晚期NSCLCTKI治疗进展盘点培训课件.ppt

1、晚期晚期NSCLCTKINSCLCTKI治疗治疗进展盘点进展盘点2014年年EGFR-TKI靶向治疗进展靶向治疗进展盘点盘点一代一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性皮疹管理和肝毒性 二代二代TKI：差强人意的登场：差强人意的登场 三代三代TKI：T790M耐药的曙光耐药的曙光 TKI作为作为backbone：联合其他药物：联合其他药物2晚期NSCLCTKI治疗进展盘点 一代一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性皮疹管理和肝毒性 二代二代TKI：差强人意的登场：差强人意的登场 三代三代T

2、KI：T790M耐药的曙光耐药的曙光 TKI作为作为backbone：联合其他药物：联合其他药物2014年年EGFR-TKI靶向治疗进展靶向治疗进展盘点盘点3晚期NSCLCTKI治疗进展盘点TKI药物如何选择？药物如何选择？特罗凯VS.吉非替尼4晚期NSCLCTKI治疗进展盘点特罗凯和吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的不同疗效:来自台湾的回顾性多中心研究Fan W-C,Yu C-J,Tsai C-M,et al.J Thorac Oncol 2011;6:14855回顾性分析了2004年1月-2008年12月间，台湾5个三级临床中心接受特罗凯和吉非替尼治疗的NSCLC患者临床数据5晚期NSCL

3、CTKI治疗进展盘点台湾研究：全组人群特罗凯组疾病控制率优于吉非替尼组P=0.025特罗凯（n=407）吉非替尼（n=715）Fan WC,et al.J Thorac Oncol 2011;6:148-155.6晚期NSCLCTKI治疗进展盘点PFSOS特罗凯(n=407)吉非替尼(n=715)特罗凯(n=407)吉非替尼(n=715)Fan WC,et al.J Thorac Oncol 2011;6:14855台湾研究：全组人群特罗凯PFS及OS均优于吉非替尼%p=0.027p=0.0137晚期NSCLCTKI治疗进展盘点台湾研究：台湾研究：不吸烟不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯少吸烟腺癌亚

4、组特罗凯PFS更长更长概率概率5.17.21.00.80.60.40.20时间时间(月月)010203040特罗凯特罗凯(n=119)吉非替尼吉非替尼(n=410)p0.001Fan WC,et al.J Thorac Oncol 2011;6:14855中位中位PFS(月月)7.25.18晚期NSCLCTKI治疗进展盘点台湾回顾性研究给我们一些参考台湾回顾性研究给我们一些参考头对头的研究更具有说服力头对头的研究更具有说服力9晚期NSCLCTKI治疗进展盘点WJOG5108L研究全称：在晚期肺腺癌中比较吉非替尼与厄洛替尼的非劣效性随机III期研究N.Katakami,et al.2014 AS

5、CO Abstract 8041.10晚期NSCLCTKI治疗进展盘点WJOG5108:首个随机、首个随机、期厄洛替尼与吉非期厄洛替尼与吉非替尼头对头研究替尼头对头研究研究假设：吉非替尼治疗的PFS不劣于厄洛替尼（PFS预计2-4个月，=0.025，单边；=0.80）；如可信区间上限不超过1.3，则非劣效假设成立。由于日本监管机构限制吉非替尼只能用于发现EGFR突变的患者，研究方案在2011年12月进行了修改，之后只纳入EGFR突变的患者。研究设计研究设计/期NSCLC腺癌接受过至少1次化疗ECOG PS 0-2(n=559)PD厄洛替尼 150mg/d吉非替尼 250mg/d分层：性别，分期

6、，EGFR突变状态（Mut+，野生型，状态未知）PS，吸烟史，治疗情况，研究机构R1:1PD：进展11晚期NSCLCTKI治疗进展盘点患者基线特征均衡患者基线特征均衡 厄洛替尼(n=280)吉非替尼(n=279)总人数(n=559)12晚期NSCLCTKI治疗进展盘点研究未达主要终点研究未达主要终点吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼PFS（月）95%CI（月）PHR（95%CI）EN2807.526.28-8.540.2571.125（0.940-1.347）GN2796.545.88-7.59PFS-全分析集全分析集超过研究假设的上限1.3，非劣效假设不成立

7、13晚期NSCLCTKI治疗进展盘点厄洛替尼在厄洛替尼在EGFR突变亚组突变亚组PFS更长更长PFS（月）95%CI（月）PEN=18510.098.54-11.60.532GN=1868.907.59-10.2814晚期NSCLCTKI治疗进展盘点全组和突变亚组：全组和突变亚组：厄洛替尼厄洛替尼中位中位OS均有均有更长的更长的趋势趋势OS数据仍在随访中数据仍在随访中#两组数值相差近两组数值相差近6个月个月15晚期NSCLCTKI治疗进展盘点关于关于EGFR-TKI的比较的比较What weve already known温故而知新WJOG 5108L研究与既往研究结论研究与既往研究结论相互印

8、证相互印证16晚期NSCLCTKI治疗进展盘点l EGFR突变为NSCLC重要驱动基因，EGFR突变为NSCLC预测及预后重要指标l 多项研究证实：EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用特罗凯的PFS数值长于吉非替尼l TRUST亚裔腺癌研究分析显示，特罗凯二三线治疗NSCLC的PFS长达5.78m，特罗凯在突变率近似50%的亚裔腺癌中的疗效优于化疗。l 台湾研究和WJOG5108研究均显示：特罗凯组PFS及OS数值均高于吉非替尼。17晚期NSCLCTKI治疗进展盘点WJOG5108L提示：特罗凯引起的皮疹发生率更高提示：特罗凯引起的皮疹发生率更高，吉非替尼引起的肝损更严重，吉非替尼引起的肝损

9、更严重N.Katakami,et al.ASCO 2014,Abs.804118晚期NSCLCTKI治疗进展盘点Suzumura et al.BMC Cancer 2012,12:568Suzumura等人回顾性分析了1999年1月到2012年2月间86例厄洛替尼治疗患者和232例吉非替尼治疗患者，其中皮疹方面特罗凯高于吉非替尼，而肝功能障碍方面吉非替尼高于特罗凯，均具有统计学差异吉非替尼引起的肝功能障碍不容忽视*特罗凯、特罗凯、吉非替尼吉非替尼显示出不同的毒性特征谱显示出不同的毒性特征谱*表示p=0.00319晚期NSCLCTKI治疗进展盘点Suzumura et al.BMC Cancer

10、 2012,12:568吉非替尼改为特罗凯服用后肝毒性有所下降吉非替尼导致肝毒性原因：1.可能和细胞色素CYP2D6的多态性有关2.可能和吉非替尼对药物淋巴细胞刺激试验有过敏性反应有关吉非替尼改为特罗凯后肝脏毒性有所下降吉非替尼改为特罗凯后肝脏毒性有所下降20晚期NSCLCTKI治疗进展盘点NSCLC：1272PImpact of single nucleotide polymorphisms on severe hepatotoxicity induced by gefitinib or erlotinib in non-small cell lung cancer patients har

11、boring EGFR mutationsE.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.2014ESMO：单核苷酸多态性在吉非替尼或：单核苷酸多态性在吉非替尼或厄洛替尼所诱导严重肝毒性上的影响厄洛替尼所诱导严重肝毒性上的影响21晚期NSCLCTKI治疗进展盘点研究背景研究背景lEGFR-酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是）是EGFR突变突变NSCLC患者的基本药物患者的基本药物l肝毒性是常见的导致治疗停止的不良事件肝毒性是常见的导致治疗停止的不良事件 AST 或者或者ALT升高升高3级；吉非替尼级；吉非替尼 2426，厄洛替尼厄洛替尼 24。（N

12、Engl J Med 2010;362:2380-2388,Lancet Oncol2012;13:23946）l细胞色素细胞色素P450酶参与酶参与EGFR-TKIs的代谢的代谢 l代谢酶不同的单核苷酸多态性（代谢酶不同的单核苷酸多态性（SNPs）可能和）可能和EGFR-TKIs所诱导肝毒性有关所诱导肝毒性有关 Clin Cancer Res 2007;13:3731-3737E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.酶酶吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼CYP3A4CYP3A4 CYP3A5CYP3A5CYP1A1CYP1A1CYP2D6CYP2D6-C

13、YP1A2CYP1A2-22晚期NSCLCTKI治疗进展盘点代谢酶代谢酶SNPSNP表型分类表型分类l根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poor metabolizer,PM）和非弱代谢者（non-poor metabolizer,non-PM）PM表型是指拥有一对变异等位基因(V/V)Non-PM表型指有一对野生型等位基因(W/W)或野生与变异杂合的等位基因(W/V)*所有变异等位基因都显示酶活性下降。所有变异等位基因都显示酶活性下降。E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.酶酶野生型等位基因（野生型等位基因（W）变异型等位基因（变异

14、型等位基因（V）CYP2A6*1*4,*7,*9CYP2C19*1*2,*3CYP2D6*1,*2*4,*5,*10,*14,*41NAT2*4*5,*6,*7,*11,*19UGT1A1*1*6,*7,*27,*28,*60CYP3A5*1*323晚期NSCLCTKI治疗进展盘点研究设计研究设计 EGFR-TKIs所治疗患者所治疗患者 EGFR突变阳性突变阳性NSCLC(2011-2012)N=129 EGFR-TKI治疗之前的血液样品，治疗之前的血液样品，在研究所生物样本库储存，在研究所生物样本库储存，可用于可用于SNPs分析分析N=66吉非替尼治疗吉非替尼治疗N=60厄洛替尼治疗厄洛替尼

15、治疗N=27重叠的重叠的N=21*21位患者在不同的时间点使用过两种药物位患者在不同的时间点使用过两种药物。E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.24晚期NSCLCTKI治疗进展盘点代谢酶与肝毒性相关性（吉非替尼治疗组）代谢酶与肝毒性相关性（吉非替尼治疗组）E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.肝毒性单因素分析酶酶N=60N=19(%)比值比比值比(参照：参照：non-PM)95置信区间置信区间调整后调整后pCYP2A6(PM/non-PM)16/444/15(25.0/34.1)0.640.17-2.340.

16、50CYP2C19(PM/non-PM)12/483/16(25.0/33.4)0.660.15-2.800.58CYP2D6(PM/non-PM)5/554/15(80.0/27.3)1.661.10-103.270.04NAT2(PM/non-PM)9/511/18(11.2/35.3)0.220.02-1.980.18UGT1A1(PM/non-PM)3/571/18(33.3/31.6)1.080.09-12.730.94CYP3A56(PM/non-PM)31/2915/4(48.4/13.8)5.851.64-20.830.0125晚期NSCLCTKI治疗进展盘点代谢酶与肝毒性相关

17、性（厄洛替尼治疗组）代谢酶与肝毒性相关性（厄洛替尼治疗组）E.Sugiyama,et al.2014 ESMO Poster 1272P.肝毒性单因素分析酶酶N=60N=19(%)比值比比值比(参照：参照：non-PM)95置信区间置信区间调整后调整后pCYP2A6(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88CYP2C19(PM/non-PM)2/250/6(0.0/24.0)0.019990.97CYP2D6(PM/non-PM)3/240/6(0.0/25.0)0.019990.97NAT2(PM/non-PM)4/231/5(25.0/2

18、1.7)1.200.10-14.190.88UGT1A1(PM/non-PM)3/242/4(66.7/16.7)10.000.72-138.670.08CYP3A56(PM/non-PM)15/124/2(26.7/16.7)1.810.27-12.170.5326晚期NSCLCTKI治疗进展盘点总结总结l代谢酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型与严重肝毒性相关l吉非替尼到厄洛替尼的成功转换可能是因为厄洛替尼对CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼l代谢酶（如CYP3A5或CYP2D6）的SNP评估可以用于预测吉非替尼治疗时所诱导的肝毒性E.Sugiyama,et al.2

19、014 ESMO Poster 1272P.Clin Cancer Res 2007;13:3731-373727晚期NSCLCTKI治疗进展盘点泛加拿大泛加拿大EGFR TKI 相关皮疹研究（一项相关皮疹研究（一项期研究）期研究）Melosky,et al.2014 ASCO Abs.8013 研究背景研究背景：2005年7月，厄洛替尼在加拿大被推荐用于局限晚期或转移NSCLC患者的一线或二线化疗失败的后续治疗 皮疹作为厄洛替尼的主要副作用，既往大量回顾性研究已证实了EGFR-TKI的疗效与皮疹间的关系，但皮疹相关的预防和治疗策略尚未明确28晚期NSCLCTKI治疗进展盘点预防性应用米诺环素

20、能有效降低预防性应用米诺环素能有效降低mCRC患者患者西妥昔单抗治疗相关皮疹西妥昔单抗治疗相关皮疹Scope A,et al.J Clin Oncol 2007;25:5390-6.作者患者数患者特征抗生素和治疗时间面部严重皮疹严重瘙痒 Scope A et al 2007 JCOn=24(米诺组)n=24(安慰组）西妥昔单抗治疗的mCRC米诺环素100 mg/d 8周20%vs.42%P=0.00520%vs.50%P=0.05米诺环素在前4周使用对降低皮疹严重度有效，不推荐超过8周的使用29晚期NSCLCTKI治疗进展盘点研究设计研究设计IIIb/IV期期NSCLCECOG评分评分 0-3

21、二或三线二或三线接受过含铂双药治疗接受过含铂双药治疗R预防用药组预防用药组*第一天预防使用米诺环素第一天预防使用米诺环素100mg bid po直到第四周直到第四周第一组第一组N=50第二组第二组N=50对症治疗组对症治疗组皮疹发生后按照分级给予局皮疹发生后按照分级给予局部克林霉素和氢化可的松部克林霉素和氢化可的松米诺环素米诺环素 观察对照组观察对照组 观察，除非出现严重皮疹（观察，除非出现严重皮疹（3级）才处理级）才处理第三组第三组N=50u 这项研究在突变检测尚未开展的背景下开展；u 75%为高加索人，76%是吸烟/既往吸烟者u 研究终点：皮疹的总体发生率、皮疹严重度，皮疹相关生存30晚期

22、NSCLCTKI治疗进展盘点皮疹的分级和治疗皮疹的分级和治疗31晚期NSCLCTKI治疗进展盘点关于本次试验中米诺环素的使用关于本次试验中米诺环素的使用1.米诺环素可以预防皮疹的主要原因为减少体内炎性反应，而不是抗菌*2.米诺环素常规剂量为100mg bid po*3.皮疹的预防应该从使用厄洛替尼的第一天开始，持续4周；之后每4周观察一次，直到出现皮疹并做相应的治疗*4.如果患者不能耐受米诺环素100mg bid po，可调整为100mg qd po，进而50mg qd po*Melosky,et al.Abs.8013.2014 ASCO*研究者现场采访笔录32晚期NSCLCTKI治疗进展盘

23、点预防用药组和观察对照组相比预防用药组和观察对照组相比可以显著减少严重（可以显著减少严重（3级）皮疹发生率级）皮疹发生率Melosky,et al.Abs.8013.2014 ASCO预防用药组 对症治疗组 观察对照组 9.5%14.3%34.1%P=0.065 P=0.034433晚期NSCLCTKI治疗进展盘点预防用药组和其他两组（对症治疗组和观察对照组）预防用药组和其他两组（对症治疗组和观察对照组）相比可明显延缓平均皮疹发生的时间相比可明显延缓平均皮疹发生的时间Melosky,et al.Abs.8013.2014 ASCOP=0.014734晚期NSCLCTKI治疗进展盘点预防用药组和

24、其他两组相比预防用药组和其他两组相比可延长可延长50%厄洛替尼的用药时间厄洛替尼的用药时间Melosky,et al.Abs.8013.2014 ASCO35晚期NSCLCTKI治疗进展盘点小小 结结lTKI药物的皮疹管理和肝脏毒性药物的皮疹管理和肝脏毒性1.厄洛替尼、吉非替尼显示出不同的毒性特征谱：厄洛替尼皮疹发生率高，吉非替尼肝脏毒性更高2.厄洛替尼相关的皮疹可以用米诺环素进行简便的防控36晚期NSCLCTKI治疗进展盘点 二代二代TKI：差强人意的登场：差强人意的登场 三代三代TKI：T790M耐药的曙光耐药的曙光 TKI作为作为backbone：联合其他药物：联合其他药物2014年年E

25、GFR-TKI靶向治疗进展靶向治疗进展盘点盘点一代一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性皮疹管理和肝毒性37晚期NSCLCTKI治疗进展盘点二代二代TKI:达克替尼（达克替尼（dacomitinib）疗效未能超过特罗凯疗效未能超过特罗凯38晚期NSCLCTKI治疗进展盘点ARCHER 1009：研究设计：研究设计晚期晚期NSCLC既往接受过既往接受过1-2次化疗次化疗ECOG PS 0-2(n=878)PD达克替尼 45mg/d+150mg/d“模拟厄洛替尼”厄洛替尼 150mg/d+45mg/d“模拟达克替尼”R1:1PD分层因素：组织学

26、分型（腺癌 vs 非腺癌）种族（亚洲 vs 非亚洲 和印度次大陆）ECOG 0-1 vs 2 吸烟史（不吸烟*vs 吸烟）*不吸烟：至今吸烟数不超过100支一项随机、双盲、双模拟研究，全球（美洲、欧洲、拉丁美洲、欧洲、亚洲）共25个国家参与研究对比达克阿替尼或厄洛替尼治疗二线/三线NSCLC患者疗效与安全性共同主要终点：PFS（ITT人群）；PFS（KRAS 野生）次要终点：ORR、OS、安全性、QoLRamalingam,et al.ASCO 2014;Abs.801839晚期NSCLCTKI治疗进展盘点ARCHER 1009：PFS未见统计学差异未见统计学差异PFS(总体人群)PFS生存分

27、布函数分层HR=0.94195%CI（0.802,1.104）97%CI（0.788,1.123）P值（双边）=0.46P值（单边）=0.23达克替尼 45 mg/d厄洛替尼 150mg/d40晚期NSCLCTKI治疗进展盘点ARCHER 1009：OS未见统计学差异未见统计学差异OS(总体人群)中位生存（月）达克替尼7.92厄洛替尼8.38HR=1.08（分层）95%CI：0.91,1.27P=0.82（分层，单边）：OS生存分布函数41晚期NSCLCTKI治疗进展盘点小小 结结l达克替尼达克替尼（dacomitinib）是一种不可逆性是一种不可逆性EGFR抑抑制剂，在晚期制剂，在晚期NSC

28、LC患者的挽救治疗中，未能证明患者的挽救治疗中，未能证明疗效优于特罗凯疗效优于特罗凯lEGFR突变亚组的结果值得期待，将于数据成熟时突变亚组的结果值得期待，将于数据成熟时进行报道进行报道42晚期NSCLCTKI治疗进展盘点 二代二代TKI：差强人意的登场：差强人意的登场 三代三代TKI：T790M耐药的曙光耐药的曙光 TKI作为作为backbone：联合其他药物：联合其他药物2014年年EGFR-TKI靶向治疗进展靶向治疗进展盘点盘点一代一代TKI：易瑞沙易瑞沙未能证明与特罗凯未能证明与特罗凯疗效一样好疗效一样好皮疹管理和肝毒性皮疹管理和肝毒性43晚期NSCLCTKI治疗进展盘点三代三代TKI

29、初步疗效对比初步疗效对比RRT790M+RRT790M-PFSHM-6171329%12%4.34CO-168658%Inc.（未达到）AZD-929165%22%（未达到）ASCO 2014；Abstract 8009,8010,801144晚期NSCLCTKI治疗进展盘点三代三代TKI小结小结l三种药物安全性各有不同三种药物安全性各有不同 HM-61713与AZD-9291的EGFR相关皮疹和ILD发生率较高 CO-1696的皮疹发生率与安慰剂相似，但是出现高血糖症和QTc改变 高血糖的机制需要进一步确认l三种药物治疗既往接受过三种药物治疗既往接受过TKI治疗的治疗的EGFR突变患者均有效

30、突变患者均有效 在T790M+患者中RR更高 在T790M-患者中（尤其是最近接受过TKI治疗的)RR较低lCO-1686与与AZD-9291两种药物疗效相似（早期数据）两种药物疗效相似（早期数据）CO-1686与AZD-9291有望成为T790M+的EGFR患者二线治疗的有效选择 对于T790M-患者尚不明确46晚期NSCLCTKI治疗进展盘点换化疗？换化疗？继续继续TKI？还是继续还是继续TKI+化疗？化疗？目前临床实践条件下，一代目前临床实践条件下，一代TKI耐药后如何耐药后如何处理？处理？47晚期NSCLCTKI治疗进展盘点含含EGFR 突变突变的晚期的晚期NSCLC厄洛替尼厄洛替尼根

31、据根据RECIST的的PD根据医生根据医生判断的判断的PD*PFS 1PFS 2*医生判断：症状医生判断：症状进进展、多展、多发发性性进进展、威展、威胁胁主要器官等。主要器官等。厄洛替尼厄洛替尼PI：K Park2014ESMO更新：更新：ASPIRATION（II期研究）期研究）TKI进展后持续进展后持续TKI治疗是可行的治疗是可行的主要主要终终点：点：PFS进展后继续厄洛替尼 N=93PFS1（中位，月）11.0 PFS2（中位，月）14.1结果结果：进展后继续厄洛替尼的患者：进展后继续厄洛替尼的患者PFS1和和PFS2相差相差3.1个月个月48晚期NSCLCTKI治疗进展盘点吉非替尼吉非

32、替尼吉非替尼吉非替尼+培美曲赛培美曲赛/铂类铂类培美曲赛培美曲赛/铂类铂类主要主要终终点：点：PFS伴伴EGFR 突变的突变的晚期晚期NSCLCN=265根据根据RECIST的的PDPI：T ony Mok吉非替尼+化疗(N=133)化疗(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR 0.86(0.65-1.13)P=0.273 OS不成熟14.817.2HR 1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本日本/亚洲亚洲2014ESMO更新：更新：IMPRESS（III期研究）期研究）TKI耐

33、药后耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗化疗并不优于单纯化疗49晚期NSCLCTKI治疗进展盘点 二代二代TKI：差强人意的登场：差强人意的登场 三代三代TKI：T790M耐药的曙光耐药的曙光 TKI作为作为backbone：联合其他药物：联合其他药物2014年年EGFR-TKI靶向治疗进展靶向治疗进展盘点盘点一代一代TKI：易瑞沙易瑞沙未能证明与特罗凯未能证明与特罗凯疗效一样好疗效一样好皮疹管理和肝毒性皮疹管理和肝毒性50晚期NSCLCTKI治疗进展盘点JO25567（期，日本）：研究设计期，日本）：研究设计/期或复发性期或复发性NSCLC非鳞癌非鳞癌EGFR突变突变+外显子外显子19缺失缺失

34、/L858R*初治初治ECOG PS 0-1(n=150)PD特罗凯 150mg/d贝伐珠单抗 15mg/kg iv q3w厄洛替尼 150mg/dR1:1PD分层因素：性别、分期、吸烟史、EGFR突变类型 主要终点：PFS（RECIST v 1.1,独立审查）次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL，安全性 探索性终点：标记物评估 一项随机化、开放标签研究，评估特罗凯联合贝伐珠单抗（EB）vs 特罗凯单药（E）治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效 共入组154例患者，每组各77例Kato,et al.ASCO 2014;Abs.800551晚期NSCLCTKI治疗进展盘点主要终点：主要终点：PFS（

35、独立审查）（独立审查）PFS（月）PHR（95%CI）EB16.00.00150.54（0.36-0.79）E9.7Kato,et al.ASCO 2014;Abs.800552晚期NSCLCTKI治疗进展盘点小小 结结JO25567研究是首个评估特罗凯联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的前瞻性随机对照研究贝伐珠单抗加入特罗凯可显著延长中位PFS至16个月（特罗凯单药治疗PFS为9.7个月）未发现新的治疗相关毒性53晚期NSCLCTKI治疗进展盘点Nivolumab联合特罗凯治疗联合特罗凯治疗EGFR突变突变NSCLC研究设计研究设计 主要终点：安全性和耐受性主要终点：安全性和耐

36、受性 次要终点：次要终点：ORR、24周周PFS率率*患者既往未系统化疗，可以接受过EGFR-TKI治疗。入组21例患者，其中20例曾接受TKI治疗，1例未接受TKI治疗。*疗效评估采用RECIST1.1标准，第11周、17周、23周进行评估，随后每3月评估1次，直至疾病进展。*安全性评估采用NCI CTCAE 4.0标准。研究者评估不良反应与治疗药物相关时则定义为治疗相关不良反应。高级别不良反应如达到研究方案规定的nivolumab停药标准时则停止所有药物治疗。因特罗凯相关毒性反应停止特罗凯治疗者可以继续接受nivolumab单药治疗。因不良反应进行特罗凯剂量调整时可参考说明书。N.A.Ri

37、zvi,et al.2014 ASCO Abstract 8022.IIIB/IV期非鳞癌期非鳞癌 既往未化疗既往未化疗*EGFR突变阳性突变阳性 PS 0-1(N=21)nivolumab 3 mg/kg IV Q2W+特罗凯特罗凯150 mg PO QD直至疾病进展直至疾病进展*或出现不可耐受或出现不可耐受毒性反应毒性反应*54晚期NSCLCTKI治疗进展盘点研究结果：研究结果：ORR、DOR既往特罗凯治疗既往特罗凯治疗 (N=20)既往未接受特罗凯治疗既往未接受特罗凯治疗 (N=1)ORR，n(%)95%CI4(19%)5.4，41.9持续缓解，n(%)2(10%)1(100%)最佳缓解

38、状态，n(%)CR00 PR3(15%)1(100%)SD9(45%)0 PD8(38%)0中位缓解持续时间(DOR)，周(95 CI)NR(60.1周)患者缓解持续时间,周60.1、64.6、7072.3SD持续，n(%)3(15%)0患者SD持续时间,周9.9+、15.7、22.3、22.7、22.7、29.4、35.9、52.7、53-3例RP，9例SD(其中3例分析时仍处于SD,4例SD24周)，既往未使用TKI患者接近CR(SD72.3周)N.A.Rizvi,et al.2014 ASCO Abstract 8022.DOR:duration of response55晚期NSCLC

39、TKI治疗进展盘点研究结果：研究结果：PFS、OSNivoluma+特罗凯特罗凯 N=21PFS24周PFS率,%(95 CI)51(2870)中位PFS,周(区间)29.4(4.681.7+)OS1年OS率,%(95 CI)73(46,88)中位OS,周(区间)NR(10.7+86.9+)24周PFS率为51，中位PFS为29.4周 1年OS率为73，中位OS尚未成熟N.A.Rizvi,et al.2014 ASCO Abstract 8022.56晚期NSCLCTKI治疗进展盘点研究结果：肿瘤负荷变化研究结果：肿瘤负荷变化 4例患者肿瘤负荷减小例患者肿瘤负荷减小 30%,分析时仍处于缓解状

40、态分析时仍处于缓解状态N.A.Rizvi,et al.2014 ASCO Abstract 8022.非传统免疫相关反应患者（非传统免疫相关反应患者（T790M+）未经特罗凯治疗患者未经特罗凯治疗患者T790M患者患者57晚期NSCLCTKI治疗进展盘点小小 结结EGFR 突变晚期NSCLC，TKI继发性耐药后，nivolumab联合特罗凯可带来持续性的临床获益1例既往未化疗及TKI治疗患者的数据提示，nivolumab联合特罗凯或可作为EGFR突变患者的一线治疗选择中期分析数据支持在EGFR突变NSCLC患者中进一步评估nivolumab联合特罗凯的治疗模式N.A.Rizvi,et al.2

41、014 ASCO Abstract 8022.58晚期NSCLCTKI治疗进展盘点结结 论论l一代一代TKI厄洛替尼、厄洛替尼、吉非替尼吉非替尼显示出不同的毒性特征谱：厄洛显示出不同的毒性特征谱：厄洛替尼皮疹发生率高，吉非替尼肝脏毒性更高，厄洛替尼相关替尼皮疹发生率高，吉非替尼肝脏毒性更高，厄洛替尼相关的皮疹可以用米诺环素进行简便的防控的皮疹可以用米诺环素进行简便的防控l二代二代TKI达克替尼，在晚期达克替尼，在晚期NSCLC患者的挽救治疗中，未能患者的挽救治疗中，未能证明疗效优于特罗凯证明疗效优于特罗凯l三代三代TKI药物药物CO-1686与与AZD-9291有望成为有望成为T790M引起的一引起的一代代TKI耐药的耐药的EGFR阳性阳性患者二线患者二线治疗的有效治疗的有效选择选择lTKI获得性耐药后，可根据患者情况继续获得性耐药后，可根据患者情况继续TKI或是换用化疗，或是换用化疗，TKI+化疗似乎并非化疗似乎并非理想选择理想选择lEGFR-TKI联合抗血管药物联合抗血管药物或免疫治疗或免疫治疗或能或能成为成为未来治疗未来治疗模式模式59晚期NSCLCTKI治疗进展盘点谢谢 谢！谢！60晚期NSCLCTKI治疗进展盘点