探索ACS抗血小板治疗的新前景培训课件.ppt

1、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。内内 容容抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性1ACS患者抗血小板治疗的新趋势4新型抗血小板药物:ACS患者抗血小板治疗的新方向3当前抗血小板治疗存在的问题2本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。中国的冠心病死亡患者数位列全球第二中国的冠心病死亡患者数位列全球第二Avoiding Heart Attacks and Strokes.http:/www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/avoid

2、_heart_attack_report/en/index.html*2002年的冠心病死亡人数702925印度印度中国中国俄罗斯俄罗斯6748811531534本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。中国冠心病死亡率中国冠心病死亡率将以每将以每10年约年约30%的增幅持续上升的增幅持续上升Moran A,et al.BMC Public Health.2008;8:394-408.1200000-1000000-800000-600000-400000-200000-0-冠心病死亡率冠心病死亡率2000 2010 2020 2030 年

3、年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84岁岁35-64岁岁32%26%30%本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目前目前ACS患者的患者的5年死亡率仍超过年死亡率仍超过20%Fox KA,et al.Eur Heart J.2010 Nov;31(22):2755-64.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗血小板治疗是抗血小板治疗是ACS的主要治疗目标的主要治疗目标 血小板激活并聚集在血小板激活并聚集在动脉血栓进展中起主动脉血栓进展中起主要作用，因此在急

4、性要作用，因此在急性冠脉综合征治疗中是冠脉综合征治疗中是主要治疗目标。主要治疗目标。Hamm CW,et al.Eur Heart J.2011;32(23):2999-3054.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Meta分析：分析：抗血小板治疗显著改善抗血小板治疗显著改善ACS患者的预后患者的预后Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324(7329):71-86.急性心肌梗死患者（平均疗程：急性心肌梗死患者（平均疗程：1个月）个月）15项研究，项研究，19288例患者例患

5、者本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。内内 容容抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性1ACS患者抗血小板治疗的新趋势4新型抗血小板药物:ACS患者抗血小板治疗的新方向3当前抗血小板治疗存在的问题2本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗血小板药物作用机制比较抗血小板药物作用机制比较Jennings LK,et al.Curr Opin Cardiol 2008,23:302308凝血酶凝血酶血栓素血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板血小板活化活化P2Y15HT

6、2APAR1PAR4致密致密颗粒颗粒产生凝血酶产生凝血酶变形变形a aIIbb b3a aIIbb b3纤维蛋白原纤维蛋白原a aIIbb b3聚集聚集颗粒颗粒凝血因子凝血因子炎症介质炎症介质TPa凝血凝血GPVI胶原胶原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷活性代谢物活性代谢物x替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂x x 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷和普拉格雷均是前体药物，氯吡格雷和普拉格雷均是前体药物，需代谢为活性代谢产物后起效需代谢为

7、活性代谢产物后起效Sem Vasc Med 3:113,2003活性代谢产物活性代谢产物Sankyo Ann Report 51:1,1999活性代谢产物活性代谢产物HOOC*HSNOF普拉格雷普拉格雷氯吡格雷氯吡格雷母药母药肝脏代谢肝脏代谢Cytochrome P450NSOFO肝脏前肝脏前代谢代谢血液酯酶血液酯酶(?小肠小肠)NSOCH3COFO85%非活性代谢非活性代谢产物产物血液酯酶血液酯酶 NSOClOCH3CHOOC*HSNOClOCH3ONSOClOCH3C本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷反应存在变异性氯吡格

8、雷反应存在变异性 Gurbel PA.J Am Coll Cardiol.2005;45:1392-96.（n=190）03691215182124273033-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,60(60,70 70氯吡格雷氯吡格雷300 mgD 血小板聚集血小板聚集(5 M ADP介导介导)24小时小时患者比例患者比例(%)抵抗抵抗 300 mg=28%氯吡格雷氯吡格雷600 mg 无反应无反应 抵抗抵抗 600 mg=8%300 mg vs.600 mg本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模

9、仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷抵抗与心血管事件风险上升相关氯吡格雷抵抗与心血管事件风险上升相关Matetzky S et al.Circulation.2004;109:3171-5.403525151001stn=156个月个月 CV事件复发事件复发 30205%2ndn=153rdn=154thn=15四分位区间四分位区间406.700P=0.007120100806040200ADP介导的血小板聚集介导的血小板聚集氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗123456天数天数4th Q3rd Q2nd Q%1st Q本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处

10、，请联系网站或本人删除。普拉格雷普拉格雷 60 mg LD/10mg MD 相比相比 氯吡格雷氯吡格雷 300 mg LD/75 mg MD普拉格雷疗效优于氯吡格雷普拉格雷疗效优于氯吡格雷但增加出血风险但增加出血风险Wiviott SD et al,N Engl J Med 2007;357:2001-2015TRITON-TIMI 38普拉格雷需进一步平衡新型抗血小板药物的获益与出血风险普拉格雷需进一步平衡新型抗血小板药物的获益与出血风险主要疗效终点：主要疗效终点：心血管死亡心血管死亡/非致死性非致死性心梗心梗/非致死性卒中非致死性卒中 051015090180270360450HR 0.8

11、1(0.73-0.90)P0.001普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷随机化后时间（天）随机化后时间（天）终点事件终点事件(%)12.19.9HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03普拉格雷普拉格雷氯吡格雷氯吡格雷1.82.4 138事件事件35事件事件主要安全性终点：主要安全性终点：大出血大出血0本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。内内 容容抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性1ACS患者抗血小板治疗的新趋势4新型抗血小板药物:ACS患者抗血小板治疗的新方向3当前抗血小板治疗存在的问题2本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为

12、科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。口服抗血小板药物的发展口服抗血小板药物的发展2011200919611998198819911997Ueno M,et al.J Atheroscler Thromb.2011;18(6):431-42.http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm双嘧达莫双嘧达莫阿司匹林阿司匹林噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷西洛他唑西洛他唑普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛FDA批准的批准的口服抗血小板药物口服抗血小板药物本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作

13、为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。比较不同的比较不同的P2Y12 受体抑制剂受体抑制剂替格瑞洛：替格瑞洛：一种新型的口服P2Y12 血小板抑制剂，可逆性结合于P2Y12 受体 P2Y12 抑制水平决定于血浆替格瑞洛水平，受其活性代谢产物的影响程度较小 与氯吡格雷相比，起效更迅速且持久，此外失效也较快，所以，血小板功能恢复较快Hamm CW,et al.Eur Heart J.2011 Dec;32(23):2999-3054.2011年年ESC非持续性非持续性ST段抬高急性冠状动脉综合征治疗指南段抬高急性冠状动脉综合征治疗指南*血小板抑制程度为50%。氯吡格雷普拉格雷替

14、格瑞洛分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12 受体抑制剂可逆性不可逆不可逆可逆激活药物前体，受代谢 限制前体，不受代谢限制活性药物起效时间*2 4 小时30min30min作用持续时间3 10 天5 10 天3 4 天大手术前停药时间5 天7 天5 天本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。噻吩并吡啶的作用是通过与噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，受体的共价结合，导致结构改变，并使受体永久失活。导致结构改变，并使受体永久失活。噻吩并吡啶与噻吩并吡啶与P2Y12受体不可逆性结合受体不可逆性结合Cardiovascular The

15、rapeutics 27(2009)259274.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。噻吩并吡啶的作用是通过与噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，受体的共价结合，导致结构改变，并使受体永久失活。导致结构改变，并使受体永久失活。噻吩并吡啶与噻吩并吡啶与P2Y12受体不可逆性结合受体不可逆性结合Cardiovascular Therapeutics 27(2009)259274.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛替格瑞洛作用机制的特点作用机制的特点直接发挥

16、作用 非前体药;不需要经代谢活化对P2Y12 受体快速产生抑制效应与氯吡格雷相比，更强效抑制血小板聚集可逆性结合抑制度反映血浆浓度较氯吡格雷更快失去效应循环中的所有血小板均可恢复功能Expert Opin.Investig.Drugs(2007)16(2):225-229替格瑞洛是一种替格瑞洛是一种环环-戊基戊基-三唑嘧啶三唑嘧啶(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛在中国尚未获得批准上市，详细试验资料备索。替格瑞洛在中国尚未获得批准上市，详细试验资料备索。非前体药物、直接作用非前体药物、直接作用起效更快起效更快更强更强IPA抑制作用抑制作用可逆性结合可逆性结合迅速恢复血小板功

17、能迅速恢复血小板功能本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Gurbel PA et al.Circulation 2009;120:25772585.末次维持剂量末次维持剂量 负荷剂量负荷剂量 时间（小时）时间（小时）起效起效 维持维持 失效失效1009080706050403020100 IPA%替格瑞洛替格瑞洛(n=54)氯吡格雷氯吡格雷(n=50)安慰剂安慰剂(n=12)0 .5 1 2 4 8 24 6 weeks 0 2 4 8 24 48 72 120 168 240*Onset首要分析终点首要分析终点 IPA 初剂后初剂后

18、2小时小时(负荷量负荷量)(20 mol/L ADP,final extent):88%替格瑞洛替格瑞洛 vs.38%氯吡格雷氯吡格雷,p0.0001替格瑞洛比氯吡格雷显著降低替格瑞洛比氯吡格雷显著降低IPA ONSET/OFFSET研究研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。负荷剂量后负荷剂量后2小时，替格瑞洛较氯吡格雷小时，替格瑞洛较氯吡格雷使更多的患者达到使更多的患者达到50%和和70%IPAGurbel PA et al.Circulation 2009;120:25772585IPA=血小板聚集的抑制作用血小板聚集的抑制作用

19、 ONSET/OFFSET研究研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷有与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷有效者中具有更强力的血小板抑制作用效者中具有更强力的血小板抑制作用Gurbel PA,et al.Circulation.2010;121:11881199RESPOND试验试验患者在交叉之前和之后患者在交叉之前和之后 继续使用同一药物的患者继续使用同一药物的患者*P0.0001,P0.001,P0.05.IPA=血小板聚集抑制血小板聚集抑制 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿

20、模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。内内 容容抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性1ACS患者抗血小板治疗的新趋势4新型抗血小板药物:ACS患者抗血小板治疗的新方向3当前抗血小板治疗存在的问题2本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。新发表的新发表的ACS相关指南相关指南2011年年ESC非持续性非持续性ST段段抬高急性冠状动脉综合征抬高急性冠状动脉综合征治疗指南治疗指南2011年年AHA/ACCF冠脉和冠脉和其他动脉粥样硬化疾病的其他动脉粥样硬化疾病的二级预防和风险降低指南二级预防和风险降低指南2011年年ACCF/AHA/SCAI

21、经皮冠脉介入指南经皮冠脉介入指南本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛替格瑞洛指南推荐的抗血小板治疗新力量指南推荐的抗血小板治疗新力量 Bassand JP,et al.Eur Heart J 2007;28:15981660.Hamm CW,et al.Eur Heart J.2011 Dec;32(23):2999-3054.Smith SC Jr,et al.Circulation.2011 Nov 29;124(22):2458-73.Smith SC Jr,et al.Circulation.2006;113:2363

22、2372.King SBI,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:172209.Levine GN,et al.J Am Coll Cardiol.2011 Dec 6;58(24):e44-122.指南旧版指南推荐的抗血小板药物新版指南推荐的抗血小板药物ESC非非ST段抬高急性段抬高急性冠状动脉综合征治疗冠状动脉综合征治疗指南指南2007版：版：阿司匹林阿司匹林P2Y12受体抑制剂：氯吡格雷受体抑制剂：氯吡格雷2011版：版：阿司匹林阿司匹林P2Y12受体抑制剂：受体抑制剂：替格瑞洛替格瑞洛和和普拉格雷普拉格雷(首选首选)，氯吡格雷，氯吡格雷AHA/ACCF冠脉和冠

23、脉和其他动脉粥样硬化疾其他动脉粥样硬化疾病的二级预防和风险病的二级预防和风险降低指南降低指南2006版：版：阿司匹林阿司匹林P2Y12受体抑制剂：氯吡格雷受体抑制剂：氯吡格雷2011版：版：阿司匹林阿司匹林P2Y12受体抑制剂：受体抑制剂：替格瑞洛替格瑞洛、普拉格雷和氯吡格雷普拉格雷和氯吡格雷ACCF/AHA/SCAI经经皮冠脉介入指南皮冠脉介入指南2007版：版：2011版：版：阿司匹林阿司匹林P2Y12受体抑制剂：受体抑制剂：替格瑞洛替格瑞洛、普拉格雷和氯吡格雷普拉格雷和氯吡格雷本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ESC指南对指南

24、对P2Y12 受体抑制剂的建议受体抑制剂的建议药物建议推荐等级证据级别替格瑞替格瑞洛洛建议所有处于中度至高度缺血事件风险（如肌钙蛋白建议所有处于中度至高度缺血事件风险（如肌钙蛋白升高）的患者应用替格瑞洛（升高）的患者应用替格瑞洛（180mg 负荷量，然后负荷量，然后90mg 2 次次/日维持），日维持），而不考虑起始治疗策略，包括而不考虑起始治疗策略，包括已经接受过氯吡格雷已经接受过氯吡格雷（替格瑞洛开始应用时应停用）（替格瑞洛开始应用时应停用）治疗的患者治疗的患者IB(PLATO研究研究)普拉格普拉格雷雷建议已知冠脉解剖并计划行建议已知冠脉解剖并计划行PCI 的的P2Y12 受体抑制剂受体抑

25、制剂患者应用普拉格雷（患者应用普拉格雷（60mg 负荷量，负荷量，10mg日维持量），日维持量），尤其是糖尿病患者，除非有发生危及生命的出血风险尤其是糖尿病患者，除非有发生危及生命的出血风险或有其它禁忌症。或有其它禁忌症。IB替格瑞替格瑞洛洛氯吡格氯吡格雷雷若安全，替格瑞洛或氯吡格雷应当在若安全，替格瑞洛或氯吡格雷应当在CABG 后尽早后尽早（重新）开始。（重新）开始。IIaB(PLATO-CABG亚亚组组)氯吡格氯吡格雷雷建议不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者应用氯建议不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者应用氯吡格雷（吡格雷（300mg 负荷量，负荷量，75mg 日维持量）。日维持量）。I

26、A若替格瑞洛或普拉格雷不能作为选择时，建议对计划若替格瑞洛或普拉格雷不能作为选择时，建议对计划行有创治疗策略的患者应用行有创治疗策略的患者应用600mg 负荷量氯吡格雷负荷量氯吡格雷（或起始（或起始300mg 负荷量，负荷量，PCI 时追加时追加300mg）。）。IBHamm CW,et al.Eur Heart J.2011 Dec;32(23):2999-3054.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。PLATO研究设计研究设计Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009 Sep 10;361(11):10

27、45-57.612个月治疗PCI=经皮冠脉介入治疗;CV=心血管;PI=主要研究者UA/NSTEMI(中至高度危险中至高度危险)STEMI(如进行如进行直接直接PCI)已接受或未接受氯吡格雷治疗已接受或未接受氯吡格雷治疗;指示事件发生的指示事件发生的24 小时内随机化小时内随机化(N=18,624)主要主要终点终点:CV死亡死亡+MI+脑卒中脑卒中 主要主要安全终点安全终点:全部严重出血全部严重出血氯吡格雷氯吡格雷如之前已服用则不需额外的负荷剂量如之前已服用则不需额外的负荷剂量;如初次服用如初次服用,标准标准 300 mg负荷剂量负荷剂量,再予再予 75 mg qd 维持剂量维持剂量;(PCI

28、术前可给予额外术前可给予额外300 mg)替格瑞洛替格瑞洛180 mg 负荷剂量负荷剂量,再予再予90 mg bid 维持维持;(PCI术前可给予额外术前可给予额外 90 mg）本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛较氯吡格雷显著降低替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者患者的的主要终点事件主要终点事件Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009 Sep 10;361(11):1045-57.K-M=Kaplan-Meier;HR=危害比;CI=可信区间 风险患者数风险患者数氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞

29、洛9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124随机化后的随机化后的月月数数6,7436,7435,0965,1614,0474,147024681012121110987654321013累积发病率累积发病率(%)9.811.78,219HR 0.84(95%CI 0.77-0.92),P=0.0003氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛PLATO 研究研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。心肌梗死心血管事件死亡替格瑞洛较氯吡格雷显著降低替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者患者的的次要疗效次要疗效终点终点事件事

30、件Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009 Sep 10;361(11):1045-57.风险患者数风险患者数氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,2919,3338,5608,6788,4058,5208,177随机化后的天数随机化后的天数6,7036,7965,1365,2104,1094,19102468101265432107累积发病率累积发病率(%)氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛5.86.98,279HR 0.84(95%CI 0.750.95),P=0.005024681012643210氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛4.05.1HR 0.79(95

31、%CI 0.690.91),P=0.001759,2919,3338,8658,2948,7808,8228,589随机化后的天数随机化后的天数707971195,4415,4824,3644,4198,626累积发病率累积发病率(%)PLATO 研究研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛较氯吡格雷显著降低替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者患者支架内支架内血栓血栓发生的风险发生的风险Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009 Sep 10;361(11):1045-57.替格瑞洛(n=564)氯

32、吡格雷(n=5649)替格瑞洛风险比(95%CI)p 值*支架内支架内血栓血栓,%明确明确病例病例 很可能或明确很可能或明确病例病例 有有可能可能，很可能或明确，很可能或明确病例病例1.32.2 2.91.92.93.80.67(0.500.91)0.75(0.590.95)0.77(0.620.95)0.0090.020.01PLATO研究研究 包括研究过程中植入的任何冠脉支架风险出现时间从研究过程中植入第一个支架或随机化分组的日期开始计算*应用单变量Cox模型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛与氯吡格雷相比不增加替格瑞洛

33、与氯吡格雷相比不增加ACS患者患者的的严重出血严重出血*Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009 Sep 10;361(11):1045-57.氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛11.211.6K-M 估计发生率估计发生率(%每年每年)*PLATO研究定义研究定义风险患者数风险患者数氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,1869,2357,3057,2466,9306,8266,6705,2095,1293,8413,7833,4793,4330601201802403003601050156,545HR 1.04(95%CI 0.951.13),p=0.434随机化

34、分组后天数随机化分组后天数PLATO 研究研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛与氯吡格雷相比不增加替格瑞洛与氯吡格雷相比不增加ACS患者患者的的全部严重出血事件全部严重出血事件Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009 Sep 10;361(11):1045-57.严重出血或轻微出血参考TIMI标准，是对事件依据Wiviott SD等人定义的统计程序分析后获得的.NEJM 2007;357:200115;NS=无显著性差异NSNSNSNSNS0K-M 估计发生率估计发生率(%每年每年)PLATO

35、严重出血严重出血12345678910121113TIMI严重出血严重出血需输血治疗需输血治疗PLATO威胁威胁生生命命/致命性出血致命性出血致命性出血致命性出血11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷PLATO研究研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛较氯吡格雷显著降低替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者患者主要终点事件的优势在主要终点事件的优势在30天就显现天就显现Wallentin L et al.the PLATO trial.As presented at E

36、SC 2009.8,6888,763010203086420累计发生率累计发生率(%)氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛4.775.43HR 0.88(95%CI 0.771.00),p=0.045风险患者数风险患者数氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛9,2919,3338,8758,9428,7638,827随机化分组后天数随机化分组后天数PLATO 研究研究3190150210270330864205.286.608,6888,6738,2868,3976,3796,480HR 0.80(95%CI 0.700.91),p75%致死性的缺血致死性的缺血钙化结节突进管腔、钙化结节突进管腔、纤维帽

37、破裂纤维帽破裂本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血栓形成过程中血小板的作用血栓形成过程中血小板的作用Yeghiazarians Y,et al.N Engl J Med.2000;342:101-114本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血小板的粘附与聚集血小板的粘附与聚集Freedman JE.Circulation.2005;112:2725-34.ADP=二磷酸腺苷；NO=一氧化氮；R=血小板受体；TXA2血栓素A2；vWf=von willebrand因子破损的内皮

38、破损的内皮GPIb-IX-V活化的活化的GP IIb/IIIa纤维蛋白原纤维蛋白原TXA2 ADP失活的失活的GP IIb/IIIa未活化的未活化的血小板血小板NO内皮下基质内皮下基质RRvWf本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。心血管死亡、心梗或卒中心血管死亡、心梗或卒中1年内年内心血管死亡、心梗或卒中心血管死亡、心梗或卒中30天内天内无事件概率无事件概率0.900.920.940.960.981.00时间（周）时间（周）01234RRR:21%95%CI 0.670.92 P=0.003氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂患者数患者数59

39、815481 4742 4004 3180 241859545390 4639 3929 3159 2388氯吡格雷氯吡格雷62596145 60706026 5990安慰剂安慰剂63036159 60485993 5965抗血小板治疗显著降低抗血小板治疗显著降低ACS患者患者的复合心血管事件风险的复合心血管事件风险Yusuf S,et al.Circulation.2003;107:966-972.RRR=相对风险降低.无事件概率无事件概率RRR:18%95%CI 0.700.95 P=0.009时间（月）时间（月）146810120.90 0.92 0.940.960.981.00氯吡格雷

40、氯吡格雷安慰剂安慰剂CURE研究研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗血小板治疗显著降低接受抗血小板治疗显著降低接受PCI治疗患者治疗患者的复合心血管事件风险的复合心血管事件风险Mehta SR,et al.Lancet.2001;358:527-533.PCI-CURE 研究研究心血管死亡、心梗或急诊目标血管血运重建心血管死亡、心梗或急诊目标血管血运重建随访后时间（天）随访后时间（天）0510152025300.000.020.040.060.08累积风险率累积风险率相对风险降低相对风险降低30%(050097)P=0.03安慰

41、剂安慰剂(n=1345)氯吡格雷氯吡格雷(n=1313)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。阿司匹林预防心血管事件的疗效阿司匹林预防心血管事件的疗效不如氯吡格雷不如氯吡格雷CAPRIE Steering Committee.Lancet.1996;348:1329-1339.心肌梗死心肌梗死/缺血性卒中或血管性死亡缺血性卒中或血管性死亡0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 随访时间（月）随访时间（月）累积事件发生率累积事件发生率(%)1612840氯吡格雷氯吡格雷325mg/d阿司匹林阿司匹林 75mg

42、/d相对风险相对风险下降下降8.7%P=0.043意向治疗人群分析意向治疗人群分析CAPRIE研究（研究（n=19185）本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。任意的阿司匹林任意的阿司匹林 65 23 （P.0001）增加阿司匹林剂量不能进一步增加疗效，增加阿司匹林剂量不能进一步增加疗效，反而增加出血风险反而增加出血风险Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500 mg 34 19160-325 mg 19 2675-150

43、mg 12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更好抗血小板更差抗血小板更差阿司匹林剂量阿司匹林剂量 研究数研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率出血发生率 200mg 3.7%200mg 2.8%100mg 1.9%本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。氯吡格雷反应变异性的机理氯吡格雷反应变异性的机理ODonoghue M,Wiviott SD.Circulation.2006;114:e600-e606.GP IIb/IIIa 受体受体 表达表达肝脏代谢肝脏代谢细胞色素细胞色素 P450 通路通路依从性差依从性

44、差给药不足给药不足吸收变异性吸收变异性药物相互作用药物相互作用肠道吸收肠道吸收P2Y12 受体受体(可逆性抑制可逆性抑制)活性代谢产物活性代谢产物CYP酶遗传多态性酶遗传多态性(CYP3A4/5,CYP2C19,CYP1A2)药物相互作用药物相互作用P2Y12 受体遗传多态性受体遗传多态性血小板活化旁路血小板活化旁路-循环循环ADP释放释放高血小板活性高血小板活性遗传多态性遗传多态性本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。当前抗血小板治疗存在的问题当前抗血小板治疗存在的问题 预防心血管事件疗效不如氯吡格雷 增加剂量不进一步增加疗效，反而增

45、加出血风险阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷 是前体药物，需代谢为活性代谢产物后起效 氯吡格雷反应存在变异性 氯吡格雷抵抗与心血管事件风险上升相关 是前体药物，需代谢为活性代谢产物后起效 普拉格雷疗效优于氯吡格雷但增加出血风险本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。P2Y12 关键的血小板受体关键的血小板受体Storey RF,et al.Platelets.2001;12,197209.GPIIb/IIIa 激活激活血小板聚集血小板聚集ADPTxA2膜膜 磷酸化磷酸化 颗粒颗粒释放释放持续激活持续激活胶元胶元凝血酶凝血酶P

46、2Y12 受体受体激活激活 ADP促凝血促凝血 表面表面凝血凝血TxA2放大放大放大放大本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。噻吩并吡啶的作用是通过与噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，受体的共价结合，导致结构改变，并使受体永久失活。导致结构改变，并使受体永久失活。噻吩并吡啶与噻吩并吡啶与P2Y12受体不可逆性结合受体不可逆性结合Cardiovascular Therapeutics 27(2009)259274.本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛与不同

47、于替格瑞洛与不同于ADP受体结合部位的区域可逆结合受体结合部位的区域可逆结合 ADP结合但不激活受体结合但不激活受体 解离后留下完整受体解离后留下完整受体 替格瑞洛替格瑞洛:一种可逆的口服一种可逆的口服 P2Y12受体拮抗剂受体拮抗剂 可逆结合可逆结合 抑制水平反映血浆浓度 比氯吡格雷更快失效 所有循环血小板的功能恢复 Cardiovascular Therapeutics 27(2009)259274本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷无与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷无反应者中具有更强力的血小板

48、抑制作用反应者中具有更强力的血小板抑制作用Gurbel PA,et al.Circulation.2010;121:11881199*P0.0001,P0.001,P0.05.IPA=血小板聚集抑制血小板聚集抑制 RESPOND试验试验本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。起效起效(末次剂量后末次剂量后4-72 h)斜率斜率(IPA,%/h)-0.29-0.74-0.48-1.04-1.5-1.2-0.9-0.6-0.30P0.0001P0.0001替格瑞洛较氯吡格雷快速失效替格瑞洛较氯吡格雷快速失效Gurbel PA et al.Ci

49、rculation 2009;120:25772585.替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷最终程度最终程度最大程度最大程度ONSET/OFFSET研究研究本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。替格瑞洛比氯吡格雷更强效、更持久地替格瑞洛比氯吡格雷更强效、更持久地抑制血小板聚集抑制血小板聚集Husted SE,et al.Eur Heart J.2006;27:1038-1047.氯吡格雷氯吡格雷 20 40 60 80100第第1日日第第14日日评价抑制评价抑制,最后程度最后程度(%)替格瑞洛替格瑞洛 1

50、00 mg bid(小时小时)平均抑制平均抑制,最后程度最后程度(%)20 40 60 801002 4 8 12 248 1224第第1日日第第14日日248 12 248 1224(小时小时)DISPERSE 试验设计试验设计 0 0本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。最终程度最终程度斜率斜率(IPA,%/h)替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷最大程度最大程度起效起效(负荷剂量后负荷剂量后0-2 h)43.5719.4531.4411.9801530456075P0.0001P0.0001替格瑞洛较氯吡格雷快速起效替格瑞洛较氯吡格