抗菌药物的临床治疗新进展课件.ppt
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- 抗菌 药物 临床 治疗 进展 课件
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1、抗菌药物的临床应用进展张沪生 抗菌药物的临床治疗新进展1临床常用抗生素的分类及其特点细菌耐药问题几种临床常见耐药细菌的治疗抗真菌药主要主要内容内容抗菌药物的临床治疗新进展2 感染是临床最常见的病症,是老年患者的首要直接死因,合理应用抗生素是医生不可缺少的重要本领之一。近年来,由于新的抗菌药物的不断上市,致病原的种类分布及耐药性有了很大的变化,同时由于免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用以及机械通气等有创技术的推广。难治性、多重耐药细菌所致的院内感染也有增多的趋势,这就要求我们不断的学习、更新和补充必要的知识。抗菌药物的临床治疗新进展3抗生素的发现与发展抗菌药物的临床治疗新进展4抗感染药的几个概念n
2、抗生素抗生素:由微生物合成,微生物在生长过程中为生存竞由微生物合成,微生物在生长过程中为生存竞 争的需要,产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。争的需要,产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。青霉素青霉素G G、红霉素、庆大霉素、红霉素、庆大霉素n半合成抗生素半合成抗生素:由微生物合成的抗生素为基础,对其:由微生物合成的抗生素为基础,对其 结构进行改造形成的新的化合物。结构进行改造形成的新的化合物。氨苄西啉、头孢唑啉、丁胺卡那氨苄西啉、头孢唑啉、丁胺卡那n抗菌药抗菌药:人工化学合成的抗菌药:人工化学合成的抗菌药 磺胺、喹诺酮类磺胺、喹诺酮类抗菌药物的临床治疗新进展5n抗生素的后效应 Post an
3、tibiotic effect(PAE)细菌接触抗生素后,去除抗生素细菌仍然受到抑制的现象抗菌药物的临床治疗新进展6nTMIC:血药浓度超过MIC的维持时间nTMIC%=给药间隔MIC90给药间隔TMIC抗菌药物的临床治疗新进展7内酰胺类 占 50.93 (其中头孢菌素占31.9青霉素占19.03%)喹诺酮类 占 19.57氨基糖甙类 占 8.36大环内脂类 占 3.96林可霉素和克林霉素类糖肽类四环素类磺胺类目前在国内应用较多的几类抗菌药物目前在国内应用较多的几类抗菌药物按化学结构按化学结构分类分类抗菌药物的临床治疗新进展8 按杀菌活性分类按杀菌活性分类n时间依赖型时间依赖型 -内酰胺类内酰
4、胺类 大环内酯类大环内酯类 克林霉素克林霉素n浓度依赖型浓度依赖型 喹诺酮类喹诺酮类 氨基糖甙类氨基糖甙类抗菌药物的临床治疗新进展9 抗生素作用机制n阻断细胞壁合成:青霉素 万古霉素n阻断核糖体蛋白合成:氨基糖甙类 四 红n影响细胞膜通透性:抗真菌药n影响叶酸代谢:磺胺 异胭肼n阻断DNA RNA合成:喹诺酮类 利福平抗菌药物的临床治疗新进展10临床抗微生物感染的原则n病人治疗失败的可能性增加12倍n病人病情的延误及并发症带来的精神和肉体的痛苦,以及经济上的损失n整体病房对于此耐药株的抗生素敏感绿下降n实施医师法后,若不规范用药所造成的医疗纠纷,医生必须负有法律责任不规范给药对于临床医生潜在的
5、威胁为了保护医生的切身利益,病人利益,避免医疗纠分必须严格按照各产品说明书处方,并督促护士严格执行抗菌药物的临床治疗新进展11 -内酰胺类抗菌药物的临床治疗新进展12 1.具有-内酰胺环 2.时间依赖型 3.G+有一定的PAE,G-无PAE 4.半衰期短,需多次给药NHHCCONHCn特点:抗菌药物的临床治疗新进展13n给药方法:MIC入小壶入小壶100ml500ml短短长长无效无效抗菌药物的临床治疗新进展141、分类、分类 天然青霉素(如青霉素G)青霉素类 耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)广谱青霉素(如氯苯青霉素)抗菌药物的临床治疗新进展15 第一代(如头孢唑啉先锋5)第二代(如头孢呋新西力欣)
6、第三代(如头跑哌酮先锋必)第四代(如头孢吡啰、头孢吡肟)头孢菌素类抗菌药物的临床治疗新进展16 内酰胺酶抑制剂 (舒巴坦、他唑巴坦)单环类 (如氨曲南)碳青霉烯类 (如亚胺培南)头孢烯类 (如氟氧头孢)非典型 内酰胺类 抗菌药物的临床治疗新进展17特点:特点:一般血药浓度较高,抗菌谱广,杀菌力强,毒性较低注意:注意:(1)耐药菌株增多 (2)此类药物在肺组织中的浓度往往只是血 浓 度的几分之一,在避免毒性情况下,需要 适当增大剂量。(3)对于院外感染的经验治疗多数对肺炎链 球菌作用不强,不应作为首选。抗菌药物的临床治疗新进展182.已开始在临床上应用的新药已开始在临床上应用的新药 此类药物的发
7、展方向此类药物的发展方向:提高提高内酰胺酶内酰胺酶的稳定性的稳定性,扩大抗菌谱扩大抗菌谱,增强抗菌活增强抗菌活性性,改善药代动力学改善药代动力学,延长半衰期延长半衰期,提高口服药物的生提高口服药物的生物利用度物利用度,增强进入组织和浆膜腔的能力等增强进入组织和浆膜腔的能力等.(1)-内酰胺酶的抑制剂内酰胺酶的抑制剂 因细菌对此类抗生素最主要的耐药机制是产生因细菌对此类抗生素最主要的耐药机制是产生-内酰胺酶内酰胺酶将其水解将其水解,近年来近年来,也开发了多种也开发了多种-内内酰胺酶抑制剂的合剂酰胺酶抑制剂的合剂.抗菌药物的临床治疗新进展19-内酰胺类与内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂内酰胺酶
8、抑制剂的复方制剂 复方制剂 剂型 适应症 用法及剂量口服 静滴阿莫西林-克拉维酸 流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及 口服1片,3-4次/d 阿莫西林 0.25,0.5 1.0 其产酶株,产酶金葡菌,产酶肠杆 静滴1.2g,3-4次/d 克拉维酸 菌科细菌及厌氧菌等感染 氨苄西林-舒巴坦(凯德林)流感杆菌、肺炎球菌、摩拉卡他及 口服2片,2次/d 氨苄西林 0.22(双脂)0.5 其产酶株,产酶金葡菌,产酶肠杆 静滴1.5-3g/次,舒巴坦 0.147 0.25 菌科细菌及厌氧菌等感染 2-3次/d替卡西林-克拉维酸(特美汀)产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌 静滴3.1g/次或 替卡西林 3.0 氧
9、菌感染 3.2g/次 克拉维酸 0.1,0.2 3-4次/天派拉西林-他唑巴坦 产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌 静滴4.5g,3-4次/d 派拉西林 4.0 氧菌感染 他唑巴坦 0.5头孢哌酮-舒巴坦 产酶肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及厌 静滴2g,2-3次/d 头孢哌酮 1.0 氧菌感染 舒巴坦 1.0抗菌药物的临床治疗新进展20表中哌拉西林他唑巴坦表中哌拉西林他唑巴坦,也称他唑西林也称他唑西林(Tazocillin):是他唑巴坦(Tazobactan)与哌拉西林的1:8合剂,他唑巴坦的抑酶广度与强度要优于舒巴坦与棒酸。应当强调指出的是:应当强调指出的是:表中的药物只是部分解决了内酰胺酶产生的 耐
10、药问题,因现有酶抑制剂虽对普通质粒介导 的内酰胺酶有效(包括超广谱ESBL)而对 染色体介导及金属内酰胺酶完全无效。抗菌药物的临床治疗新进展21(2)碳青酶烯类与第四代头孢菌素)碳青酶烯类与第四代头孢菌素 亚按培南是我国临床医师熟知的亚按培南是我国临床医师熟知的碳青酶烯类药物碳青酶烯类药物,他的优点是对他的优点是对内酰胺酶十分稳定内酰胺酶十分稳定,抗菌谱广抗菌谱广,几乎几乎能覆盖所有常见的需氧与厌氧致病菌能覆盖所有常见的需氧与厌氧致病菌,近年来近年来,又开发又开发出新的出新的碳青酶烯类盘尼培南碳青酶烯类盘尼培南(Panipenem/betamipron)与与美洛培南美洛培南(Meropenem
11、).抗菌药物的临床治疗新进展22 广谱抗生素广谱抗生素,对金属酶产生菌以外的需氧和厌氧对金属酶产生菌以外的需氧和厌氧的革兰氏阳性与阴性细菌引起的重症感染的革兰氏阳性与阴性细菌引起的重症感染泰能:亚胺培南西司他丁(泰能:亚胺培南西司他丁(1:1)肠杆菌属肠杆菌属假单胞菌属假单胞菌属不动杆菌属不动杆菌属沙雷氏菌属沙雷氏菌属抗菌药物的临床治疗新进展23不良反应为不良反应为 胃肠道的反应:恶心、呕吐与腹泻胃肠道的反应:恶心、呕吐与腹泻 约有约有1的皮疹反应的皮疹反应 静脉炎可占到静脉炎可占到1.7 另有另有0.3年龄较大过去有惊厥史或有中枢神经年龄较大过去有惊厥史或有中枢神经系统疾病者用药后系统疾病者
12、用药后有发生惊厥有发生惊厥的报道。的报道。抗菌药物的临床治疗新进展24第四代头胞菌素是从第三代发展而来,已开始应用第四代头胞菌素是从第三代发展而来,已开始应用于临床的有三种。于临床的有三种。中文名 英文名 开发单位 上市国家 年份头孢匹罗 Cefpirome Hoechst 瑞典 1992头孢吡肟 Cefepime B.M.S 瑞典 1993头孢唑兰 Cefozoran 武田 日本 1995抗菌药物的临床治疗新进展25一般来说一般来说,与碳青酶烯类相比与碳青酶烯类相比,第四代头孢第四代头孢同样对同样对革兰氏阴性杆菌、-内酰胺酶稳定但对稳定但对ESBLs(ESBLs(超广谱酶超广谱酶)的稳定性则
13、不如前者的稳定性则不如前者.与第三代头孢相比抗菌谱扩大与第三代头孢相比抗菌谱扩大,特别是对特别是对G G+球菌球菌,血药浓度增高血药浓度增高,透过血脑屏障能力增透过血脑屏障能力增加加.目前临床上推荐用于目前临床上推荐用于细菌性脑膜炎、医院获得性肺细菌性脑膜炎、医院获得性肺炎、机械通气炎、机械通气相关性肺炎、败血症、粒细胞减少并相关性肺炎、败血症、粒细胞减少并感染及严重社会获得性肺炎感染及严重社会获得性肺炎。抗菌药物的临床治疗新进展26细菌耐药性细菌耐药性抗菌药物的临床治疗新进展27细菌的耐药性抗生素敏感菌耐药菌耐药菌多重耐药菌抗菌药物的临床治疗新进展28nIntrinsic resistanc
14、e 固有耐药 细菌染色体基因决定,代代相传的天然耐药性。肠道阴沟杆菌-青霉素 绿脓杆菌-氨苄西啉 链球菌-庆大霉素nAcquired resistance 获得耐药 细菌在接触抗生素后,改变代谢途径,使自身对抗生素具有不被杀灭的抵抗力 抗菌药物的临床治疗新进展29细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制灭活酶产生灭活酶产生抗生素靶位点改变抗生素靶位点改变 孔蛋白改变,细胞壁孔蛋白改变,细胞壁/膜膜 通透性改变通透性改变抗生素靶位点改变抗生素靶位点改变 孔蛋白改变孔蛋白改变 细胞壁细胞壁/膜膜 通透性改变通透性改变抗菌药物的临床治疗新进展30n1996年,WHOWHO传染病监测传染病监测控制处通过卫
15、生部在中国控制处通过卫生部在中国合作开展的细菌耐药性监合作开展的细菌耐药性监测工作。测工作。n1998年,欧洲、澳大利亚、欧洲、澳大利亚、美国等美国等2525个国家在丹麦集个国家在丹麦集会,专门讨论对付细菌耐会,专门讨论对付细菌耐药性的策略,并形成哥本药性的策略,并形成哥本哈根建议书。哈根建议书。抗菌药物的临床治疗新进展31n19991999年,美国十大政府机构共同拟定了一项控制年,美国十大政府机构共同拟定了一项控制细菌耐药性的专题计划,以对付日益严重的细菌细菌耐药性的专题计划,以对付日益严重的细菌耐药性对人类健康造成的威胁。耐药性对人类健康造成的威胁。n20002000年年1111月,月,W
16、HOWHO提出了遏制细菌耐药性蔓延的提出了遏制细菌耐药性蔓延的全球战略。全球战略。n在防治细菌耐药性及其传播的综合措施中,合理在防治细菌耐药性及其传播的综合措施中,合理应用抗菌药物和继续寻找新的治疗耐药菌感染的应用抗菌药物和继续寻找新的治疗耐药菌感染的有效药物是摆在我们面前的重要任务。有效药物是摆在我们面前的重要任务。抗菌药物的临床治疗新进展32细菌耐药细菌耐药-全球性难题全球性难题1920192019601960 G+菌 葡萄球菌、链球菌1960196019701970 G-菌 铜绿假单胞等70年代末今 G+,G-菌nMRSMRSA 耐甲氧西林葡萄球菌nVREVRE 耐万古霉素肠球菌 nPR
17、P PRP 耐青霉素肺炎链球菌 nESBLs ESBLs 超广谱 B-内酰胺酶(G-)nAmpC -内酰胺酶(G-)抗菌药物的临床治疗新进展33-内酰胺酶内酰胺酶-最主要的灭活酶最主要的灭活酶n到目前已发现到目前已发现400400多种多种n新的种类不断发现新的种类不断发现n对对-内酰胺抗生素造成威胁内酰胺抗生素造成威胁抗菌药物的临床治疗新进展34当前临床关注的当前临床关注的-内酰胺酶内酰胺酶-lactamse group Ambler type Examples ESBLs(超超广广谱谱酶酶)A TEM,SHV,OXA,CTX-M AmpC(头头孢孢菌菌素素酶酶)C AmpC plasmid-
18、mediated AmpC(质质粒粒介介导导的的头头孢孢菌菌素素酶酶)C MIR,BIL,CMY Metallo-lactamases B IMI 抗菌药物的临床治疗新进展35细菌对细菌对-内酰胺类耐药主要机制内酰胺类耐药主要机制 n-内酰胺酶:青霉素类、头孢类一、二代内酰胺酶:青霉素类、头孢类一、二代n产超广谱酶(产超广谱酶(extended-spectrum extended-spectrum-Lactamases,ESBLs ):头孢三代):头孢三代n染色体介导染色体介导AmpCAmpC酶酶n金属酶:嗜麦芽黄杆菌(对泰能天然耐药)金属酶:嗜麦芽黄杆菌(对泰能天然耐药)NHHCCONHC抗
19、菌药物的临床治疗新进展36ESBLs与与AmpC酶的特点酶的特点ESBLs AmpC诱导产生 诱导产生质粒介导 染色体或质粒介导对三、四代头孢 对三代头孢耐药 及单环类耐药 对四代头孢大部分敏感对酶抑制剂部分敏感 对酶抑制剂不敏感对头霉菌素敏感 对头霉菌素耐药对碳青霉烯类敏感 对碳青霉烯类敏感 抗菌药物的临床治疗新进展37ESBLs的代表性菌株的代表性菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等抗菌药物的临床治疗新进展38Antibiotic interactions with gram negative organismsAntibiotic interacti
20、ons with gram negative organismspenicillin binding proteinspenicillin binding proteinsOmpFOmpFOmpCOmpC CephalosporinsCephalosporins slower diffusion due toslower diffusion due tobulk and ionic chargesbulk and ionic charges ImipenemImipenem Rapid diffusion due to small sizeRapid diffusion due to smal
21、l sizeand zwitterionic and zwitterionic+/-charge)+/-charge)PBP3PBP3PBP2PBP2PBP1aPBP1aPB1bPB1bBeta Lactamases(hydrolyzing enzymes)CBD/RR抗菌药物的临床治疗新进展391994-2001间间7879株革兰阴性菌的总敏感率株革兰阴性菌的总敏感率趋势趋势404050506060707080809090100100949496969898999900000101亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟哌酮哌酮/舒普舒普哌拉哌拉/他唑他唑环丙沙星环丙沙星%年抗菌药物
22、的临床治疗新进展40 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药抗菌药物的临床治疗新进展41 近十年来近十年来发展十分迅速的一类抗菌药物发展十分迅速的一类抗菌药物,犹如雨,犹如雨后春笋成为一个十分活跃的研究与应用领域,为临床后春笋成为一个十分活跃的研究与应用领域,为临床提供了具有广阔前景的一系列新产品,不仅取代了其提供了具有广阔前景的一系列新产品,不仅取代了其他合成抗菌药原来的地位,并且以其独特的作用机制他合成抗菌药原来的地位,并且以其独特的作用机制广谱强效抗菌作用,以及临床药理的特点,广谱强效抗菌作用,以及临床药理的特点,成为当前成为当前抗感染的重要药物之一,但目前存在一定滥用的倾向,抗感染的重要药物之一
23、,但目前存在一定滥用的倾向,应加以注意。应加以注意。抗菌药物的临床治疗新进展421、喹诺酮类的特点、喹诺酮类的特点 n浓度依赖型n全合成抗菌药n抑制DNA回旋酶,阻断DNA复制nPAE长,2hn半衰期长,血药浓度高,组织分布广,对军团 菌等细胞内繁殖的病原体亦有良好作用n用法:0.1(0.2)iv drop 40抗菌药物的临床治疗新进展43喹诺酮类抗菌药的作用机制喹诺酮类抗菌药的作用机制DNA促旋酶Gr(-)菌靶位 拓扑异构酶Gr(+)菌靶位降解降解 死亡死亡DNA抗菌药物的临床治疗新进展442、值得注意的问题、值得注意的问题 此类药物作用机制为此类药物作用机制为抑制抑制DNA螺旋酶,从而影响
24、螺旋酶,从而影响DNA的正常形态与功能,达到抗菌目的的正常形态与功能,达到抗菌目的,也就是抑,也就是抑制核酸的代谢,发明之初曾被某些人认为不会产生耐制核酸的代谢,发明之初曾被某些人认为不会产生耐药性,但实际药性,但实际对某些细菌产生很快对某些细菌产生很快,以大肠杆菌为例,以大肠杆菌为例,耐环丙沙星者在某院耐环丙沙星者在某院1990年为年为3,1993年则达年则达34,近年某大医院近年某大医院ICU报告甚至达报告甚至达70以上以上,这一耐药率,这一耐药率远远高于其他国家,远远高于其他国家,提示此类药物在我国有滥用倾向,提示此类药物在我国有滥用倾向,已经证实细菌在喹诺酮药物间可产生交叉耐药已经证实
25、细菌在喹诺酮药物间可产生交叉耐药,此种,此种状况继续下去,其后果十分严重。状况继续下去,其后果十分严重。抗菌药物的临床治疗新进展45动物实验证明动物实验证明影响幼年动物骨骼发育影响幼年动物骨骼发育,有潜在催,有潜在催崎作用。崎作用。在临床上神经系统不良反应比较多见,如在临床上神经系统不良反应比较多见,如头痛、头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化头晕、睡眠障碍、情绪变化等,严重者可出现等,严重者可出现癫痛癫痛样发作样发作。该类药物有较严重的不良反应该类药物有较严重的不良反应抗菌药物的临床治疗新进展46目前在我国临床应用的此类药物多数目前在我国临床应用的此类药物多数对对G细菌、细菌、厌氧菌的作用软弱,对
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