晚期NSCLC治疗的变革课件.ppt

1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSCLC一线含铂两药化疗的疗效已进入瓶颈 AuthorRegimensNo.ofpatientsRR(%)MS(months)1-ys(%)SWOG 9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG 1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EO

2、RTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax3136278.18.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3-8-10月月30-40%35%一线缓解率一线缓解率30-40（35）中位生存期中位生存期8-10个月个月（35周）周）1年生存率年生存率30-40（35）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。6 周吉非替尼吉非替尼在某些难治性肿瘤可见显著疗效 Lynch et al 2004文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。晚期NSCLC已进入个性化

3、治疗时期l采用个体基因、蛋白和环境信息的一种治疗形式来预防、诊断并治疗疾病l基于肿瘤的基因表型与基因组特征的治疗决策将改善通过缓解率、生存和安全性反映的临床转归The National Cancer Institute:http:/www.cancer.gov/dictionary.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。晚期NSCLC分类的演进Pao W,Girard N.Lancet Oncol.2011;12:175-180.EGFREGFR基因突变是目前研究最基因突变是目前研究最充分、证据最充足、了解最充分、证据最充足、了解最透彻的生物标志物透彻的

4、生物标志物20112011、20122012年分别发现腺癌及鳞癌驱动基因年分别发现腺癌及鳞癌驱动基因文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Li TH,et al.JCO 2013 online.测序技术和人类基因组的进步人类基因组学 和肺癌(年)测序技术(千碱基/天/机器)毛细管测序大规模并行测序基于凝胶的系统手动平板凝胶(10)自动平板凝胶(50)RAS突变首个癌基因(1982)第一代毛细管测序仪(103)第一代毛细管测序仪(102)人类基因组项目(2001-2004)体细胞突变目录(COSMIC)(2005-2010)微孔焦磷酸测序(4105)短测序

5、仪(4106)单分子?(109)ALK 基因重排(2007-2011)EGFR突变(2004-2009)1000人类基因组(2008-)癌症基因组图谱(TCGA)(2008-)肺腺癌体细胞突变 (2008)小细胞肺癌基因组(2009)肺腺癌基因组(2010)19751980198519901995200020052010文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.组织形态学诊断基于临床与组织学的治疗(基于化合物的治疗):使用临床病理学因素为个体患者选择可用的药物2.分子学诊断存档的FFPE肿瘤样本归档的癌症样本宏观或微观切除的肿瘤提炼肿瘤核酸DNA与RNA

6、现有的个体化治疗(以靶点为基础的治疗 V1.0):使用单个以基因为基础的分子学检测来为个体患者选择特定的药物进化的个体化药物(以靶点为基础的治疗 V1.0):使用多路分子学检测来为个体患者选择治疗有效的药物，并提高敏感度与产出未来的个体化治疗(基于患者的治疗):从高流通量测序方法中使用一种整合的基因组资料来为患者制订个体化的治疗方案具有代表性的技术：单个生物标志物检验：Sanger DNA测序或焦磷酸测序 RT-PCR FISH IHC多路、热点突变检验：基于PCR的SNapShot 基于PCR大规模阵列SNP Sequenom初始高通量技术：SNP/CNV DNA微阵列 RNA微阵列表观遗传

7、修饰下一代测序：全基因组或外显子组捕获测序(DNA)全或有针对性的转录测序(RNA)后生分析Li TH,et al.JCO 2013 online.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。晚期NSCLC的治疗的历程*中国未批准1970198019902000中位生存(月)6 2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线未批准顺铂*1978 8-102011贝伐单抗*200612+埃克替尼2011吉非替尼一

8、线 2010XX+2013阿法替尼2013克唑替尼2012文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。已进入临床的肺癌靶向药物癌基因突变发生率突变对治疗疗效的预测作用预测的缓解率EGFR亚裔：30%-40%白种人：10%-20%对EGFR-TKI敏感(大部分突变)厄洛替尼：60%-83%;吉非替尼：71%KRAS亚裔：10%白种人：30%对 EGFR TKI耐药对MEK抑制剂敏感？数据有限EML4-ALK1%-7%无明显种族差异对ALK抑制剂敏感对EGFR TKI耐药克唑替尼：50%-60%对EGFR-TKI耐药的数据有限ROS11.7%亚裔更高？对ALK抑制

9、剂敏感克唑替尼；未知HER2亚裔更高？对HER2抑制剂敏感曲妥珠单抗；未知拉帕替尼，阿法替尼与dacomitinib:unknownLi TH,et al.JCO 2013 online.文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFR文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IRESSA IRESSA 在在日本注册一日本注册一线适应症线适应症ISELISEL研究研究INTERESTINTEREST研究研究IPASSIPASS研究研究2002200920072005IPASS:IPASS:按临床标准选择按临床标准选择一线

10、患者一线患者ISEL,INTEREST:ISEL,INTEREST:未选择未选择的二线患者的二线患者EGFR EGFR 蛋白表达蛋白表达EGFREGFR基因拷贝数基因拷贝数EGFREGFR基因突变基因突变EGFR生物标记物的发现过程Thatcher et al 2005,Kim et al 2008,Douillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea Mok et al 2009,Fukuoka 2009文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟1

11、0包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS,et al.NEJM 2009;361:947-957.卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*入组患者lIIIB/IV期NSCLCl具有可测量病灶l既往未接受化疗l年龄18岁l腺癌l不吸烟或少吸烟*l生存预期12周lPS 0-2终点l主要终点：PFS(非劣效性)l次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性l探索性终点-生物标记物易瑞沙250 mg/dIPASS里程碑式的研究文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IPASS：EGFR突变与无进展生存

12、期ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%)EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率 无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼组事件数,88(96.7%)C/P组事件数,70(82.4%)9142100851

13、410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)月Mok et al NEJM 361:947 2009文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的缓解率Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012对于EGF

14、R敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的PFS对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月。月文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之

15、处，请联系网站或本人删除。KARS文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究设计lSelumetinib(AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2抑制剂l主要终点：OSl次要终点：PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤大小变化、6个月无进展存活率、安全性与耐受性Janne PA,et al.2012 ASCO Abstract 7503.排除症状性脑转移患者多西他赛75mg/m2 q21d+SEL 75mg bid多西他赛75mg/m2 q21d+安慰剂bid IIIB/IV期NSCLC 确认为KRAS突变型 一线治疗失败 WHO PS 0-

16、1 N=87R文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。最佳客观缓解(RECIST 1.0)，(%)SEL+多西他赛(n=44)安慰剂+多西他赛(n=43)CR00PR37.2*0*ORR37.20SD 6周44.250.0PD18.645.0不可评估05.0中位缓解持续(天)182-*11例确认 5例未确认；*1例患者为不可评估Janne PA,et al.2012 ASCO Abstract 7503.P0.0001Selumetinib对于KARS+患者肿瘤缓解情况汇总Selumetinib(AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2强抑

17、制剂文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Janne PA,et al.2012 ASCO Abstract 7503.0.00.20.40.60.81.00100200300400500600时间(天)安慰剂+多西他赛(n=40)：中位5.2个月SEL+多西他赛(n=43)：中位9.4个月OSHR=0.8095%CI=0.56-1.14P=0.2069时间(天)安慰剂+多西他赛(n=40)：中位2.1个月SEL+多西他赛(n=43)：中位5.3个月PFSHR=0.5895%CI=0.42-0.79P=0.013801002003004000.00.20

18、.40.60.81.0OSPFSSelumetinib(AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂Selumetinib对于KARS+患者OS及PFS的疗效文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ALK文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Crizotinib对于ALK+的NSCLC的疗效21.Camidge R et al.Presented at 2011 ASCO;Abstract 25012.Riely GJ et al.To be presented at WCLC on July 6

19、,2011;Abstract 1618文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要入选标准中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC既往一次化疗(含铂)ECOG PS 0-2可测量疾病允许接受过治疗的脑转移随机克唑替尼250mg bid po,q21d(n=159)培美曲塞 500mg/m2或多西他赛75mg/m2 IV,d1,q21d(n=159)研究终点:主要研究终点PFS(RECIST1.1,独立影像学评估)次要研究终点ORR,DCR,DROS安全性患者自述结果(EORTC QLQ-C30,LC13)交叉参与PROFILE 1005研究接受克

20、唑替尼治疗a分层因素：ECOG PS(O/1 vs.2)，脑转移(有/无)和既往EGFR TKI(是/否)Shaw,et al.ESMO 2012.研究1007：克唑替尼 vs.化疗(二、三线治疗)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要终点：主要终点：PFS(独立影像学评估独立影像学评估)(ITT)0204060801000510152025时间(月)PFS(%)克唑替尼(n=173)：中位7.7个月培美曲塞/多西他赛(n=174)：中位3.0个月HR=0.4995%CI=0.37-0.64P0.001Shaw,et al.ESMO 2012.文档仅

21、供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。OS中期分析中期分析Shaw,et al.ESMO 2012.302520151050020406080100OS(%)时间(月)克唑替尼(n=173)：中位20.3个月培美曲塞/多西他赛(n=174)：中位22.8个月*HR=1.0295%CI=0.68-1.54P=0.5394111例患者交叉接受PROFILE 1007研究之外的克唑替尼治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ROS1文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究背景l体外研

22、究中，ROS1重排与ALK抑制剂的敏感性相关细胞株组织学细胞活力SH-SYTY神经胶质瘤0.02SU-DHL-1淋巴瘤0.06Karpas-299淋巴瘤0.12KELLY神经胶质瘤0.18NCI-H3122NSCLC0.25NB-1神经胶质瘤0.26SK-N-F1神经胶质瘤0.26SK-N-SH神经胶质瘤0.32NCI-H2228NSCLC0.34HCC-78NSCLC0.4490%1%6周+.治疗仍继续柱子上的数字代表治疗持续的时间(周)ab15+16+18+4+12+8+22+1844+20+35+48+文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。KIF5

23、B-RET融合文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。KIF5B-RET融合l在不吸烟的白人NSCLC中的突变率约2%l可能对舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼敏感，需要前瞻性临床研究进行验证文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。KIF5B-RET融合致癌活动可抑制文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSCLC治疗指南的改写文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2009年NCCN治疗指南2009年TKI尚未进入NCCN一线治疗推荐文档仅供参考

24、，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2010年NCCN治疗指南2010年TKI进入了NCCN一线治疗推荐文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2011年NCCN治疗指南2011年NCCN指南在推荐腺癌患者常规进行EGFR基因突变检测，阳性患者一线使用TKI。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2012年NCCN治疗指南2012年NCCN指南在推荐常规EGFR突变检测指导一线治疗之外，加入了ALK的检测推荐。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。总结NSCLC的治疗从病理分型时代进入了分子分型时代。随着EGFR、ALK、KARS、CMET等基因及其药物的发现，肺癌的治疗将根据其肿瘤驱动基因的异常，个体化地选择靶向药物治疗。其中，目前唯一能够在临床上指导治疗的就是EGFR基因突变。为了在提高治疗效果同时，给肿瘤患者更高的生活质量，生存的尊严。需要对所有晚期NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，按照结果选择一线治疗方案。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢 谢！