晚期NSCLC整体治疗策略:现状与未来课件.ppt
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1、l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗:现状及未来l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗:现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变l 总结l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗:现状及未来l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗:现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变l 总结NCCN guideline NSCLC 2015.V6晚期NSCLC明确组织学分型;足够的组织标本进行分子检测;劝告戒烟鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测;ALK突变EGFR突变
2、(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)EGFR突变未知ALK基因未知不推荐常规进行EGFR突变及ALK检测,除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型 患者的一般状况,PS评分,器官状况 其他:患者的意愿,费用等等 延长生存 获得更好的生活质量 一线治疗 维持治疗 二线/三线治疗l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗:现状及未来l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗:现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变
3、l 总结 驱动基因靶点少,无有效的靶向治疗药物贝伐单抗不能用于鳞癌 二线治疗的标准方案为多西他赛EGFR-TKI80144(40.9)66(47.8)33(48.5)80208(59.1)72(52.2)35(51.5)组织学类型,n(%)鳞状细胞癌149(42.3)58(42.0)26(38.2)腺癌147(41.8)62(44.9)27(39.7)大细胞癌10(2.8)6(4.3)2(2.9)其他46(13.1)12(8.7)13(19.1)健择组:6.6个月BSC组:5.0个月P0.001 研究全程维持阶段 健择组:3.6个月BSC组:2.0个月P80:n=99KPS80:n=107HR
4、=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)OS(始于诱导)OS(始于维持)Brodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.Prol M,et al.J Clin Oncol.2012;30(28):3516-24.进展后结束 IIIB(湿性)/IV期NSCLC 年龄:18-70岁 ECOG PS 0-1 无症状脑转移患者也可入组 分层因素:性别/年龄/吸烟状态/中心/对诱导化疗的反应健择/顺铂4周期化疗观察健择1.25g/m2D1/8,q
5、3wDCR随机N=464PD厄洛替尼 150 mg力比泰 PD力比泰 PD力比泰 维持治疗二线治疗ABCN=154N=155N=155主要终点:PFS次要终点:OS、毒性反应和症状控制 Prol M,et al.J Clin Oncol.2012;30(28):3516-24.NCCN guideline NSCLC 2015.V6 TAX 317TAX 320荟萃分析多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2BSC多西紫杉醇75mg/m2多西紫杉醇100mg/m2长春瑞滨/异环磷酰胺多西紫杉醇每3周多西紫杉醇每周患者数5548100121121118433432ORR(%)5.56.
6、3-6.710.80.88.16.7中位缓解继续时间26.1周23.9周-9.1个月7.5个月5.9个月-中位生存7.5个月5.9个月4.6个月5.7个月5.5个月5.6个月27.4周26.1周1年生存率(%)37191932211924.827.0Caponi S,et al.Clinical Lung Cancer 2010;11(5):320-327.NCCN guideline NSCLC 2015.V.3Scagliotti GV,et al.2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK晚期NSCLC鳞癌整体治疗一线治疗:健择/联合铂类二线治疗:多西他赛 2012年TCGA研
7、究组报道了178例肺鳞癌患者的全基因组分析结果,发现了可作为靶点的基因或通路变异 在69%的肿瘤样本中发现PI3K/AKT通路和受体酪氨酸激酶(RTK)信号的变异RTK信号包括:EGFR扩增,BRAF突变,FGFR扩增或突变Kim HS,et al.Lung Cancer 2013;80(3):249-55.未知未知100%未知未知39%PIK3CA突变突变8%PTEN突变突变/缺失缺失28%FGFR1扩增扩增25%未知未知21%PIK3CA突变突变16%PTEN突变突变/缺失缺失15%FGFR1扩增扩增15%EGFR扩增扩增9%PDGFRA扩增扩增/突变突变 9%DDR2突变突变4%BRAF
8、突变突变4%ERBB2扩增扩增 4%FGFR2突变突变 3%2010MSKCC(n=52)TCGA(n=178)DDR2突变突变0%2012Cheng H,et al.Expert Opin Emerg Drugs.2015;20(1):149-60.作用机制 药物 研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性EGFR阿法替尼III期联合化疗I期ORR 35%粘膜炎、腹泻、皮疹、口腔炎吉非替尼II期单药RR 19%腹泻厄洛替尼II期联合化疗RR 9%皮疹、腹泻NimotuzumabII期联合化疗I期研究最佳疗效为PR乏力、厌食、皮疹西妥昔单抗III期联合化疗或化疗/VEGF抑制剂I期最佳疗效PR,
9、OS获益皮疹、腹泻、输注相关反MET/VEGF-RCabozantinibII期单药或联合其他靶向治疗I期最佳疗效PR脂肪酶、肝酶升高、呕吐、腹泻ForetinibII期单药或联合其他靶向治疗无转氨酶升高、高血压METTivantinibIII期联合化疗或另一靶向药物II期无PFS获益,ORR 4%贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少OnartuzumabII期联合靶向药物仅在MET阳性NSCLC有PFS和OS获益皮疹、腹泻、粘膜炎、中性粒细胞减少、乏力成纤维细胞生长因子受体1PonatinibII/III期单药NA乏力、腹泻、呼吸困难DovitinibIII期单药或联合化疗NA乏力、腹泻、消化道
10、毒性NintedanibIII期联合化疗I期PFS及OS有获益腹泻、肝酶升高AZD4547 I期单药或联合化疗I期最佳疗效PR中心性浆液性视网膜病、虚弱、脱水GSK3052230I期单药或联合化疗无不可获得泛PI3K BuparlisibII期联合靶向药物或化疗I期研究最佳疗效PR腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎MET:上皮间质转化作用机制药物 研发阶段单药或联合初步结果剂量限制性毒性AKT MK2206 II期联合靶向药物RR 9%腹泻、皮疹、乏力、粘膜炎BRAFDabrafenib II期单药及联合另一靶向药物ORR 54%最佳疗效为PR乏力、厌食、虚弱、贫血PARP1Iniparib III期联
11、合化疗PFS获益无COX-2 塞来昔布III期联合化疗II期ORR 10%(因毒性中止)中性粒细胞减少免疫治疗:细胞毒淋巴细胞相关蛋白-4IpilimumabIII期联合化疗PFS获益乏力、贫血、中性粒细胞减少、皮疹PD1 Nivolumab III期联合化疗ORR 33-50%肺炎、皮疹、肝炎Pembrolizumab II/III期联合化疗,或免疫药物ORR 36%心包积液、肺炎PD-L1 MPDL-3280A III期联合化疗ORR 21%咳嗽、腹泻BMS-936559 II期单药或联合化疗ORR 8-16%输注相关反应、肾上腺功能不全PARP1/2VeliparibIII期联合化疗还未
12、公布HSP27ApatorsenII期联合化疗还未公布Cheng H,et al.Expert Opin Emerg Drugs.2015;20(1):149-60.Abstract 8107&8111 Presented at 2015 ASCO Annual Meeting02040608010003691215182124OS(%)Nivolumab(n=135)中位中位9.2个月;个月;1年年21%多西他赛多西他赛(n=137)中位中位6.0个月;个月;1年年6.4%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025时间时间(月月)02040608010003691215
13、182124PFS(%)Nivolumab(n=135)中位中位3.6个月;个月;1年年21%多西他赛多西他赛(n=137)中位中位2.8个月;个月;1年年6.4%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.00004时间时间(月月)Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.PFSOSNCCN Guidelines 2015 V6l 晚期NSCLC的治疗路径及整体治疗策略l 晚期NSCLC鳞癌的整体治疗:现状及未来l 晚期NSCLC非鳞癌的整体治疗:现状及未来 EGFR/ALK突变未知或野生型 EGFR/ALK突变l 总结 36%的患者具有3个或
14、以上临床特征预测因素(性别、种族、吸烟史和组织学分型),但实际没有EGFR突变Jackman DM,et al.Clin Cancer Res.2009;15(16):5267-73.在辨别哪些患者适用TKI治疗时,依据临床特征来筛选并不准确!ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001EGFR突变阳性吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率 无进展生存患者:月
15、EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.00019142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)月Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者,不使用针对这些靶点的靶向药物 EGFR、ALK突变状态未知及野生型患者,首选化疗Lowell E.S et al.J Clin Oncol.2013 Dec 1;31(34):4362-70.JMDB研究:力比泰/顺铂对非鳞癌患者的疗效更优Sc
16、agliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51OS(非鳞癌)OS(鳞癌)东亚裔亚组(EGFR突变状态未知):力比泰获益趋势及全球人群一致Yang et al,J Thorac Oncol.2010;5(5):688695.1.00.80.60.40.20.00612182430生存概率时间(月)AC 21.2(17.1,28.2)GC 17.7(11.7,22.0)中位OS(95%CI)CP vs.CG调整HR=0.70 95%CI:0.39,1.24非鳞癌东亚裔亚组CP n=67CG,n=59无进展生存 非鳞癌患者,n4746 中位PFS
17、时间,月6.45.6 调整HR(CP vs.CG)(95%CI)0.61(0.39-0.96)鳞癌患者,n2013 中位PFS时间,月4.25.3 调整HR(CP vs.CG)(95%CI)2.03(0.70-5.85)ORR 非鳞癌患者,n4341 ORR(%)46.517.1 鳞癌患者,n188 ORR(%)33.362.5Pujol JL,et al.Oral abstract presented at 2012 ESMO.Vienna,Austria.中性粒细胞减少p0.001贫血(血红蛋白)P=0.001血小板减少(血小板)P0.001白细胞减少P=0.019患者(%)恶心P=0.0
18、04呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=0.075脱发(任何分级)P0.001疲乏P=0.143发热性中性粒细胞减少P=0.002患者(%)3/4级非血液学毒性反应3/4级血液学毒性反应 力比泰/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著 晚期NSCLC非鳞癌(尤其EGFR突变状态未知)患者:优选力比泰NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cis vs.Gem/Cis维持治疗Pem vs.Placebo二线治疗Pem vs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.3
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