗”四原则；四原则；l现代研究在增加现代研究在增加合并用药原则：合并用药原则：少而精少而精l目的：目的：

15、1.提高疗效提高疗效 2.减少药物不良反应减少药物不良反应 3.提高机体的耐受性提高机体的耐受性 4.治疗一个病人身上的多种疾病或症状治疗一个病人身上的多种疾病或症状趋利避害；指导合理用药趋利避害；指导合理用药 l药剂学的相互作用：药剂学的相互作用：(理化相互作理化相互作用用)又叫配互禁忌；体外叫配互变化又叫配互禁忌；体外叫配互变化l药动学相互作用药动学相互作用:包括在药物吸收、分布、代谢和排包括在药物吸收、分布、代谢和排泄四个环节上的相互作用泄四个环节上的相互作用l药效学相互作用药效学相互作用:与药物的作用部位和受体有关与药物的作用部位和受体有关l在吸收方面在吸收方面药物的药物的分子形式分子

16、形式比比离子形式离子形式更易穿透生物膜，由更易穿透生物膜，由于绝大多数药物为弱有机酸或有机碱，根据于绝大多数药物为弱有机酸或有机碱，根据汉德森汉德森-海森巴赫海森巴赫（Henderson-HasselbalchHenderson-Hasselbalch）方程（）方程（即即HHHH方程方程）的原理，）的原理，见下式：见下式：对弱有机酸对弱有机酸 :pka-pH=logfu/fi:pka-pH=logfu/fi对弱有机碱对弱有机碱 :pka-pH=logfi/fu:pka-pH=logfi/fulpka pka 为药物的解离常数为药物的解离常数 ,pH,pH 为胃或肠液的为胃或肠液的酸碱度酸碱度

17、,fu,fu为分子型药物的组分为分子型药物的组分 ,fi,fi为药为药物的组分。物的组分。HAHAH+A-H+A-偏酸偏酸偏碱偏碱弱酸性药物弱酸性药物(如保泰松如保泰松)在胃液的酸性环境中在胃液的酸性环境中,分子型的组分多分子型的组分多,故在故在胃液中吸收好胃液中吸收好;配伍碱性药物配伍碱性药物(如碳酸氢钠如碳酸氢钠),),使胃液的使胃液的pHpH值升高值升高,影响弱酸性药物的吸收影响弱酸性药物的吸收;抑制胃酸分泌的药物抑制胃酸分泌的药物(如质子泵抑制剂奥美如质子泵抑制剂奥美拉唑等拉唑等)也会影响弱酸性药物的吸收也会影响弱酸性药物的吸收弱碱性药物弱碱性药物(如氨茶碱如氨茶碱)在碱性环境中分子型

18、组分多在碱性环境中分子型组分多,故同时配伍碱性故同时配伍碱性药物药物(如碳酸氢钠如碳酸氢钠)则会增加其吸收。则会增加其吸收。胃肠的排空与药物的吸收胃肠的排空与药物的吸收:减慢排空速率有利于药物吸收减慢排空速率有利于药物吸收,反之则吸反之则吸收减少。收减少。抗胆碱药抗胆碱药(如颠茄浸膏片等如颠茄浸膏片等)可延缓排空可延缓排空甲氧氯普胺甲氧氯普胺(胃复安胃复安)、多潘立酮、多潘立酮(吗丁琳吗丁琳)等可促进排空等可促进排空口服药物与上述两类药物配伍对其吸收口服药物与上述两类药物配伍对其吸收会产生不同的效果。会产生不同的效果。药物之间吸附或化学络合形成配位化合物药物之间吸附或化学络合形成配位化合物:1

19、.1.吸附吸附:活性炭、白陶土吸附作用较强活性炭、白陶土吸附作用较强,与药物伍用会影响其吸与药物伍用会影响其吸收收利用这一吸附作用还可使很多毒性药物减效利用这一吸附作用还可使很多毒性药物减效,从而还可从而还可以起到中毒解救的作用。以起到中毒解救的作用。2.2.在化学络合：在化学络合：四环素类药物与钙、镁、铝、铋等无机盐类四环素类药物与钙、镁、铝、铋等无机盐类抗酸药或含铁的抗贫血药合用会生成配位化合物抗酸药或含铁的抗贫血药合用会生成配位化合物,影影响吸收响吸收,降低四环素类药物的抗菌效果。降低四环素类药物的抗菌效果。抗菌药抗菌药(如新霉素如新霉素)口服后口服后不仅杀灭致病菌不仅杀灭致病菌,还消灭

20、正常菌丛还消灭正常菌丛如同时配伍如同时配伍一些需要在肠道内正常菌丛作用一些需要在肠道内正常菌丛作用下才可代谢成为毒性较低易于吸下才可代谢成为毒性较低易于吸收的药物收的药物(如氨甲蝶呤如氨甲蝶呤)则相互作用的结果是则相互作用的结果是:患者的氨甲蝶呤患者的氨甲蝶呤中毒中毒 药物吸收后药物吸收后,一部分药物会与血浆蛋白形成可逆的结合物一部分药物会与血浆蛋白形成可逆的结合物:游离型药物游离型药物 +血浆蛋白血浆蛋白 =血浆蛋白结合型药物血浆蛋白结合型药物药物与血浆蛋白亲和力的强弱是药物相互作用的重要因药物与血浆蛋白亲和力的强弱是药物相互作用的重要因素。亲和力强的药物可以与亲和力弱的药物竞争与血浆素。亲

21、和力强的药物可以与亲和力弱的药物竞争与血浆蛋白的结合蛋白的结合,前者可以在结合部位置换后者前者可以在结合部位置换后者,而使后者的而使后者的游离型在血中浓度突然升高游离型在血中浓度突然升高,效应增强效应增强,其作用与给药过其作用与给药过量是一样的量是一样的,严重时可造成亲和力弱的药物药效过强严重时可造成亲和力弱的药物药效过强,甚甚至中毒造成对人体的伤害。至中毒造成对人体的伤害。考虑两点：考虑两点：1.1.药物的血浆蛋白结合率很高药物的血浆蛋白结合率很高 2.2.药物的用量大药物的用量大 P199P199表表例：例：1 药的血浆蛋白结合率为药的血浆蛋白结合率为 98%,如果如果 2 药药与与 1

22、药竞争血浆蛋白结合部位药竞争血浆蛋白结合部位,产生的结果产生的结果是是A.1 药的血浆蛋白结合率升高药的血浆蛋白结合率升高 B.1 药的游离型药物增加药的游离型药物增加C.1 药的药效降低药的药效降低 D.1 药的作用持续时间延长药的作用持续时间延长E.1 药的作用强度和时间均不受影响药的作用强度和时间均不受影响 例：血浆蛋白结合率的改变可进一步影响药物例：血浆蛋白结合率的改变可进一步影响药物A.分布容积分布容积B半衰期半衰期C.肾清除肾清除D受体结合量受体结合量E.不良反应不良反应解析：和血浆蛋白结合是运载药物到达作用部位的方式，解析：和血浆蛋白结合是运载药物到达作用部位的方式，同时也是储备

23、药物的形式。血浆蛋白结合率改变，游离同时也是储备药物的形式。血浆蛋白结合率改变，游离药物浓度有随之改变。游离药物浓度增多，药物可更快药物浓度有随之改变。游离药物浓度增多，药物可更快地分布到组织中，使分布容积增大，同时肾清除加快、地分布到组织中，使分布容积增大，同时肾清除加快、半衰期缩短。到达作用部位的药物增多，受体结合量也半衰期缩短。到达作用部位的药物增多，受体结合量也增加，随之药效和不良反应增加。增加，随之药效和不良反应增加。吸收后的药物在体内的代谢，主要通吸收后的药物在体内的代谢，主要通过氧化、还原、水解及结合过氧化、还原、水解及结合等方式等方式,其其过程多关系到一定的酶系统过程多关系到一

24、定的酶系统,肝细胞则是这肝细胞则是这些酶系统的主要集中部位。在肝细胞内与些酶系统的主要集中部位。在肝细胞内与药物代谢有关的酶主要是肝细胞内质网上药物代谢有关的酶主要是肝细胞内质网上的微粒体所含的药物代谢酶的微粒体所含的药物代谢酶,或称为或称为药酶药酶或肝酶。或肝酶。药酶的含量或活性可因药物或化学物质而药酶的含量或活性可因药物或化学物质而增强或减弱增强或减弱,称为酶促称为酶促（药酶诱导）（药酶诱导）作用作用及酶抑及酶抑（药酶抑制）（药酶抑制）作用。作用。药物合用是若引起酶抑制作用一般可药物合用是若引起酶抑制作用一般可降低药物代谢速度而效果增强；药物合用降低药物代谢速度而效果增强；药物合用时若引起

25、酶促进作用一般可增加药物代谢时若引起酶促进作用一般可增加药物代谢速度而效果减弱速度而效果减弱。P200201表表 药酶诱导药有：药酶诱导药有：乙醇、巴比妥类、水合氯醛、保泰松、乙醇、巴比妥类、水合氯醛、保泰松、别嘌呤醇。别嘌呤醇。药酶抑制药见药酶抑制药见:P201表表 干扰药物从肾小管分泌：干扰药物从肾小管分泌：丙磺舒可减少青霉素；氨甲蝶呤的排泄丙磺舒可减少青霉素；氨甲蝶呤的排泄改变药物从肾小管的重吸收：改变药物从肾小管的重吸收：酸酸；碱碱 增加重吸收增加重吸收 减少分泌减少分泌阿司匹林、苯巴比妥、双香豆素在酸性尿液中易重吸收；阿司匹林、苯巴比妥、双香豆素在酸性尿液中易重吸收；生物碱中毒输入氯

26、化铵、抗坏血酸等输液促进药物排泄；生物碱中毒输入氯化铵、抗坏血酸等输液促进药物排泄；苯巴比妥中毒输入碳酸氢钠等药物有利于其排出，促进苏苯巴比妥中毒输入碳酸氢钠等药物有利于其排出，促进苏醒；醒；影响体内的电解质平衡：影响体内的电解质平衡：氢氯噻嗪等排钾利尿药改变内耳淋巴液钾，钠浓度增加氨氢氯噻嗪等排钾利尿药改变内耳淋巴液钾，钠浓度增加氨基苷类耳毒性基苷类耳毒性l例：关于双香豆素的代谢正确的是例：关于双香豆素的代谢正确的是A.在酸性尿液中排出增多在酸性尿液中排出增多B.奥美拉唑可能促进其吸收奥美拉唑可能促进其吸收C.血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高D.促进苯妥英钠的代谢促进苯妥英钠的代谢E.药酶诱

27、导药和药酶抑制药均不影响其代谢药酶诱导药和药酶抑制药均不影响其代谢答案：答案：C C解析：双香豆素是弱酸性药物，在酸性尿液中解解析：双香豆素是弱酸性药物，在酸性尿液中解离度小，脂溶性大，易于从肾小管重吸收，所以离度小，脂溶性大，易于从肾小管重吸收，所以尿中排出减少。奥美拉唑抑制胃酸分泌，不利于尿中排出减少。奥美拉唑抑制胃酸分泌，不利于弱酸性药物的吸收。双香豆素是药酶抑制剂，可弱酸性药物的吸收。双香豆素是药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠的代谢。药酶诱导药和药酶抑制药抑制苯妥英钠的代谢。药酶诱导药和药酶抑制药均可影响双香豆素的代谢。双香豆素是与血浆蛋均可影响双香豆素的代谢。双香豆素是与血浆蛋白高度结合的

28、药物白高度结合的药物。.作用于同一受体或部位作用于同一受体或部位 的协同或相加的协同或相加如抗胆碱药加具有抗胆碱作用的药（氯丙嗪，如抗胆碱药加具有抗胆碱作用的药（氯丙嗪，抗组胺药）；氨基苷加硫酸镁或肌松药抗组胺药）；氨基苷加硫酸镁或肌松药.作用于不同的作用点或受体时的协同作用作用于不同的作用点或受体时的协同作用 镇静催眠药物与抗精神药合用镇静催眠药物与抗精神药合用-中枢作用中枢作用增强；增强；MAOIMAOI加氯丙嗪增强安定和降压作用加氯丙嗪增强安定和降压作用3.3.敏感化现象敏感化现象.排钾利尿药降血钾排钾利尿药降血钾,使心脏对强心苷敏感化使心脏对强心苷敏感化.4.4.拮抗作用拮抗作用竞争性

29、拮抗作用竞争性拮抗作用:氯噻嗪类利尿药竞争性拮抗甲磺氯噻嗪类利尿药竞争性拮抗甲磺丁脲促胰岛素释放的作用。丁脲促胰岛素释放的作用。非竞争性拮抗作用非竞争性拮抗作用:其作用物与拮抗物不是作用于同一其作用物与拮抗物不是作用于同一受体或部位受体或部位;维生素维生素B6B6非竞争性拮抗左旋多巴的作用非竞争性拮抗左旋多巴的作用 例：例：A.A.作用于同一作用部位或受体的协同或相作用于同一作用部位或受体的协同或相 加作用加作用B.B.作用于不同作用点或受体时的协同作用作用于不同作用点或受体时的协同作用C.C.敏感化现象敏感化现象D.D.竞争性拮抗作用竞争性拮抗作用E.E.非竞争性拮抗作用非竞争性拮抗作用下列

30、药物之间的相互作用属于以上哪种下列药物之间的相互作用属于以上哪种1.1.左旋多巴与维生素左旋多巴与维生素 B6 B6 合用合用 E E2.2.氨基糖苷类抗生素和硫酸镁合用引起呼吸氨基糖苷类抗生素和硫酸镁合用引起呼吸麻痹麻痹 A A3.3.单胺氧化酶抑制剂和氯丙嗪合用单胺氧化酶抑制剂和氯丙嗪合用 B B4.4.排钾利尿药增强强心苷的毒性排钾利尿药增强强心苷的毒性 C Cl一研究手段更先进：一研究手段更先进：肝脏灌流模型研究代谢；肝脏灌流模型研究代谢；用色谱和射线等方法研究药物与辅料的相用色谱和射线等方法研究药物与辅料的相互作用；互作用；计算机程序的应用；计算机程序的应用；l二研究水平更提高：二研

31、究水平更提高：更结合实际；更结合实际；根据构效关系的原理可预知新的药物相互作根据构效关系的原理可预知新的药物相互作用，再通过实践验证；如洛美沙星用，再通过实践验证；如洛美沙星l三研究的内容更广泛：三研究的内容更广泛：1.药物与食物的相互作用药物与食物的相互作用一般食物影响药物吸收如扑热息痛一般食物影响药物吸收如扑热息痛;高蛋白影响高蛋白影响(芳香芳香aa)左旋多巴吸收左旋多巴吸收;糖皮质激素与糖合用血糖升高糖皮质激素与糖合用血糖升高;油脂促灰黄霉素油脂促灰黄霉素;异维甲酸异维甲酸;驱虫药吸收驱虫药吸收;富含酪氨酸与单胺氧化酶富含酪氨酸与单胺氧化酶I合用会引起高血压合用会引起高血压危象危象l三研

32、究的内容更广泛：三研究的内容更广泛：2.药物烟药物烟,酒酒,茶的相互作用茶的相互作用烟含有害物质烟含有害物质;烟有酶促作用烟有酶促作用;烟碱对烟碱受烟碱对烟碱受体先兴奋后抑制体先兴奋后抑制;烟碱可促去甲肾释放烟碱可促去甲肾释放.酒有酶促作用酒有酶促作用;有些药物专门抑制乙醛脱氢酶有些药物专门抑制乙醛脱氢酶造成饮酒者醛中毒造成饮酒者醛中毒.(P205)茶叶中除含茶碱外还含大量鞣质影响铁的吸茶叶中除含茶碱外还含大量鞣质影响铁的吸收收;茶碱和咖啡因还使潘生丁扩血管作用失茶碱和咖啡因还使潘生丁扩血管作用失效效.l三研究的内容更广泛：三研究的内容更广泛：3.药物与药物的相互作用药物与药物的相互作用植物药

33、与化学药的相互作用植物药与化学药的相互作用:P205表表化学药物之间的相互作用化学药物之间的相互作用:P206-220表表毒物和中毒的概念：凡能损害机体的组织与器官、并能在组织与器官内发生生物化学或生物物理学作用、扰乱或破坏机体的正常生理功能，使机体发生病理变化的物质，称之为毒物，而毒物引起的疾病称之为中毒。l一、一、诊断原则诊断原则1 详尽询问病史详尽询问病史2 体格检查体格检查3 毒物鉴定毒物鉴定l中毒的一般处理方法有：中毒的一般处理方法有：l清除未吸收的毒物清除未吸收的毒物l加速药物排泄、减少药物吸收加速药物排泄、减少药物吸收l中毒后药物拮抗中毒后药物拮抗 lI I吸入性中毒吸入性中毒

34、吸入性中毒尽快使患者脱离中毒环境，吸入性中毒尽快使患者脱离中毒环境，呼吸新鲜空气，必要时给与氧气吸入、人呼吸新鲜空气，必要时给与氧气吸入、人工呼吸工呼吸 lIIII由皮肤和黏膜吸收中毒由皮肤和黏膜吸收中毒 皮肤和黏膜吸收中毒必须立即清水冲皮肤和黏膜吸收中毒必须立即清水冲洗至少洗至少5 5分钟，并滴入相应的中和剂；皮肤分钟，并滴入相应的中和剂；皮肤接触接触腐蚀性毒物者冲洗要达腐蚀性毒物者冲洗要达15-3015-30分钟，分钟，并并用适当中和液或解毒液冲洗；由伤口进入用适当中和液或解毒液冲洗；由伤口进入要用止血带结扎，尽量减少毒物吸收。要用止血带结扎，尽量减少毒物吸收。l例：例：A.立即用立即用

35、5%碳酸氢钠溶液冲洗后碳酸氢钠溶液冲洗后,再用清水冲再用清水冲洗洗,然后以氧化镁、甘油糊剂外涂然后以氧化镁、甘油糊剂外涂 B.先以大量清水或肥皂水冲洗先以大量清水或肥皂水冲洗,继以继以 30%50%乙醇擦洗乙醇擦洗,再以饱和硫酸钠液湿敷再以饱和硫酸钠液湿敷 C.以以 5%氯化钙溶液清洗氯化钙溶液清洗D.用水冲洗用水冲洗,再以再以 5%碳酸氢钠溶液冲洗并湿敷碳酸氢钠溶液冲洗并湿敷E.先用植物油清除皮肤上沾污的石灰微粒先用植物油清除皮肤上沾污的石灰微粒,再以再以 2%醋酸溶液洗涤醋酸溶液洗涤1.氯化钙灼伤的急救处理可用氯化钙灼伤的急救处理可用 E2.硫酸、硝酸等皮肤灼伤的处理可用硫酸、硝酸等皮肤灼

36、伤的处理可用 A3处理皮肤上的苯酚可用处理皮肤上的苯酚可用 B4.氟化钠中毒可采用氟化钠中毒可采用 C催吐：催吐：清醒：饮温水清醒：饮温水500500600ml600ml后后;刺激咽后刺激咽后壁。昏迷禁用、惊厥、食道胃出血、主壁。昏迷禁用、惊厥、食道胃出血、主瘤、心脏病不宜、孕妇慎用。瘤、心脏病不宜、孕妇慎用。洗胃：洗胃：表表一般在一般在服毒后服毒后6 6小时内有效小时内有效,昏迷、昏迷、惊厥、吞服腐蚀剂病人不宜洗胃惊厥、吞服腐蚀剂病人不宜洗胃,洗胃液应洗胃液应根据毒物种类适当选用根据毒物种类适当选用,详见参考解毒或药详见参考解毒或药物手册物手册,如如毒物不清用清水毒物不清用清水,温度室温或凉

37、温度室温或凉水水。成人每次成人每次,总量总量20-50L,20-50L,注意注意进出平进出平衡。衡。导泻导泻:用硫酸钠或硫酸镁用硫酸钠或硫酸镁;严重腹泻严重腹泻和腐蚀性毒物中毒不用和腐蚀性毒物中毒不用 洗肠：微温盐水洗肠：微温盐水;肥皂水肥皂水;清清水或加活性碳水或加活性碳 利尿：利尿：强利尿剂强利尿剂;注意水电平衡注意水电平衡;肾功肾功不全不宜不全不宜;考虑心脏负荷考虑心脏负荷 血液净化：血液净化：透释透释;灌注灌注;滤过滤过;置换置换 物理性拮抗：吸附；沉淀；黏物理性拮抗：吸附；沉淀；黏膜保护膜保护活性炭等吸附中毒物质，蛋白、活性炭等吸附中毒物质，蛋白、牛奶可沉淀重金属是物理性拮抗牛奶可沉

38、淀重金属是物理性拮抗 化学性拮抗：中和；夺取化学性拮抗：中和；夺取弱酸中弱酸中和弱碱、二巯基丙醇夺取已组织中酶系和弱碱、二巯基丙醇夺取已组织中酶系统结合的金属物是化学性拮抗统结合的金属物是化学性拮抗 生理性拮抗：生理性拮抗：阿托品拮抗有机磷剂阿托品拮抗有机磷剂所引起的中毒、毛果芸香碱拮抗颠茄类所引起的中毒、毛果芸香碱拮抗颠茄类中毒是生理性拮抗；中毒是生理性拮抗；二巯基丙醇（二巯基丙醇（BAL）：用于金、铋、砷、汞及酒）：用于金、铋、砷、汞及酒石酸石酸 钾中毒。钾中毒。二巯基丁二钠预防镉、钴、二巯基丁二钠预防镉、钴、中毒；中毒；依地酸钙钠（解铅乐依地酸钙钠（解铅乐、EDTA Na-Ca）青霉胺青

39、霉胺（D-盐酸青霉胺）盐酸青霉胺）用于治疗肝豆状核变性病用于治疗肝豆状核变性病亚甲蓝（美蓝）：小剂量还原治高铁血红蛋白血亚甲蓝（美蓝）：小剂量还原治高铁血红蛋白血症；大剂量氧化用于氰化物中毒。症；大剂量氧化用于氰化物中毒。硫代硫酸钠（次亚硫酸钠）：用于氰化物中毒，硫代硫酸钠（次亚硫酸钠）：用于氰化物中毒，也可用于砷，汞，铅中毒。也可用于砷，汞，铅中毒。碘解磷定（解磷定）；氯解磷定（氯磷定）；碘解磷定（解磷定）；氯解磷定（氯磷定）；双复磷；双解磷：用于有机磷农药中毒氯双复磷；双解磷：用于有机磷农药中毒氯解磷定（氯磷定）比碘解磷定（解磷定）好；解磷定（氯磷定）比碘解磷定（解磷定）好；双复磷易透过血

40、脑屏障。双复磷易透过血脑屏障。亚硝酸钠：为高铁血红蛋白形成剂用于氰化物亚硝酸钠：为高铁血红蛋白形成剂用于氰化物中毒。中毒。盐酸烯丙吗啡（纳络芬）：用于吗啡和哌替啶盐酸烯丙吗啡（纳络芬）：用于吗啡和哌替啶中毒。中毒。谷胱甘肽：用于谷胱甘肽：用于丙烯腈，氟化物，丙烯腈，氟化物，重金，重金属解毒。属解毒。解氟灵；（乙酰胺）用于有机氟中毒。解氟灵；（乙酰胺）用于有机氟中毒。中毒表现：轻度中毒:心慌,面,眼部肌肉震颤氯噻嗪类利尿药竞争性拮抗甲磺丁脲促胰岛素释放的作用。用水冲洗,再以 5%碳酸氢钠溶液冲洗并湿敷E.青霉胺 E.(二)格鲁米特(导眠能,多利丹)植物药与化学药的相互作用:例：1 药的血浆蛋白结

41、合率为 98%,如果 2 药与 1 药竞争血浆蛋白结合部位,产生的结果是A.氟化钠中毒可采用 C乙醇、巴比妥类、水合氯醛、保泰松、别嘌呤醇。亚硝酸钠：为高铁血红蛋白形成剂用于氰化物中毒。丙咪嗪、阿米替林、多塞平、氯丙咪嗪观察临床疗效 测定血药浓度（TDM)药物相互作用的研究进展1可与硫代硫酸钠交替使用解救氰化物中毒的是 E（2）镇静催眠药中毒奥美拉唑抑制胃酸分泌，不利于弱酸性药物的吸收。四、含有毒性物质的食物急性中毒例：例：A.二巯基丙醇二巯基丙醇 B.二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠 C.依地酸钙钠依地酸钙钠 D.青霉胺青霉胺 E.亚甲蓝亚甲蓝 1可与硫代硫酸钠交替使用解救氰化物可与硫代硫酸钠交

42、替使用解救氰化物中毒的是中毒的是 E2口服可治疗肝豆状核变性病的是口服可治疗肝豆状核变性病的是 D3大剂量使用可出现全身发蓝的解毒剂大剂量使用可出现全身发蓝的解毒剂是是 E4尤以铅中毒疗效好的解毒剂是尤以铅中毒疗效好的解毒剂是 CA.双解磷双解磷 B.亚硝酸钠亚硝酸钠 C.盐酸烯丙吗啡盐酸烯丙吗啡 D.谷胱甘肽谷胱甘肽 E.乙酰胺乙酰胺1.主要用于丙烯腈、氟化物、一氧化碳主要用于丙烯腈、氟化物、一氧化碳等中毒的解毒剂是等中毒的解毒剂是 D2.以抗坏血酸注射液做溶剂溶解后注射以抗坏血酸注射液做溶剂溶解后注射的是的是 D3.主要用于吗啡、哌替啶急性中毒解救主要用于吗啡、哌替啶急性中毒解救的是的是

43、C4.用于治疗氰化物中毒的解救药物是用于治疗氰化物中毒的解救药物是 B 四、四、特殊解毒剂使用注意事项特殊解毒剂使用注意事项1 抓紧时间，使用适时抓紧时间，使用适时2 注意剂量，不多不少注意剂量，不多不少3 适应禁忌，了如指掌适应禁忌，了如指掌例：特殊解毒剂使用时应注意例：特殊解毒剂使用时应注意A.抓紧时间抓紧时间,越早使用越好越早使用越好 汞中毒太早使用肾毒汞中毒太早使用肾毒B.不宜太早使用解毒剂不宜太早使用解毒剂,应先注意观察病情应先注意观察病情C.注意剂量注意剂量,剂量越大越好剂量越大越好D.为避免解毒剂引起中毒为避免解毒剂引起中毒,尽量少用解毒剂尽量少用解毒剂E.了解解毒剂的适应证和禁

44、忌证了解解毒剂的适应证和禁忌证,根据不同情况掌根据不同情况掌握使用握使用答案：答案：E1 1卧床休息、保暖、密切观察生命体征卧床休息、保暖、密切观察生命体征2 2输液和鼻饲以维持营养和电解质平衡输液和鼻饲以维持营养和电解质平衡3 3昏迷病人注意保持呼吸道畅通，定时翻身，昏迷病人注意保持呼吸道畅通，定时翻身，一预防肺炎和褥疮一预防肺炎和褥疮4 4根据具体情况适当选用抗生素，预防和治根据具体情况适当选用抗生素，预防和治疗继发感染疗继发感染5 5中毒性高热必须物理降温，如果没有禁忌中毒性高热必须物理降温，如果没有禁忌症可以考虑同时使用氯丙嗪化学降温症可以考虑同时使用氯丙嗪化学降温6 6中毒性肾功能衰

45、竭应尽早进行血液透析或中毒性肾功能衰竭应尽早进行血液透析或腹膜透析腹膜透析 一、巴比妥类镇静催眠药一、巴比妥类镇静催眠药(一一)中毒症状中毒症状1.中枢神经系统症状中枢神经系统症状 2.呼吸系统症状呼吸系统症状 3.循环系统症状循环系统症状 4.消化系统症状消化系统症状 5.皮肤症状对本类药物有过敏反应者皮肤症状对本类药物有过敏反应者,可出可出现各种形态的皮疹。现各种形态的皮疹。一、巴比妥类镇静催眠药一、巴比妥类镇静催眠药(二二)中毒程度的分类中毒程度的分类1.轻度轻度 病人嗜睡或深睡病人嗜睡或深睡,但对外界尚有一定但对外界尚有一定的反应。的反应。2.中度中度 病人昏迷病人昏迷,反射存在或消失

46、反射存在或消失,且有呼且有呼吸循环障碍。吸循环障碍。3.重度重度 病人昏迷病人昏迷,反射消失反射消失,且有呼吸循环且有呼吸循环障碍。障碍。苯巴比妥中毒血浓度苯巴比妥中毒血浓度40-60g/ml;异巴比妥致死血浓度异巴比妥致死血浓度30g/ml 一、巴比妥类镇静催眠药一、巴比妥类镇静催眠药(三三)中毒解救中毒解救 急性中毒急性中毒 人工呼吸、给氧等支持治疗；人工呼吸、给氧等支持治疗；洗胃洗胃 洗肠洗肠 为为1：5000高锰酸钾溶液高锰酸钾溶液 应用利尿剂应用利尿剂,可加速毒物排泄可加速毒物排泄 给给 5%碳酸氢纳液静滴以碱化尿液碳酸氢纳液静滴以碱化尿液,加速加速排泄排泄 可酌用中枢兴奋剂：贝美格

47、，或尼可杀米，可酌用中枢兴奋剂：贝美格，或尼可杀米，洛贝林洛贝林(一一 )中毒症状中毒症状1.1.可有口干、嗜睡、眩晕、运动失调、精可有口干、嗜睡、眩晕、运动失调、精神错乱、尿闭、便秘、乏力、头痛、反应神错乱、尿闭、便秘、乏力、头痛、反应迟钝等症状。迟钝等症状。2.2.偶可发生过敏性皮疹、白细胞减少症和偶可发生过敏性皮疹、白细胞减少症和中毒性肝炎。中毒性肝炎。3.3.严重中毒时严重中毒时 ,可出现昏迷、血压降低、可出现昏迷、血压降低、呼吸抑制、心动缓慢和晕厥。呼吸抑制、心动缓慢和晕厥。地西泮中毒血浓度地西泮中毒血浓度1-30g/ml1-30g/ml；0g/ml0g/ml致死致死(二二)中毒解救

48、中毒解救1.误服大量应立即催吐、洗胃、硫酸钠导泻误服大量应立即催吐、洗胃、硫酸钠导泻,以排除药以排除药物。物。2.血压下降时血压下降时,选用升压药如去甲肾上腺素、间羟胺、选用升压药如去甲肾上腺素、间羟胺、恢压敏等恢压敏等,也可用哌酸甲酯和苯甲酸钠咖啡因也可用哌酸甲酯和苯甲酸钠咖啡因。3.输液输液,保持体液平衡并促进药物从肾脏排出。保持体液平衡并促进药物从肾脏排出。4.呼吸抑制时给氧呼吸抑制时给氧,必要时作人工呼吸必要时作人工呼吸,酌用呼吸中枢兴酌用呼吸中枢兴奋药如尼可刹米、回苏灵、戊四氮等奋药如尼可刹米、回苏灵、戊四氮等 5.特异性治疗药物为氟马西尼特异性治疗药物为氟马西尼 6.给抗生素预防感

49、染。给抗生素预防感染。阿普唑仑与其他苯二氮卓类药物混合中毒时可引起死亡。阿普唑仑与其他苯二氮卓类药物混合中毒时可引起死亡。另外另外,阿普唑仑和酒精混合中毒阿普唑仑和酒精混合中毒,也可引起死亡。也可引起死亡。水合氯醛中毒浓度水合氯醛中毒浓度100g/ml;100g/ml;水合氯醛致死浓度水合氯醛致死浓度250g/ml250g/ml 。(一一 )中毒症状中毒症状大剂量时可发生胃肠道刺激症状。急性中毒症状大剂量时可发生胃肠道刺激症状。急性中毒症状与巴比妥类相似与巴比妥类相似(昏迷、呼吸抑制、血压下降、昏迷、呼吸抑制、血压下降、针尖样瞳孔等针尖样瞳孔等)致死原因多为中枢衰竭和呼吸麻致死原因多为中枢衰竭

50、和呼吸麻痹。痹。慢性中毒时可发生各种皮疹慢性中毒时可发生各种皮疹 (红斑状荨麻疹或红斑状荨麻疹或紫癫样皮疹紫癫样皮疹)、结膜炎、流泪、眼睑浮肿、畏光、结膜炎、流泪、眼睑浮肿、畏光、视力障碍等。也可出现肝、肾损害症状视力障碍等。也可出现肝、肾损害症状,可有肝可有肝脏肿大、黄疸、肝功能变化脏肿大、黄疸、肝功能变化,尿少、蛋白尿、血尿少、蛋白尿、血尿等。尿等。(二二 )中毒解救中毒解救1.1.口服急性中毒时口服急性中毒时,可用温茶水或可用温茶水或 1:2000 1:2000 高锰高锰酸钾液洗胃酸钾液洗胃;由直肠给药发生中毒时由直肠给药发生中毒时,应立即洗肠应立即洗肠2.2.硫酸钠导泻。硫酸钠导泻。3