晚期乳腺癌一线治疗策略优化和探讨全面课件.pptx

1、目录化疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段靶向治疗时代的化疗选择化疗药物的新进展晚期乳腺癌治疗理念的发展晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标u4%-6%4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1u接受辅助治疗的早期患者中30%-40%30%-40%会发展为晚期乳腺癌2根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1u晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-32-3年，只有约5-10%的患者可生存超过5年21.Cardoso F,et al.Ann Oncol ;22(S6):vi25-vi30.2.Huober J and Thurlimann B.Breast Care ;4:

2、367-372.晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的1.中华医学杂志 ;91(2):73-75.晚期乳腺癌ER和/或PR 阳性ER和或PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2 阴性化疗（+靶向？）疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1.中华医学杂志 ;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver 3 .疾病进展或内分泌失败后晚期乳腺癌的治疗策略首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F,et al.,1

3、st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast()化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段上世纪治疗药物的发展紫杉醇，多西他赛，长春瑞滨，吉西他滨，曲妥珠单抗，卡培他滨，表柔比星，氨羟二磷酸二钠，托瑞米芬，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦1990s米托蒽醌，依托泊苷，氨鲁米特，醋酸甲地孕酮，戈舍瑞林，亮丙瑞林1980s多柔比星，丝裂霉素-C，他莫昔芬1970s5-FU，长春碱，长春新碱，氟甲睾酮1960s环磷酰胺，甲氨蝶呤1950s10%10%14-22%14-22%29-44%29-44

4、%70-90年代复发转移性乳腺癌5年OS逐渐提高随着治疗水平的进步晚期乳腺癌的生存率已经获得提高Sharon H,et al.Cancer 2004;100:4452.研究数据来源于 排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834晚期乳腺癌一线化疗方案需关注的因素既往接受辅助治疗状况是否包含适合后续维持治疗药物蒽环类药物的累积剂量心脏损害状况紫杉类药物的使用状况长期毒副反应疗效如何患者依从性长期使用长期毒副反应2002-年蒽环类在晚期乳腺癌一线选择中明显下降，从41到21；紫杉类保持在50%新型化疗药物中，

5、卡培他滨在晚期乳腺癌中一线治疗比例明显提高，从3到20 长春瑞滨比例下降，从 15%到10%；吉西他滨一直保持在 2.5%的低水平S.Verma,et al.ESMO Abst 282.Annals of Oncology ;21(Suppl 8):viii98.60%50%40%30%20%10%0%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q9MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q

6、8MATQ4-Q95EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）蒽环类紫杉类蒽环类紫杉类卡培他滨5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）蒽环紫杉类在（新）辅助治疗中广泛应用使希罗达在晚期乳腺癌一线治疗中比例大幅提高心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性第1 1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤蒽环类心脏毒性是其应用受限的主要原因1.第三届NCCN亚洲学术会议乳腺癌专题访问.肿瘤时讯 ;7(7):4.2.临床肿瘤学杂志 ;18(10):925-934.业内专家对蒽业内专家对蒽环类药物心脏环类药物心脏毒性的担忧毒性的担忧 年开始，NCCN指南不再推荐蒽环类

7、+紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌晚期乳腺癌化疗方案推荐：晚期乳腺癌化疗方案推荐：XTXT方案（方案（Docetaxel/capecitabin)Docetaxel/capecitabin)仍是指南推荐优选方案仍是指南推荐优选方案NCCN乳腺癌指南.Ver1&Ver 3&Ver 1 .XTXT方案XTXT方案蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势一项多中心，随机对照期研究晚期乳腺癌一线化疗n=705EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2q3wEC组(n=352)表柔比星75mg/m2环磷酰胺600mg/m2q3w治疗直至出现中-重度心脏毒性主要终点：PFS次要终点：OS

8、，ORR，毒性Ruth E,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.随机 注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2 EP组 vs.EC组：PFS及OS无显著差异Ruth E,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.比例时间（月）HR=1.0795%CI,0.92 to 1.24p=0.41mPFS(月)1年PFSEP716%EC7.120%比例时间（月）HR=1.0295%CI，0.87 to 1.19P=0.8mOS(月)2年OSEP1326%EC1427%该研究对

9、同类研究进行了荟萃分析蒽环+紫杉方案未显示出生存优势Ruth E,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.OSOSPFSPFS蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率Ruth E,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.p=0.02p=0.09p=0.60p=0.02p=0.0006p0.00013/4级不良事件发生率（%）蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少u蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级不良事件发生率u 年NCCN

10、指南已经明确提出，不在推荐蒽环+紫杉传统方案。年：希腊肿瘤研究组年：希腊肿瘤研究组 年：德国妇科肿瘤学会年：德国妇科肿瘤学会2项紫杉类一线联合卡培他滨对比紫杉类联合蒽环类的研究AC:AC:环磷酰胺环磷酰胺,表阿霉素表阿霉素 晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨vs.联合表柔比星希腊肿瘤研究组（Hellenic Oncology Research GroupHellenic Oncology Research Group）XT vs.ETXT vs.ET（n=272n=272），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1 1XT（卡培他滨+多西他赛）n=136X 950mg/m2 bid,d114,

11、q3wT 75mg/m2,d1,q3wET（表柔比星+多西他赛）n=136E 75 mg/m2,d1,q3wT 75mg/m2,d1,q3w未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗主要终点：TTP；次要终点：OS，RR，反应时间，安全性D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史XT vs.ET:TTP及OS均无显著差异1008060402001008060402000102030405060708001020304050607080D.Mavroudis,et al.Annals of O

12、ncology ;21:4854.p=0.735ET（n=136）XT（n=136）p=0.744ET（n=136）XT（n=136）生存概率（%）生存概率（%）ET10.6XT11TTP（月）OS（月）ET37.6XT35.7XT方案血液学不良事件发生率更低不良事件发生率（%）血小板减少发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血*统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级p=0.001D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.p=0.069p=0.409p=0.176不良事件发生率（%）指甲改变手足综合征超敏反应乏力神经毒性黏膜炎腹泻恶心/呕吐*p

13、=0.024NSNSNSNSNSNSNSXT方案心脏不良事件发生率更低XTETp值心脏不良事件发生率未报道9%未报道处理毒性反应住院率5%13%0.021D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.晚期乳腺癌一线化疗紫杉醇联合卡培他滨 vs.联合表柔比星XP vs.EPXP vs.EP（n=340n=340），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究 2 2XP（卡培他滨+紫杉醇）n=170X 1000mg/m2 bid,d114,q3wP 175mg/m2,d1,q3wEP（表柔比星+紫杉醇）n=170E 60 mg/m2,d1,q3wP 175mg

14、/m2,d1,q3w治疗6周期主要终点：PFS；次要终点：OS，缓解率，安全性，生活质量Lck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（AGO Breast Cancer Study Group AGO Breast Cancer Study Group）患者基线基本特征20%左右患者有蒽环类治疗史XP vs.EP:PFS及OS无显著差异1008060402001008060402000612182430364248Lck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.XP（

15、n=168）EP（n=165）生存概率（%）生存概率（%）9.210.4PFS（月）OS（月）26.122XP vs.EPHR:1.01295%CI（0.7851.304）*0612182430364248XP（n=168）EP（n=165）XP vs.EPHR:1.02795%CI 0.7401.424*非劣效性上限：1.205XP方案血液学不良事件发生率更低1-4级不良事件发生率（%）p0.001p=0.011p=0.009p=0.014 Lck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.发热性中性粒细胞减少淋巴细胞减少血小板减少贫血白细胞减少

16、中性粒细胞减少1-4级不良事件发生率（%）p0.001p0.001p0.001p=0.011NSNSXP方案未报道发生心脏不良事件XPEPp值因心脏不良事件终止治疗未报道2例未报道 Lck H,et al.2006 ASCO Annual Meeting,Journal of Clinical Oncology 2006;24(18S):517.紫杉类+卡培他滨较其他紫杉类为基础方案ORR更高紫杉醇+吉西他滨多西他赛+吉西他滨单药多西他赛多西他赛卡培他滨 单药紫杉醇ORR(%)紫杉醇+卡培他滨 1.Jones SE,et al.J Clin Oncol 2005;23:554251;2.Alb

17、ain KS,et al.J Clin Oncol ;28(24):3950-7.3.OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:28122823;4.Dorte L,et al.J Clin Oncol ;29:4748-4754.5.Lck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.6.D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.7.A.D.Seidman,et al.Annals of Oncology :22:10941101.卡培他滨+紫杉类方案的思考

18、在晚期乳腺癌一线化疗中，紫杉类+卡培他滨u疗效确切（PFS和OS与蒽环+紫杉方案相当）u较其他紫杉类为基础方案ORR更高u血液学不良事件发生率更低，心脏不良事件更少1.D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.2.Lck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案Marwan Ghosn,et al.Anticancer Res,2006;26:2451-2456.晚期乳腺癌一线治疗XN方案临床获益率达90%XN卡培他滨 825mg/m2 bi

19、d d114,q21d,po长春瑞滨 25mg/m2 d1,8,q21d,iv期临床晚期乳腺癌患者一线治疗，n=30有效患者至少治疗8周期或至疾病进展或毒性不耐受主要终点：ORR次要终点：OS，PFS，安全性发生率(%)中位时间（月）CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 临床获益：CR+PR+SD6 月不可切除的LABC or MBC 一线治疗N=200RXeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WDocetaxel 75 mg/m2 IVD1 Q3WXeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WVinorelbine 25 mg/m2 IVD1,8 Q

20、3W6cyclesStudy design:Randomized,open label,single center phase III study Primary endpoint:PFS;Secondary endpoints:RR,OS,safety ;Primary investigator:Prof.BingHe XU至 PD or 或不能耐受的毒性or 其他原因死亡Xeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WXeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W6 cyclesML25241:1st line XT X vs XNX in MBC 研究设计ML2

21、5241 PublicationProtocol designInterim analysisFull publicationML 25241 Resultefficacy：XT-X组中位PFS和中位DOR均明显优于XN-X组XTXXNX（104例）（102例）P valueM-PFS8.4m7.1mP=0.026M-DOR7.8m6.6mP=0.0451M-OS35.3m19.8mP=0.1349ORR(n,)55.3%54.9%P=0.657CBR(n,)89.3%81.0%P=0.2070中位维持治疗时间4 cycles,18 例患者接受Xeloda维持治疗超过10cycles联合治疗期

22、间 非血液学毒性：XT手足综合症更明显变量 XT(N=104)XN(N=102)例数 1度 2度 3度4度 例数 1度 2度 3度4度至少发生一次的不良事件的病例数 88 7 21 36 2486 11 29 31 15 非血液学毒性 83 13 41 28 1 78 31 37 10 0 胃肠道反应 54 16 33 5 061 26 34 1 0 手足综合症 49 6 24 19 017 5 6 6 0 外周神经毒性 23 15 8 0 025 21 4 0 0 恶心 15 14 1 0 015 13 2 0 0 脱发 20 6 12 2 04 0 4 0 0 乏力 10 3 5 2 01

23、0 7 2 1 0 口腔粘膜损伤 9 3 3 3 06 3 2 1 0 皮肤变色 2 1 1 0 01 1 0 0 0 心脏毒性反应 2 0 20 01 0 1 0 0 便秘 0 0 0 0 02 2 0 0 0 感染 1 0 0 1 01 0 0 1 0 皮疹 2 0 2 0 00 0 0 0 0 过敏 1 1 0 0 00 0 0 0 0 甲状腺异常 0 0 0 0 01 1 0 0 0 静脉炎 0 0 0 0 01 1 0 0 0 尿素氮升高 1 1 0 0 00 0 0 0 0 子宫出血 1 0 1 0 00 0 0 0 0 安全性血液学毒性相当变量XT（104例）XN（102例）例数

24、I 度I I 度III 度I V度例数I度II度III度I V度血液学毒性 71 8 15 24 24 80 16 21 28 15 中性粒细胞减少 61 3 13 23 22 61 5 19 24 13 白细胞减少 41 4 11 21 5 45 12 21 10 2 转氨酶异常 19 8 10 1 018 12 5 1 0 血红蛋白减少 7 4 2 1 014 12 2 0 0 胆红素升高 5 1 3 1 03 3 0 0 0 中性粒细胞减少伴发热 2 0 0 1 1 5 1 2 11 血小板减少 1 0 1 0 04 2 0 2 0 血钾降低 0 0 0 0 01 1 0 0 0 ML2

25、5241结论第一个直接比较XN和XT治疗MBC的临床研究，第一个X-based后续Xeloda 维持治疗的研究疗效：XTX优于XNX方案，明显延长PFS，DOR。安全性：XT手足综合征均较XN常见，总体耐受性好，毒性可控。密切观察、及时有效地处理Xeloda所致手足反应，是保证治疗顺利进行的关键XT-X方案更适于MBC的一线治疗，XN-X方案适合紫杉类不耐受的MBC患者卡培他滨+长春瑞滨方案的思考晚期乳腺癌一线化疗中，卡培他滨+长春瑞滨方案：u疗效确切，临床获益率高达90%，安全性好u与XT相比，XT-X方案更适于MBC的一线治疗，XN-X方案适合紫杉类不耐受的MBC患者卡培他滨+长春瑞滨方案

26、可作为紫杉类不耐受患者晚期一线化疗的优选方案小结1：晚期乳腺癌一线优选化疗方案u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少u蒽环+紫杉联合方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/43/4级不良事件发生率，年NCCNNCCN指南已经不再推荐蒽环+紫杉联合方案u卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案u卡培他滨+长春瑞滨方案可作为紫杉不耐受患者晚期一线化疗的优选方案单克隆抗体的诞生宣告乳腺癌治疗跨入靶向治疗时代靶向治疗化疗19981998年美国批准曲妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗标志着乳腺癌靶向治疗时代的开始曲妥珠单抗中国上市20

27、002000年曲妥珠单抗欧洲上市20022002年帕妥珠单抗美国上市20122012年T-DM1美国上市20132013年拉帕替尼中国上市帕妥珠单抗欧洲上市拉帕替尼美国上市20072007年贝伐单抗乳腺癌适应症美国获批20082008年十九世纪50-9050-90年代化疗药物发展HER2阳性HER2阴性抗HER2HER2治疗HER2是乳腺癌靶向治疗的重要靶点l25一30乳腺癌患者HER2基因过度表达1lHER2受体属于人类表皮生长因子受体家族，是一个跨膜受体酪氨酸激酶，可激活胞内信号通路的下游分子，参与肿瘤发生、肿瘤细胞增殖和抗凋亡1.Wong NS,et,al.Lancet.,;374(97

28、01):1567.2.Moasser MM.Oncogene.2007;26(46):6577-6592.1=基因拷贝数基因拷贝数-2=mRNA转录转录-3=细胞表面受体蛋白表达细胞表面受体蛋白表达-4=细胞外受体功能域释放细胞外受体功能域释放 HER2基因过度表达基因过度表达1234HER2阳性晚期乳腺癌紫杉类+曲妥珠单抗抗HER2治疗显著延长TTPH0648g1Slamon 2001紫杉醇曲妥珠单抗M770012Marty 2005多西他赛 曲妥珠单抗能否进一步改善?1.Slamon et al.N Engl J Med.2001;344:783792.2.Michel Marty,et

29、al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.H0648g1Slamon 2001紫杉醇曲妥珠单抗M770012Marty 2005多西他赛 曲妥珠单抗TTP(月)7.44.611.76.1CHAT研究探讨HT方案加用卡培他滨一线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌疗效安全性国际多中心、开放、随机对照期临床研究随机曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（HTX，n=112）H：首剂8mg/kg，随后6mg/kg，q3wT：75mg/m2 d1或d2，iv，q3wX：950mg/m2 d1-14，bid po，q3wHER2阳性晚期乳腺癌一线治疗n=222治疗至疾病进展或毒性不耐受曲妥珠单

30、抗+多西他赛（HT，n=110）H：首剂8mg/kg，随后6mg/kg，q3wT：100mg/m2 d1或d2，iv，q3w主要终点：ORR次要终点：PFS、TTP、OS、安全性Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.HTX vs.HT PFS及TTP获益显著Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.HTX方案（曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨）vs.HT方案（曲妥珠单抗+多西他赛）PFS：17.9个月 vs.12.8个月（p=0.0449）；TTP：18.6个月 vs.13.6个月(p=0.0328)PFSTTP

31、评估概率评估概率时间（月）时间（月）HTX组与HT组相比显示出改善OS趋势截止研究分析，两组OS均未达到，仍有61.3%患者存活，随访2年数据表明HTX组生存概率高于HT组，显示出改善OS的趋势。Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.HTX vs.HT ORR相似但CR更高，且较少患者出现疾病进展Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 PD：疾病进展 ORR：CR+PR P=0.717HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗HTX方案在疗效更佳的基础上安全性良好HTX组

32、与HT组相比，血液学不良事件发生率未见增加Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.HTX vs.HT：心脏安全性相似，没有患者因心脏不良事件死亡Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.CHAT研究小结HTX方案较HT方案显著改善患者PFS及TTP，OS有改善趋势；HTX方案安全性良好，血液学不良事件发生率低于HT方案，且未增加心脏不良事件发生率。HTX方案一线方案ORR较高曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗+长春瑞滨曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂曲妥珠单抗+紫杉醇曲妥珠单抗+多西他赛曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨客观缓解

33、率（%）Slamon et al.N Engl J Med.2001;344:783792.Michel M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.Nicholas R,et al.J Clin Oncol 2006;24:2786-2792.PAPALDO P,et al.Ann Oncol,2006,17(4):630-636.SCHALLER G,et al.J Clin Oncol,2007,25(22):3246-3250.Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983 HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗vs.紫杉醇单

34、药17%vs.多西他赛单药34%vs.长春瑞滨单药27.3%vs.HT 72.7%数项大型靶向治疗研究均选择卡培他滨作为基础化疗方案研究N研究对象研究方案主要终点CEREBEL计划650HER2（+）晚期乳腺癌治疗线数不限LX vs.HX首次复发为脑转移的发生率EMILIA991HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展T-DM1 vs.LXPFS(独立评审)、OS、安全性GBG-26156HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展HX vs.XTTPEGF100151324HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展LX vs.XTTPL：拉帕替尼；H：曲妥珠单抗；X：卡培他滨HTX显著

35、延缓患者疾病进展H0648g1Slamon 2001紫杉醇曲妥珠单抗M770012Marty 2005多西他赛 曲妥珠单抗CHAT研究HTX方案明显改善TTP1.Slamon et al.N Engl J Med.2001;344:783792.2.Michel Marty,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.3.Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983TTP(月)7.44.611.76.118.613.6卡培他滨为基础的化疗方案已成为越来越多靶向治疗研究的选择 作者方案患者数ORR（%）mTTP（月）mOS（月）M

36、iller et al.X2309.14.1714.5X/Bev23219.84.8615.1Geyer et al.X161144.4NRX/拉帕替尼163228.4NRWardley et al.HT1107313.838.7HTX1127118.240.5Schaller et al.HX2352NR20.7Yamamoto et al.HX27415.216.1Xu et al.HX4363NRNRChew et al.X/伊马替尼1921NRNRLybaert et al.HTX25100NRNRMiller et al.X/Bev10334NRNRPerez et al.XT/Be

37、v45538.4NR新辅助H Wildiers et al.TX5379NRNRHTX5088NRNRStefan Glck et al.（XeNA）HT6779-HTX2390-小结2：卡培他滨是靶向治疗优选的基础化疗药物u HER2阳性晚期乳腺癌：HTX方案疗效优于HT方案多项HER2靶向药物研究选择X作为基础化疗药物u 越来越多的靶向治疗研究选择了以卡培他滨为基础的化疗方案靶向治疗时代化疗药物的发展并未停下脚步靶向治疗化疗19981998年艾日布林 上市 年艾日布林新加坡，欧州，上市首次获NCCN指南推荐 年靶向治疗时代的开始 年艾日布林中国发临床批件新型化疗药艾日布林是否能证实优于经典

38、药物？艾日布林卡培他滨？III期研究对比了艾日布林与卡培他滨在蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效入组标准(n=1,102)局部进展期或转移性乳腺癌 既往化疗3次(进展期治疗2线)既往（新）辅助化疗或进展期化疗中蒽环紫杉类治疗史 研究主要终点:总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)研究次要终点:生活质量,，总缓解率(ORR)，缓解持续时间，1,2,3年生存率，肿瘤相关症状评估，安全性参数，不同人群对比（仅艾日布林组）研究分层因素：地理位置，HER2状态艾日布林(n=554)(n=554)1.4 mg/m2 for 2-5 min(IV)*d1&8,q21d卡培他滨(n=548)(n=548)1,

39、250 mg/m2 BID(口服)d1-14,q21d*相当于1.23 mg/m2 艾日布林R RKaufman PA,et al.Proc SABCS ;Abstract S6-6.OS及PFS均无显著差异（ITT）中位PFS（月）艾日布林（n=554）4.1卡培他滨（n=548）4.2HR：1.07995%CI：0.932-1.250p=0.305生存概率时间（月）OSOSPFSPFSHR：0.87995%CI：0.770-1.003p=0.056生存概率时间（月）中位OS（月）艾日布林（n=554）15.9卡培他滨（n=548）14.5血液学不良事件（安全集）：卡培他滨血液学毒性更低全级

40、别（%）3级（%）4级（%）全级别（%）3级（%）4级（%）中性粒细胞减少5425211641白细胞减少311321021贫血19201811血小板减少510611发热性中性粒细胞减少221111艾日布林（n=544）卡培他滨（n=546）Annals of Oncology ;21:4854.研究分层因素：地理位置，HER2状态注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2EP（表柔比星+紫杉醇）n=1702=mRNA转录卡培他滨 未能证明优于卡培他滨，且血液HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗HTX方案在疗效更佳的基础上安全性良好ET（n=

41、272），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1治疗直至出现中-重度心脏毒性艾日布林血液学不良事件远高于希罗达J Clin Oncol ;28:976-983.化疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段P 175mg/m2,d1,q3wJ Clin Oncol ;28:976-983J Clin Oncol ;28(24):3950-7.X单药被推荐为晚期乳腺癌优选单药方案晚期乳腺癌的全程管理：一线联合+维持单药注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2小结3：艾日布林未能证实OS或PFS优于卡培他滨 研究未能证实艾日布林的OSOS或PFSPFS显著

42、优于卡培他滨 艾日布林血液学不良事件远高于希罗达希罗达仍然是晚期乳腺癌化疗的经典药物！除了药物的开发学者们对晚期乳腺癌治疗模式也进行了探索靶向治疗化疗20062006年 年 年慢性病维持治疗全程管理 年：晚期乳腺癌“维持化疗”理念正式提出标准初始化疗（6-8疗程，一般指一线化疗）未进展（CR、PR、SD）患者继续化疗，从而延长TTP达到缓解症状、提高生活质量、延长生存时间的目的Snchez-Muoz,et al.Expert Rev Anticancer Ther.;8(12):1907-1912.中华医学杂志 ;91(2):73-75.诊断CRPRSD维持化疗延缓进展标准初始化疗(一线）2-

43、3线化疗PD患者PD注：一线化疗进展后改用其它药物治疗，不叫维持化疗，而叫二线化疗 年晚期乳腺癌化疗基本原则指出晚期乳腺癌可进行单药维持化疗“联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。”中华医学杂志 ;91(2):73-75.次要终点：OS，RR，反应时间，安全性ML25241：首个X-based化疗后X单药维持的疗效安全性的前瞻性研究Annals of Oncology :22:10941101.Geyer et al.次要终点：OS，RR，反应时间，安全性入组标准(n=1,102)晚期乳腺癌的全程管理

44、：一线联合+维持单药2006年慢性病2-32008年维持治疗42012年全程管理5 WHO：癌症属于慢性病2 SABCS会议明确指出：晚期乳腺癌应作为慢性病管理3 全程管理理念下的晚期乳腺癌一线化疗模式：一线联合+维持单药 晚期乳腺癌化疗方案的选择应考虑：疗效，安全性，依从性 维持化疗：标准初始化疗（6-8疗程，一般指一线化疗）未进展患者继续化疗，从而延长TTP诊断疾病缓解或稳定疾病进展维持单药重视患者依从性二线化疗一线联合应包含维持化疗单药全程管理卡培他滨：全程管理理念下维持化疗优选单药1.M.GRNAS,et al.European Journal of Cancer Care ;19:1

45、31136.2.Cardoso F,et al.The Breast ;21(3):242-2523.NCCN乳腺癌指南.Ver 1 4.中华医学杂志 ;91(2):73-75.不论是否有蒽环或紫衫治疗史，均可选用X单药作为晚期乳腺癌一线化疗方案X单药为晚期乳腺癌可选方案之一X单药被推荐为晚期乳腺癌优选单药方案维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨等我国学者针对晚期乳腺癌X-based X全程管理方案进行了数项研究研究状态结果发表发表单位主要研究者研究研究11已完成Anti-Cancer Drugs 2012;23:718723军事医学科学院附

46、属医院江泽飞晚期乳腺癌X-based化疗后X单药维持治疗的分析研究研究22进行中2011年SABCS上发表第一次分析结果Abstract:P5-19-12中国医学科学院肿瘤医院徐兵河王佳玉ML25241：首个X-based化疗后X单药维持的疗效安全性的前瞻性研究研究33进行中2013年CSCO发表中期结果CSCO江泽飞CSCO：晚期乳腺癌维持治疗调研项目研究44进行中无结果发表中国医学科学院肿瘤医院徐兵河CAMELLIA：晚期乳腺癌维持治疗剂量研究项目1.Hongyan Huang,Zefei Jiang,et al.Anti-Cancer Drugs ;23:718723.2.BingheX

47、u,Jiayu Wang,et al.SABCS Abstract:P5-19-12.；CSCO 厦门3.年CSCO，厦门小结4：卡培他滨是维持治疗优选单药全程管理“一线联合+维持单药“是我国学者率先提出的晚期乳腺癌的新的治疗模式。卡培他滨高效，低毒，便利，是全程管理模式下维持治疗的优选单药X-based X 是晚期乳腺癌全程管理模式下的优选方案总结化疗仍是晚期乳腺癌的主要治疗手段：XT方案是蒽环治疗史病人的一线化疗优选方案 XN方案是紫杉治疗史病人的一线化疗优选方案靶向治疗时代的化疗选择：HER2阳性晚期乳腺癌HTX方案疗效明显优于HT，不良反应可控化疗药物的发展：新型化疗药物艾日布林 vs

48、.卡培他滨 未能证明优于卡培他滨，且血液 学毒性更高化疗理念的发展：X-based X 是晚期乳腺癌全程管理模式下的优化选择蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势一项多中心，随机对照期研究晚期乳腺癌一线化疗n=705EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2q3wEC组(n=352)表柔比星75mg/m2环磷酰胺600mg/m2q3w治疗直至出现中-重度心脏毒性主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，毒性Ruth E,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.随随机机 注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m

49、2或表柔比星 400mg/m2 晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨vs.联合表柔比星希腊肿瘤研究组（Hellenic Oncology Research GroupHellenic Oncology Research Group）XT vs.ETXT vs.ET（n=272n=272），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1 1XT（卡培他滨+多西他赛）n=136X 950mg/m2 bid,d114,q3wT 75mg/m2,d1,q3wET（表柔比星+多西他赛）n=136E 75 mg/m2,d1,q3wT 75mg/m2,d1,q3w未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗

50、主要终点：TTP；次要终点：OS，RR，反应时间，安全性D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史XT方案血液学不良事件发生率更低不良事件发生率（%）血小板减少发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血*统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级p=0.001D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.p=0.069p=0.409p=0.176不良事件发生率（%）指甲改变手足综合征超敏反应乏力神经毒性黏膜炎腹泻恶心/呕吐*p=0.024NSNSNSNSNSNS