教培用血管炎治疗中免疫抑制剂的应用pdfx课件.ppt

1、血管炎治疗中免疫抑制剂的应用pdfx文档ppt一、血管炎的复杂性 疾病的分类不同疾病 疾病的严重程度同一疾病 受累器官的差异同一疾病 机体的反应性同一疾病不同个体一、治疗方案的不确定性二、循证医学(Evidence-Based Medicine)的尴尬 循证医学与经验医学：推翻了太多的推断、假说，改变了我们的临床实践 科学研究中的急功近利：荷兰学者的造假使得欧洲心脏病协会的一个指南致80余万人死亡；贝尔实验室一名研究人员四年内的17篇论文全是水货；妇女健康协会雌激素的替代疗法被紧急叫停 循证医学的证据被不恰当的利用：制药企业资助的研究结果较其它资金资助的平均被夸大4倍一、治疗方案的不确定性三、

2、大数据(big data)时代的来临 沃尔玛尿布与啤酒的故事 医疗大数据：、现状与未来 医疗大数据对统计学的要求：样本=全体，统计方法=穷举一、治疗方案的不确定性四、精准医疗(Precision Medicine)基础：个体化医疗+基因测序技术进步+大数据 我国的精准医疗已经起步 精准医疗的实质=精确诊断+精确治疗一、治疗方案的不确定性分类方法 根据生物特性分类 根据作用机制分类 按代分类 根据合成方法分类二、免疫抑制剂的分类根据生物特性分为两大类：非生物性制剂：免疫亲合素结合类包括神经钙蛋白抑制剂如环孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白抑制剂如雷帕霉素等；抑制细胞分裂核酸代谢包括非选择细胞毒

3、药物如硫唑嘌呤、环磷酰胺和淋巴细胞选择性如霉酚酸酯、来氟米特等；自然物质如皮质激素类和雷公藤内酯醇；虫草提取物FTY720。二、免疫抑制剂的分类根据生物特性分为两大类：生物性制剂：抗体类包括多克隆抗淋巴细胞如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠单抗如抗CD3及人体化单抗如抗IL一2R链；融合蛋白质如CTLA4 Ig细胞因子及其受体IL-10、IL一4、TGF、IFN、IFN受体。二、免疫抑制剂的分类根据作用机制又可分为五类：细胞因子合成抑制剂：CSA类、FK506 细胞因子作用抑制剂：RPM、Leflunomide DNA/RNA合成抑制剂：MMF、BQR 细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素 非特异性抑

4、制细胞生长诱导剂：SKF105685二、免疫抑制剂的分类根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为四类：微生物酵解产物：环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其衍生物咪唑立宾等 完全有机合成物：烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等 半合成化合物：霉酚酸酯、脱氧精瓜素等 生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、各种单克隆抗体等。二、免疫抑制剂的分类根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为第一代 如强的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白等第二代 包括环孢素类和他克莫司第三代 主要药品为雷帕霉素、霉酚酸酯第四代 主要为生物制剂包括各种单克隆抗体等二、

5、免疫抑制剂的分类近几年出现的新免疫抑制剂，有的已被FDA 大环内酯类：依维莫斯(Everolimus),作用机制类似于雷帕霉素 生物制剂：贝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞外区融合蛋白，阿法赛特(Alefacept),与人IgG1Fc区连接的淋巴细胞功能相关抗原3CD2结合部分,蛋白酶体抑制物：硼替佐米(Bortezomib)单克隆抗体：依库丽(Eculizumab),针对C5a，ASKP1240，新的CD40单抗 来氟米特活性代谢产物类似物FK778(manitimus)JAK3 抑制剂二、免疫抑制剂的分类糖皮质激素的药理作用 抗炎作用：抑制特异性和非特异性炎症，减轻急性炎

6、症期的渗出、水肿和炎性细胞浸润减轻炎症后期的纤维化、硬化 免疫抑制作用：抑制炎症细胞反应、抑制炎症介质抑制细胞免疫、减少抗体、补体产生 其它三、免疫抑制剂的作用机制雷公藤作用机制 诱导T淋巴细胞的凋亡 抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应 抑制淋巴细胞的增殖 抑制核细胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制细胞粘附因子等三、免疫抑制剂的作用机制免疫亲和素类作用机制：三、免疫抑制剂的作用机制MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASEBLOCKCsAFK506FKBP12CYCLOPHILINNFAT Activation *NFAT*NFAT雷帕霉素作用机制：三、免疫抑制剂

7、的作用机制Action of rapamycinRapamycinNo RapamycinReceptor ligationPSTORTORSActive siteTOR autophosporylationactivates downstream events,e.g.P70 S6 kinaseactivates translationSteric hindrance of function(autophosporylation?)prevents activation oftranslationFK-bindingprotein(FKBP)SerineRapamycin:FKBPcompl

8、ex硫唑嘌呤作用机制 通过在细胞分裂的S期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成而发挥抑制T及B淋巴细胞的增殖作用三、免疫抑制剂的作用机制环磷酰胺作用机制 通过对核酸复制的影响而发挥细胞毒作用，主要作用于S期，使细胞分裂受阻于G2期之前，对静止期细胞无影响三、免疫抑制剂的作用机制霉酚酸酯作用机制：MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性 的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径，细胞将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此骁悉不会引起骨髓抑制及肝肾毒性三、免疫抑制剂的作用机制

9、下图总结了各种免疫抑制剂的主要作用环节三、免疫抑制剂的作用机制TherapeuticmonoclonalsT-cellDrugsandothertreatmentsIL-2RG0G0G1SG2/MG1/0STEROIDCTLA-4-FcFUSIONPROTEINU.V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYSActivationby antigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisA

10、NTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2RTOXINSIL-2RCytokinesynthesis儿童期血管炎是一类复杂的多系统疾病，临床表现及严重性取决于受累血管的大小、部位、损伤的严重程度及基础病理学发病机制除了遗传背景及环境因素外，还与免疫包括体液免疫及细胞免疫功能异常有关，而感染往往是重要的诱因其治疗往往需要包括皮肤科、风湿免疫科、心脏科、肾脏科、神经科、消化科等多科协作四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用用不用？用什么？单用还是联用？怎么用？免疫抑制剂的应用原则：根据疾病的种类选择 根据疾病的严重性选择 根据药物的作用靶点选择四、血管炎治疗中免疫抑制

11、剂应用IgA血管炎川崎病结节性多动脉炎ANCA相关性血管炎多发性大动脉炎原发性中枢神经系统血管炎四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用诊断以下肢为主的紫癜或瘀斑，加下列任何一条可诊断 关节炎或关节痛 腹痛 病理证实IgA沉积 肾脏受累（蛋白尿和/或血尿）IgA血管炎(Henoch Schnlein Purpura)治疗 轻型病例：皮质类固醇应用有争议，焦点在于能不能预防肾脏损害？关键在于剂量、疗程，推荐：初始足量，总疗程3个月 严重病例：甲强龙冲击(30 mg/kg,1g)后足量强的松口服，总疗程根据病情决定 威胁生命的病例(可能需要血浆置换)：甲强龙+环磷酰胺(750mg/m2)双冲击，总疗程同上(

12、CTX总量150mg/kg),IgA血管炎典型川崎病的诊断(AHA)：发热持续至少5天，加下列标准中的4条 双侧结膜充血 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹 四肢末端或会阴部改变排除类似表现的其它疾病川崎病(Kawasaki disease)不完全(Incomplete)川崎病诊断发热持续至少5天，下列标准4条 双侧结膜充血 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹 四肢末端或会阴部改变超声心动图发现冠脉异常川崎病不典型(atypical)川崎病的诊断发热持续至少5天，下列标准符合4条或10%4.单个或多个神经病变 5.迁移性肺部侵润 6.副鼻窦痛或X线片透光降低 7、活检证实血管腔外嗜

13、酸细胞侵润。ANCA相关性血管炎治疗 诱导缓解：儿童资料很少，主要参考成人：糖皮质激素+CTX，近来的研究表明，生物制剂及血浆置换效果不错 维持治疗：霉酚酸酯、硫唑嘌呤 难治病例：英夫利昔5 mg/kg，每月2次；利妥昔375 mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月一次ANCA相关性血管炎 四肢末端或会阴部改变肉芽肿性多动脉炎诊断,需要下列6条标准中的3个METHOTREXATE管造影或中枢神经系统血管炎的组织学证据，而没及严重性取决于受累血管的大小、部位、损伤的严第三代 主要药品为雷帕霉素、霉酚酸酯研究结果较其它资金资助的平均被夸大4倍 医疗大数据：、现状与未来 肾脏受累（蛋白

14、尿和/或血尿）有可以解释的系统性疾病。其它治疗，环孢素A(4 mg/kg/day，目granulomatosis with polyangiitis，EGPA or 受累器官的差异同一疾病 沃尔玛尿布与啤酒的故事 半合成化合物：霉酚酸酯、脱氧精瓜素等诊断(EULAR标准)主动脉或其主要分支及肺动脉血管造影的典型改变，加下列标准之一：周围脉搏缺如或跛行 四肢血压差10mmHg 主动脉或主要分支血管杂音 高血压(收缩压或舒张压95百分位)急性期反应蛋白升高(ESR/CRP)多发性大动脉炎治疗 糖皮质激素的诱导缓解率在60%，推荐剂量1mg，1-3月改为隔日顿服，维持1年以上，但在减量过程中50%复

15、发 器官严重受累或威胁生命：CTX冲击 存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗等的散在报道多发性大动脉炎附：血管外科治疗适应症 Hypertension from stenotic coarctation of theaorta or renovascular disease.End organ ischaemia or peripheral limbischaemia.Cerebral ischaemia.Aortic or arterial aneurysms,or aorticregurgitation.多发性大动脉炎原发性中枢神经系统血管炎（Childhood primarycentr

16、al nervous system vasculitis，cPACNS），对儿童来说，往往是灾难性的，如果早期诊断，中枢神经系统的损害可能被逆转。原发性中枢神经系统血管炎三、免疫抑制剂的作用机制 细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素METHOTREXATE三、免疫抑制剂的作用机制 抗炎作用：抑制特异性和非特异性炎症，减轻急性 难治病例：英夫利昔5 mg/kg，每月2次；Steric hindrance of function 嗜酸细胞肉芽肿性血管炎(Eosinophilic肉芽肿性多动脉炎诊断,需要下列6条标准中的3个第三代 主要药品为雷帕霉素、霉酚酸酯以下肢为主的紫癜或瘀斑，加下列任何一条可诊断的松口

17、服，总疗程根据病情决定其它治疗，环孢素A(4 mg/kg/day，目 肾脏受累（蛋白尿、血尿或肾功能下降）副鼻窦痛或X线片透光降低原发性中枢神经系统血管炎 生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、主动脉或其主要分支及肺动脉血管造影的典型改变，完全有机合成物：烷化剂和抗代谢药二大类。目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年Calabrese的成人诊断标准：健康儿童新出现的神经系统损害和/或精神症状+血管造影或中枢神经系统血管炎的组织学证据，而没有可以解释的系统性疾病。原发性中枢神经系统血管炎根据受累血管的大小和病程，将cPACNS分成三个亚型：血管造影阳性的非进行性的cPACNS血管造影阳性的进行性的cPACNS(诊断以后3个月内出现新的损害为进展性)。这两型患儿均为中等和大血管受累，临床出现典型的神经定位表现如一侧感觉或运动神经缺陷等，全身炎性标记物及脑脊液前者多正常，后者多升高。颅脑MRI见病变血管区域的缺血性改变，血管造影可以狭窄、扭曲、串珠状改变甚至闭塞。原发性中枢神经系统血管炎血管造影阴性的cPACNS本型患儿受累的小血管，除了弥漫或局灶神经症状外，还可能有发热倦怠等，炎性标记物正常，但脑脊液细胞增多，蛋白增加。MRI表现为单侧或双侧单发或多灶性改变，白质及灰质均可受累。原发性中枢神经系统血管炎