治疗中枢神经系统退行性疾病药课件.ppt

1、第十七章第十七章2021/5/41中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病 是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括性变性而产生的疾病的总称。包括PD（Parkinsons disease）AD（Alzheimerss disease）HD（Huntington disease,）ALS（amyotrophic lateral sclerosis）2021/5/42发病原因发病原因几种假说几种假说:1.兴奋毒性兴奋毒性(excitotoxicity):谷氨酸大量释放谷氨酸大量释放,激动激动AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通

2、过膜去极化激活电压依、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道赖性钙通道,钙超载钙超载2.细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis):因某种特殊生长因子缺乏改变了基因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录的改变、激活某种特殊因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白细胞凋亡蛋白”3.氧化应激氧化应激:氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和生物膜类脂和DNA,导致细胞死亡导致细胞死亡2021/5/43第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药v帕金森病

3、帕金森病(Parkinsons disease,PD),又称震颤又称震颤麻痹麻痹(paralysis agitants),是一种主要表现为锥体是一种主要表现为锥体外系功能障碍的慢性中枢神经系统褪行性疾病。外系功能障碍的慢性中枢神经系统褪行性疾病。1817年由英国人年由英国人James Parkinson首次描述。首次描述。（Antiparkinsonism Drugs）2021/5/44PD的临床症状及分类的临床症状及分类v静止性震颤、肌肉强直、运动困难静止性震颤、肌肉强直、运动困难和由于平衡功能和由于平衡功能失调导致失调导致步态不稳和跌倒步态不稳和跌倒(共济失调）共济失调）,严重患者伴严重患

4、者伴有记忆力障碍和痴呆。有记忆力障碍和痴呆。v分类分类:原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性（物中毒性（Mn中毒、中毒、CO中毒、抗精神病药中毒）中毒、抗精神病药中毒）2021/5/45病因病因:多巴胺能神经通路多巴胺能神经通路DA(-)Ach(+)2021/5/46正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位,那便那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡森病人中脑的相应部位则颜色浅淡,这是黑质神这是黑质神经元减少的缘故。经元减少的缘故。

5、2021/5/47Oxidative stressDADAOO2-2-+H+H2 2O O2 2MAOFe2+羟自由基羟自由基氧化氧化N N膜类脂膜类脂破坏破坏N N元膜功能元膜功能破坏细胞破坏细胞DNADNAN N元变性元变性ComplexComplexGSHGSH消失消失两多两少两多两少黑质黑质2021/5/48帕金森病的治疗帕金森病的治疗拟多巴胺药拟多巴胺药:补充脑内补充脑内DA的不足的不足,或抑制或抑制DA降解降解,提高提高DA能神经的功能（能神经的功能（L-DOBA）中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药:降低脑内降低脑内Ach能神经功能上的优能神经功能上的优势（苯海索势（苯海索,Benzhexo

6、l）其他其他:清除氧自由基（司来吉兰）清除氧自由基（司来吉兰）,预防预防DA神经元神经元自身中毒自身中毒2021/5/49一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药（一）（一）多巴胺的前体药多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴（levodopa,L-DOPA）2021/5/410L-酪氨酸酪氨酸L-L-多巴多巴多巴胺多巴胺NA酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶 囊泡囊泡嗜铬颗粒蛋白嗜铬颗粒蛋白ATPATPBBBBB B2021/5/411【体内过程】【体内过程】L-dopa（前体药物）（前体药物）外周外周95%中枢中枢1%DAL-芳香族氨基芳香族氨基酸脱羧酶酸脱羧酶副作用副作

7、用治疗作用治疗作用（AADC)再摄取再摄取被被MAO、COMT代谢代谢肾排泄肾排泄2021/5/412【药理作用及应用】【药理作用及应用】抗帕金森病抗帕金森病 增加纹状体中多巴胺含量增加纹状体中多巴胺含量,增强抑制性递质增强抑制性递质DA 的作用的作用,降低肌张力。降低肌张力。作用途径作用途径:被残存神经元利用以增加多巴胺合成和释放被残存神经元利用以增加多巴胺合成和释放;细胞外转化细胞外转化,直接激活突触后膜直接激活突触后膜DA受体受体2021/5/413作用特点作用特点:1.奏效慢奏效慢,23周显效周显效,16个月获得最大疗效个月获得最大疗效,作用持久作用持久,且随且随用药时间延长而递增。但

8、用药时间延长而递增。但35年后疗效不再显著年后疗效不再显著2.对对80%的的PD患者有较好疗效患者有较好疗效,治疗初期效显。治疗初期效显。3.对轻症及年轻患者疗效较好对轻症及年轻患者疗效较好,而对重症及年老衰弱者疗效差而对重症及年老衰弱者疗效差;4.对肌肉僵直及运动困难疗效好对肌肉僵直及运动困难疗效好,而对静止性震颤疗效差而对静止性震颤疗效差,如如长期用药及较大剂量应用后仍可见效。长期用药及较大剂量应用后仍可见效。5.对抗精神病药引起的帕金森综合征无效对抗精神病药引起的帕金森综合征无效,因这些药物有阻断因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。中枢多巴胺受体的作用。2021/5/414治疗肝昏迷治

9、疗肝昏迷肝功能障碍肝功能障碍蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺羟化酶作用羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）苯乙醇胺（伪递质）取代了取代了正常递质正常递质NE 妨碍神经传递功能妨碍神经传递功能羟苯乙胺羟苯乙胺2021/5/4151.胃肠道反应胃肠道反应 :发生率发生率80一一.早期反应早期反应D2R阻断药阻断药多潘立酮（吗丁林）多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道刺激胃肠道;兴奋呕吐中枢兴奋呕吐中枢D2-R【不良反应】【不良反应】2021/5/4162.心血管反应心血管反应（1）直立性低血压直立性低血压（2）心绞痛、）心绞痛、心律不齐心律不齐DA作用作用N末梢末梢抑制释放抑制释放NE（

10、）（）血管壁的血管壁的DAR血管舒张血管舒张（）（）2021/5/417二二.长期反应长期反应 DAR过度兴奋过度兴奋手足、躯手足、躯体和舌的不自主运动体和舌的不自主运动（表明（表明l-dopa已达耐受量,减少剂量可明显减轻）2.精神症状精神症状 1015左旋千金藤啶碱左旋千金藤啶碱1.运动过多症运动过多症氯氮平氯氮平2021/5/4183.症状波动症状波动:40%80“开关现象开关现象”开开:活动正常或几近正常活动正常或几近正常关关:突然出现严重的突然出现严重的PDPD症状症状机制机制:DA的贮存能力的贮存能力溴隐亭、司来吉兰等溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法调整用药方法2021/5/419【

11、药物的相互作用】维生素维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶是多巴脱羧酶的辅酶,可增可增强外周强外周 组织脱羧酶的活性组织脱羧酶的活性,使使DA生成增多生成增多,副作用加重副作用加重,疗效降低。疗效降低。抗精神病药及利血平抗精神病药及利血平能对抗左旋多能对抗左旋多巴的作用。巴的作用。2021/5/420LDOPA增效剂增效剂L LDOPADOPAAADCAADCDADACOMT COMT 3 3OMDOMD 与与L-DOPA竞争转竞争转运载体运载体,影响吸收及进影响吸收及进入脑入脑MAO-B MAO-B 降解降解BBBBB BBBBBBB卡比多巴卡比多巴司来吉兰司来吉兰硝替卡朋硝替卡朋2021/5/42

12、1（二）左旋多巴的增效药（二）左旋多巴的增效药 卡比多巴卡比多巴,又称又称-甲基多巴肼甲基多巴肼,洛得新。洛得新。是较强的是较强的AADC抑制剂抑制剂。BBB,与与l-dopa合用时合用时仅抑制仅抑制外周外周AADC的活性的活性,从而减少从而减少l-dopa在外周组织的在外周组织的耗损耗损,同时提高脑内的同时提高脑内的DA浓度浓度,减轻不良反应。减轻不良反应。1.氨基酸脱羧酶（氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药）抑制药卡比多巴卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼和苄丝肼(benserazide)2021/5/422与与L-dopa合用的优点合用的优点 1)使左旋多巴的最适剂量减少使左旋多巴的最适

13、剂量减少75%;2)减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用;3)在治疗开始时在治疗开始时,能更快地达到左旋多巴的有效能更快地达到左旋多巴的有效剂量。剂量。临床上将卡比多巴与左旋多巴以临床上将卡比多巴与左旋多巴以1:4或或1:10的剂量配伍（心宁美）。作为治疗帕金森的剂量配伍（心宁美）。作为治疗帕金森病的辅助用药。单用无效。病的辅助用药。单用无效。2021/5/423苄丝肼苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效,它与左旋它与左旋多巴以多巴以1:4的剂量配伍的剂量配伍,作为治疗帕金森病的作为治疗帕金森病的辅助用药。辅助用药。2021/5/4242.M

14、AO-B抑制药抑制药MAO-B主要分布于黑质主要分布于黑质-纹状体纹状体,能降解能降解DA司来吉兰（司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）丙炔苯丙胺）特点特点:低剂量选择性抑制中枢低剂量选择性抑制中枢MAO-B,减少脑内减少脑内DA降降解解,DA无非选择性无非选择性MAO抑制剂所致高血压危象抑制剂所致高血压危象与与L-DOPA合用减少后者用量合用减少后者用量,外周反应减少外周反应减少,且且能消除能消除“开关开关”现象。现象。清除氧自由基清除氧自由基,延迟神经元变性和延迟神经元变性和PD发展发展2021/5/4253.COMT抑制药抑制药硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋

15、L-DOPACOMTDAAADC3O甲基多巴甲基多巴与与L-DOPA竞争转运载体影响其吸收和进竞争转运载体影响其吸收和进入脑组织入脑组织2021/5/426（三）多巴胺受体激动药（三）多巴胺受体激动药溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine）【药理作用】【药理作用】1.激动垂体的多巴胺（激动垂体的多巴胺（D2)受体受体,抑制催乳素和生长激素分抑制催乳素和生长激素分泌泌;2.激动黑质纹状体通路的多巴胺（激动黑质纹状体通路的多巴胺（D2)受体受体【用途】【用途】1.帕金森病帕金森病 与与L-DOPA合用合用,可减少症状波动可减少症状波动2.闭经或溢乳闭经或溢乳3.垂体瘤垂体瘤,肢端肥大症肢端肥大

16、症【不良反应】【不良反应】胃肠反应、体位性低血压、心率失常胃肠反应、体位性低血压、心率失常2021/5/427多巴胺受体激动剂特点比较多巴胺受体激动剂特点比较药物药物特点特点利修来得利修来得激动激动D2受体受体,拮抗拮抗D1受体受体,改善运动功能障碍、减少开关反应改善运动功能障碍、减少开关反应和异常运动亢进（舞蹈症）和异常运动亢进（舞蹈症）培高利特培高利特同时激动同时激动D1、D2受体受体,对后者较强对后者较强,用用于长期应用于长期应用L-DOPA疗效减退者。疗效减退者。罗匹尼罗和普拉克罗匹尼罗和普拉克索索选择性激动选择性激动D2受体受体,对对D1受体几无作受体几无作用用,作为治疗作为治疗PD

17、的药物不易引起开关反的药物不易引起开关反应和运动障碍应和运动障碍,但可触发某些患者突然但可触发某些患者突然昏睡昏睡2021/5/428（四）促多巴胺释放药（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine)原是抗病毒药原是抗病毒药,1972年意外发现它能缓解帕金森病人年意外发现它能缓解帕金森病人的症状。的症状。作用特点作用特点:疗效不及左旋多巴疗效不及左旋多巴,但优于胆碱受体阻断药但优于胆碱受体阻断药;见效快而持效短见效快而持效短,用药数天可获得最大疗效用药数天可获得最大疗效,但连续用但连续用药药6-8w后疗效逐渐减弱。后疗效逐渐减弱。与与l-dopa合用有协同作。合用有协同作。20

18、21/5/429金刚烷胺（Amantadine)作用机制是作用机制是促进黑质纹状体中残存的完整促进黑质纹状体中残存的完整DA能神经元释放能神经元释放DA,并有并有抑制抑制DA的再摄取的再摄取,且有且有直接激动直接激动DA受体受体的作用及的作用及较弱的抗胆碱较弱的抗胆碱作用作用。不良反应轻不良反应轻,并且是暂时的和可逆的。并且是暂时的和可逆的。2021/5/430二、中枢胆碱受体阻断药二、中枢胆碱受体阻断药应用范围应用范围1.早期、轻症患者早期、轻症患者;2.不能耐受不能耐受l-dopa或禁用或禁用l-dopa的患者的患者;3.与与l-dopa合用合用,可使可使50%的患者症状得到改善的患者症状

19、得到改善;4.对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强,副作用较多。多用中枢性抗胆碱药副作用较多。多用中枢性抗胆碱药:苯海索。苯海索。2021/5/431苯海索苯海索(Trihexyphenidyl)又称安坦又称安坦(artane)。特点特点:中枢抗胆碱作用强中枢抗胆碱作用强,外周抗胆碱作用仅为阿外周抗胆碱作用仅为阿托品的托品的1/101/20。缓解震颤疗效好缓解震颤疗效好,但改善僵直但改善僵直及动作迟缓效果较差。作用机制是及动作迟缓效果较差。作用机制是阻断中枢的胆阻断中枢的胆碱受体碱受体。

20、不良反应类似阿托品。不良反应类似阿托品(口干、便秘、散口干、便秘、散瞳、尿滁留等瞳、尿滁留等),但对心脏的影响较弱但对心脏的影响较弱,故较安全。故较安全。窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。2021/5/432第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆原发性痴呆症原发性痴呆症,又称阿尔茨海默又称阿尔茨海默病（病（Alzheimers disease,AD)血管性痴呆血管性痴呆 AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表

21、现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失,但但视力、运动能力等则不受影响。视力、运动能力等则不受影响。AD的特征性病理学的特征性病理学变化是细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。变化是细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。2021/5/433AD的药物治疗的药物治疗 认知和记忆障碍的解剖学基础为海马组织结认知和记忆障碍的解剖学基础为海马组织结构萎缩构萎缩,功能基础是胆碱能神经兴奋传递障碍和胆碱功能基础是胆碱能神经兴奋传递障碍和胆碱受体变性受体变性,神经元数目减少。神经元数目减少。v增加中枢胆碱能神经功能增加中枢胆碱能神经功能,胆碱酯酶抑制剂效果

22、胆碱酯酶抑制剂效果肯定肯定,M受体激动药正在临床实验阶段受体激动药正在临床实验阶段v其它其它:分泌酶抑制药、分泌酶抑制药、A疫苗、非甾体抗炎疫苗、非甾体抗炎药、氧自由基清除剂、雌性激素、神经生长因药、氧自由基清除剂、雌性激素、神经生长因子及其增强剂在研究中子及其增强剂在研究中2021/5/434一、胆碱酯酶抑制药一、胆碱酯酶抑制药他克林他克林(tacrine)【药理作用及机制】【药理作用及机制】1.可逆性抑制可逆性抑制AchE增加增加Ach含量含量2.激动激动M、N受体受体3.促进脑组织对葡萄糖的利用促进脑组织对葡萄糖的利用,改善由药物、缺氧、改善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力

23、的降低。老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低。是目前最有效的是目前最有效的AD治疗药治疗药2021/5/435他克林他克林【临床应用】【临床应用】与卵磷脂合用治疗与卵磷脂合用治疗AD,延缓病程延缓病程,提高患者认知能提高患者认知能力和自理能力力和自理能力【不良反应】【不良反应】肝毒性肝毒性,胃肠道反应胃肠道反应2021/5/436二、二、M受体激动药受体激动药占诺美林（占诺美林（xanomeline）是选择性是选择性M1受体激动剂受体激动剂,易透过血脑屏障易透过血脑屏障,高高剂量能明显改善剂量能明显改善AD患者的认知功能和行为能力患者的认知功能和行为能力,易引起胃肠和心血管方面的不良反应。易引起胃肠和心血管方面的不良反应。2021/5/437