治疗药物检测课件.ppt

1、治疗药物检测治疗药物检测q 为什么要进行药物监测?q 药物监测的依据是什么?q 哪些药物需进行药物监测?q 如何进行药物监测?在药代动力学与药效动力学原理指导下，通过测定在药代动力学与药效动力学原理指导下，通过测定患者患者血液或其它体液中的药物浓度，研究药物浓度血液或其它体液中的药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，设计或调整给药方案。与疗效及毒性间的关系，设计或调整给药方案。一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TDM)的概念的概念 国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic monitoring,

2、CPM）1960-1970 迅猛发展迅猛发展目前目前 监测监测100余种药物余种药物1927 开始开始 测定溴化物测定溴化物TDM的历史及国外发展现状的历史及国外发展现状1995 国际专业学会成立，创建专业性期刊国际专业学会成立，创建专业性期刊2000 药物基因组学80年代初年代初 开始开始目前目前 监测监测20余种药物余种药物我国我国TDM的发展现状的发展现状 治疗药物监测治疗药物监测药物治疗药物治疗经验模式经验模式药物治疗药物治疗科学模式科学模式二二 治疗药物监测（治疗药物监测（TDM)的意义的意义1 个体化给药，提高治疗水平个体化给药，提高治疗水平合理用药合理用药安全有效、经济可控安全有

3、效、经济可控临床用药的个体化临床用药的个体化治疗药物监测（治疗药物监测（TDM）无 效治疗窗中 毒MTCMEC药物有效血药浓度和中毒浓度范围药物有效血药浓度和中毒浓度范围药物名称有效血药浓度范围中毒浓度范围 卡马西平 4-10 g/ml 15 g/ml 地高辛 0.8-2.0 ng/ml 2.6 ng/ml 丙戊酸 50-100 g/ml 100 g/ml 苯妥英钠 10-20 g/ml 25 g/ml 乙琥胺 40-100 g/ml 50 g/ml 扑米酮 5-15 g/ml 18 g/ml 碳酸锂 0.6-1.2 mmol/L 2.0 mmol/L 丙米嗪 0.2-0.3 g/ml 0.5

4、 g/ml 奎尼丁 2-5 g/ml 5.0 g/ml 丙吡胺 2.0-5.0 g/ml 7.0 g/ml药物名称有效血药浓度范围中毒浓度范围 卡马西平 4-10 g/ml 15 g/ml 地高辛 0.8-2.0 ng/ml 2.6 ng/ml 丙戊酸 50-100 g/ml 100 g/ml 苯妥英钠 10-20 g/ml 25 g/ml 乙琥胺 40-100 g/ml 50 g/ml 扑米酮 5-15 g/ml 18 g/ml 碳酸锂 0.6-1.2 mmol/L 2.0 mmol/L 丙米嗪 0.2-0.3 g/ml 0.5 g/ml 奎尼丁 2-5 g/ml 5.0 g/ml 丙吡胺

5、2.0-5.0 g/ml 7.0 g/ml药物有效血药浓度和中毒浓度范围药物有效血药浓度和中毒浓度范围环孢素有效血药浓度范围环孢素有效血药浓度范围术后时间术后时间 有效血药浓度范围有效血药浓度范围术后时间术后时间有效血药浓度范围有效血药浓度范围0-1个月个月250-450 ng/ml6-12个月个月150-300 ng/ml1-3个月个月200-400 ng/ml1-2年年100-250 ng/ml3-6个月个月180-350 ng/ml2年以上年以上100-150 ng/ml他克莫司有效血药浓度范围他克莫司有效血药浓度范围术后时间术后时间肝脏移植肝脏移植肾脏移植肾脏移植心脏移植心脏移植0-1

6、个月个月10-15 ng/ml15-20 ng/ml15-20 ng/ml1-3个月个月10-12 ng/ml10-15 ng/ml10-15 ng/ml3-6个月个月7-10 ng/ml8-12 ng/ml8-12 ng/ml6个月个月5-7 ng/ml5-8 ng/ml5-8 ng/mll 通过通过TDM，使癫痫发作的控制率从，使癫痫发作的控制率从47提高提高到到74。l 在在TDM之前，地高辛中毒率达之前，地高辛中毒率达44；经；经TDM后，中毒率控制在后，中毒率控制在5以下。以下。2.确定合并用药的原则确定合并用药的原则酶诱导剂酶诱导剂苯巴比妥，卡马西平苯巴比妥，卡马西平酶诱导剂酶诱导

7、剂丙戊酸，异烟肼丙戊酸，异烟肼某癫痫患者，连续服用苯妥某癫痫患者，连续服用苯妥英钠仍不能控制癫痫发作，英钠仍不能控制癫痫发作，且出现共济失调、醉汉状步且出现共济失调、醉汉状步态、视物模糊、语言不清等态、视物模糊、语言不清等诸多症状。诸多症状。3 作为临床辅助诊断的手段病例病例苯妥英钠血药浓度苯妥英钠血药浓度40 g/ml停药停药3天后血药浓度为天后血药浓度为6.4 g/ml普鲁卡因胺抗心律失常引发心律失常正常量正常量过量过量有有50%以上的病人未按医嘱用药以上的病人未按医嘱用药判断病人用药的依从性依从性依从性三 血药浓度与药效的关系 药理作用的强弱作用部位的药物浓度作用部位的药物浓度正比于正比

8、于作用部位的药物浓度作用部位的药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度正比于正比于苯妥英钠血药浓度苯妥英钠血药浓度(g/ml)与药效和不良反应的关系与药效和不良反应的关系血药血药浓度浓度 100 结果结果多无多无效效控制发控制发作作共济失调共济失调乏力困倦乏力困倦昏昏 睡睡 意识障碍意识障碍 角弓反张角弓反张中毒死亡中毒死亡水杨酸血药浓度水杨酸血药浓度(g/ml)与药效和不良反应的关系与药效和不良反应的关系血药血药浓度浓度 1600 结果结果多无效多无效镇镇 痛痛抗风湿抗风湿抗抗 炎炎不同程度不同程度的中毒反的中毒反应应中毒死中毒死亡亡四 治疗药物监测的指征 无需进行血药浓度监测的药物无需进行血药浓度

9、监测的药物v 具有快速而简便的效应指标具有快速而简便的效应指标抗高血压药抗高血压药血压值血压值利尿药利尿药体重、尿量体重、尿量降血糖药降血糖药血糖血糖v 有效治疗浓度范围大有效治疗浓度范围大v 疗程很短的药物疗程很短的药物药物使用时间较长药物使用时间较长(2)疗效指标不明显疗效指标不明显(3)有可参考的治疗浓度范围有可参考的治疗浓度范围(4)已建立了血药浓度测定方法已建立了血药浓度测定方法(5)药物作用与血药浓度相关药物作用与血药浓度相关(1)监测监测药物药物需具需具备的备的必要必要条件条件具非线性动力学特征的药物具非线性动力学特征的药物(2)中毒症状与剂量不足症状类似中毒症状与剂量不足症状类

10、似(3)肝肾心功能不全肝肾心功能不全(5)合并用药合并用药(6)治疗指数低的药物治疗指数低的药物(1)下列情况可进行治疗药物监测下列情况可进行治疗药物监测 长期用药长期用药(7)中毒或无效导致严重后果中毒或无效导致严重后果(4)目前在临床上常进行监测的药物类 别药 物 抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠 扑米酮、乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药 阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪去甲丙咪嗪 抗躁狂药 碳酸锂 解热镇痛抗风湿药水杨酸 强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常药 利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺 胺碘酮 治疗哮喘药 茶碱 抗生素类 庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素 妥布霉素、链霉

11、素、氯霉素、万古霉素 免疫抑制药 环孢素、他克莫司抗肿瘤药 甲氨蝶呤 目前在临床上常进行监测的药物五 治疗药物监测的实施TDM工作需要多学科合作完成工作需要多学科合作完成v TDM 涉及到临床化学、医学、护理、临床药学等多个学科的工作内容，需要多学科密切配合，才能获得准确的、有临床价值的结果。v 在制定用药方案时就应设计TDM相关内容，要根据患者的基本情况如年龄、体重、重要器官功能以及合并用药等情况制定TDM策略。实施实施TDM流程流程申请申请取样取样测定测定数据处理数据处理结果解释结果解释1TDM实验室实验室人员人员制度制度SOP3TDM内部和内部和外部质控外部质控4TDM报告系统报告系统病

12、历、药历病历、药历治疗方案调整治疗方案调整2体液药物浓体液药物浓度分析方法度分析方法实施实施TDM条件条件1 影响血药浓度与药效关系的因素影响血药浓度与药效关系的因素 2 血药浓度测定方法的建立和验证血药浓度测定方法的建立和验证3 采血时间采血时间4 治疗药物浓度监测的常用标本治疗药物浓度监测的常用标本六 治疗药物监测应注意的几个问题 1 1 影响血药浓度与药效关系的因素影响血药浓度与药效关系的因素v 活性代谢物活性代谢物普鲁卡因胺普鲁卡因胺 乙酰普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺N-脱乙基胺碘酮脱乙基胺碘酮3-羟基奎尼丁羟基奎尼丁4-羟基普萘洛尔羟基普萘洛尔手性药物的活性手性药物的活性左旋体左旋体 右

13、旋体右旋体 氯霉素氯霉素 抗炎抗炎 无活性无活性吲哚美辛吲哚美辛 无活性无活性 抗炎抗炎哌西那朵哌西那朵 阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂 阿片受体激动剂阿片受体激动剂依托唑林依托唑林 利尿利尿 抗利尿抗利尿药物名称药物名称v手性药物对映体手性药物对映体 HNNOCH3OC2H5S-异异构构体体R-异异构构体体HNNOCH3OHNNHOOC2H5C2H5HO抗癫痫药美芬妥因的代谢抗癫痫药美芬妥因的代谢对映体的总清除率（对映体的总清除率（ml/min）药物药物（+）（）（）快清快清/慢清慢清醋硝香豆素醋硝香豆素3549614.0维拉帕米维拉帕米80014001.8华法林华法林781261.6苯巴比妥

14、苯巴比妥40321.3普萘洛尔普萘洛尔120010001.2环己巴比妥环己巴比妥S S型对映体型对映体R R型对映体型对映体有活性有活性无活性无活性清除慢清除慢清除快清除快低血钾低血钾高血钙高血钙甲状腺功能低下甲状腺功能低下心肌缺血心肌缺血地高辛地高辛v 靶器官对药物的反应性靶器官对药物的反应性老年人靶器官对药物的反应性可发生改变老年人靶器官对药物的反应性可发生改变-肾上腺素受体激动剂及阻断剂肾上腺素受体激动剂及阻断剂药物耐受性药物耐受性巴比妥类药物巴比妥类药物 v 血药浓度与药效无关血药浓度与药效无关单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂合理进行临床药物检测对检测结果

15、进行合理解释2 2 血药浓度测定方法的建立和验证血药浓度测定方法的建立和验证测定什么？测定什么？原形药物原形药物游离药物游离药物活性代谢物活性代谢物对映体监测对映体监测一般情况一般情况氨甲喋呤氨甲喋呤地高辛地高辛白蛋白浓度低白蛋白浓度低炎症时炎症时测定游离药测定游离药物更有意义物更有意义代谢物有活性代谢物有活性扑米酮扑米酮乙胺碘呋酮等乙胺碘呋酮等对映体药物对映体药物萘普生萘普生怎么测？怎么测？光谱学方法光谱学方法色谱法色谱法免疫法免疫法优点优点设备简单、费用低廉设备简单、费用低廉缺点缺点操作繁琐、灵敏度、专一性差操作繁琐、灵敏度、专一性差光谱学方法光谱学方法紫外分光光度法紫外分光光度法荧光分光

16、光度法荧光分光光度法色谱法色谱法气相色谱气相色谱高效液相色谱法高效液相色谱法优点优点灵敏度、特异性、重复性均佳灵敏度、特异性、重复性均佳 多种药物同时检测多种药物同时检测缺点缺点技术要求高，预处理繁琐技术要求高，预处理繁琐 费用较高费用较高液质联用液质联用(LC-MS)，高效毛细管电泳法，高效毛细管电泳法(HPCE)免疫法免疫法放射免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）优点优点自动化程度高，样品需求量少自动化程度高，样品需求量少重现性好，检测速度快重现性好，检测速度快缺点缺点试剂盒价格昂贵，

17、有效期短，试剂盒价格昂贵，有效期短，不能同时检测多种药物不能同时检测多种药物常见分析方法特性比较常见分析方法特性比较方方 法法 检出极限检出极限 (ng)(ng)专一性专一性 光谱学方法光谱学方法 紫外分光光度法紫外分光光度法 荧光分光光度法荧光分光光度法 原子吸收光度法原子吸收光度法气相色谱法气相色谱法 氢火焰检出氢火焰检出 氮选择器检出氮选择器检出 电子俘获检出电子俘获检出 GC-MSGC-MS检出检出高效液相色谱法高效液相色谱法 紫外检出紫外检出 荧光检出荧光检出 电化学检出电化学检出 HPLC-MSHPLC-MS免疫学方法免疫学方法 放射免疫法放射免疫法 酶免疫法（酶免疫法（FPIAF

18、PIA、MEIAMEIA）游离基免疫法游离基免疫法 1001110.10.10.0110.10.010.010.010.010.01-+-+血药浓度测定方法的验证血药浓度测定方法的验证 特异性特异性 浓度测定线性范围浓度测定线性范围 精密度（批内、批间）精密度（批内、批间）准确度准确度 灵敏度灵敏度 样品稳定性样品稳定性 方法学质控方法学质控 1）特异性）特异性空白血浆空白血浆+标准溶液用药后血浆2 2）标准曲线和线性范围）标准曲线和线性范围最低定量限lower limit of quantitation,LLOQ3）精密度）精密度日内日内RSD、日间、日间RSD一般：一般：RSD15%最低定

19、量限附近：最低定量限附近：RSD20%4）准确度）准确度分析方法的回收率分析方法的回收率一般：一般：85%-115%最低定量限附近：最低定量限附近：80%-120%5）灵敏度）灵敏度最低检测浓度或定量限最低检测浓度或定量限3-5 t1/2,1/10-1/20Cmax 6）样品稳定性）样品稳定性 室温室温 12h冰冻冰冻 30 d 冻融冻融 3 次次7）方法学质控）方法学质控 内部质控内部质控外部质控外部质控低、中、高低、中、高3份质控样品份质控样品3 采血时间采血时间v血浆药物浓度测定值是指导设计合理给药方案的重要数据。血浆药物浓度测定值是指导设计合理给药方案的重要数据。恰当恰当时间采取血样是

20、确保血药浓度真实性的重要保证。时间采取血样是确保血药浓度真实性的重要保证。v一般需一般需4-54-5个半衰期，以便考查与设定的安全有效血药浓度（目标个半衰期，以便考查与设定的安全有效血药浓度（目标浓度）的符合程度。若改变给药方案，采血时间也应重新等待浓度）的符合程度。若改变给药方案，采血时间也应重新等待4-54-5个个半衰期。半衰期。4 治疗药物浓度监测的常用标本治疗药物浓度监测的常用标本血液样品血液样品唾液样品唾液样品尿液样品尿液样品v 选择合理的监测对象选择合理的监测对象v 建立准确、灵敏、重复性好的分析方法建立准确、灵敏、重复性好的分析方法v 重视活性代谢产物及手性对映体重视活性代谢产物及手性对映体v 对监测结果进行合理解释对监测结果进行合理解释小小 结结 复习思考题复习思考题 1.1.治疗药物监测的目的是什么？治疗药物监测的目的是什么？2.2.哪些情况下需要进行血药浓度监测？哪些情况下需要进行血药浓度监测？