外周动脉疾病的抗血小板治疗课件.ppt

1、外周动脉疾病的抗血小板治疗戚本玲戚本玲华中科技大学附属协和医院老年病科华中科技大学附属协和医院老年病科外周动脉疾病严重威胁人类健康北美北美3000 万患者，高危人群发病率万患者，高危人群发病率 20%30%北京北京西欧西欧60 岁以上人群发病率岁以上人群发病率 20%1.Eur J Vasc Endovasc Surg,2000,19:S1-S2502.Journal of Vascular Surgery,2006,44:333-3383.Heart,2007,93:303-308内 容 提 要v 抗血小板抗血小板-PAD 治疗的重要措施治疗的重要措施v PAD 抗血小板治疗抗血小板治疗-循

2、征与指南循征与指南v 规范使用阿司匹林的若干问题规范使用阿司匹林的若干问题动脉粥样硬化的全身表现外周动脉疾病外周动脉疾病 间歇跛行间歇跛行 疼痛疼痛 坏疽坏疽 坏死坏死 Adapted from:Drouet L.Cerebrovasc Dis,2002,13:1-6PAD 患者心脑血管事件风险显著增加心梗心梗卒中卒中4 倍倍3 倍倍*与正常人比较与正常人比较400%200%风险增加风险增加1.Arch Neurol,1992,49:857-8632.N Engl J Med,1992,326:381-386*心脑血管事件是 PAD 患者主要死亡原因75%的的 PAD 患者死于心脑血管事件患者

3、死于心脑血管事件心脏事件心脏事件非血管事件非血管事件脑血管事件脑血管事件其他血管事件其他血管事件Am J Cardiol,2001,87:3D-13D抗血小板治疗PAD 治疗的重要措施动脉粥样硬化动脉粥样硬化稳定性心绞痛、间歇性跛行稳定性心绞痛、间歇性跛行血栓形成血栓形成不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛心梗心梗缺血性脑卒中缺血性脑卒中TIA严重下肢缺血严重下肢缺血心血管死亡心血管死亡抗血小板治疗抗血小板治疗抗血小板治疗抗血小板治疗内 容 提 要v 抗血小板抗血小板-PAD 治疗的重要措施治疗的重要措施v PAD 抗血小板治疗抗血小板治疗-循征与指南循征与指南v 规范使用阿司匹林的若干问题规范使用阿

4、司匹林的若干问题外周动脉疾病的抗血小板治疗GP b/a血小板血小板5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素PAF凝血酶凝血酶ADPTXA2胶原胶原纤维蛋白原纤维蛋白原抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林腺苷腺苷ADPAMP前列环素前列环素潘生丁，西洛他唑潘生丁，西洛他唑摄取摄取（血小板活化途径与抗血小板药物）（血小板活化途径与抗血小板药物）沙雷格酯沙雷格酯吡考他胺吡考他胺 GP b/a拮抗剂拮抗剂GP b/a阿司匹林一级预防试验英国男性医生试验英国男性医生试验 BMD高血压最佳治疗研究高血压最佳治疗研究 HOT美国内科医师健康研究美国内科医师健康研究 PHS一级预防方案一级预防方案 PPP

5、 血栓预防试验血栓预防试验 TPT 女性健康研究女性健康研究 WHS糖尿病视网膜病变早期治疗糖尿病视网膜病变早期治疗研究研究 ETDRS1989199219881998199820012005总死亡率下降总死亡率下降 10%心血管事件下降心血管事件下降 15%，心梗下降，心梗下降 36%首次心梗下降首次心梗下降 44%，致死性心梗下降，致死性心梗下降 66%DM 者首次心梗下降者首次心梗下降 61%心血管死亡下降心血管死亡下降 44%，心血管事件降低，心血管事件降低 23%IHD 发病率降低发病率降低 20%首次脑梗死下降首次脑梗死下降 24%，老年女性，老年女性 MI/IS 均显著降低均显著

6、降低心梗发生率降低心梗发生率降低 28%AHA/ASA 2006 年一级预防指南 对获益大于风险的人群（对获益大于风险的人群（10 年心脑血管事件风年心脑血管事件风险险 6%10%），推荐长期使用阿司匹林），推荐长期使用阿司匹林 75 160 mg/d 预防心脑血管事件（包括，但不仅限于预防心脑血管事件（包括，但不仅限于卒中）卒中）（级推荐，级推荐，A 级证据）级证据）简 易 评 估 法符合下列条件者符合下列条件者 10 年风险多在年风险多在 10%以上以上男性，男性，40 岁，伴岁，伴 2 项危险因素项危险因素 50 岁，伴岁，伴 1 项危险因素项危险因素女性，女性，50 岁，伴岁，伴 2

7、项危险因素项危险因素 60 岁，伴岁，伴 1 项危险因素项危险因素阿司匹林二级预防心脑血管疾病的疗效毋庸置疑试试 验验抗血小板治疗抗血小板治疗（%）对对 照照（%）机会降低机会降低既往心梗既往心梗13.517.0254急性心梗急性心梗10.414.2304既往卒中既往卒中/TIA17.821.4224急性卒中急性卒中8.29.1113所有试验所有试验10.713.22220.6 1.0 1.6 利于抗血小板治疗利于抗血小板治疗不利于抗血小板治疗不利于抗血小板治疗*荟萃分析荟萃分析 287 项随机临床对照研究，项随机临床对照研究，超过超过 30 万人群，万人群，2/3 为阿司匹林为阿司匹林Ant

8、ithrombotic Trialists Collaboration.BMJ,2002,324:71-86*阿司匹林长期应用最佳剂量是 75 150 mg/d危险降低危险降低（%）阿司匹林剂量阿司匹林剂量（mg/d）23 216.012.9所有剂量所有剂量13 819.417.3 7532 615.210.975 15026 314.811.5160 32519 317.214.5500 1500 0 0.5 1.0 1.5 2.0 有利于阿司匹林有利于阿司匹林 不利于阿司匹林不利于阿司匹林治疗获益治疗获益 P 0.0001Antithrombotic Trialists Collabora

9、tion.BMJ,2002,324:71-86血管事件（血管事件（%）阿司匹林阿司匹林 对对 照照阿司匹林使 PAD 心血管事件发生风险显著降低ATC 荟萃分析荟萃分析PAD抗血小板治疗抗血小板治疗（%）对对 照照（%）机会降低机会降低间歇性跛行间歇性跛行6.47.9239外周血管移植外周血管移植5.46.52216外周血管介入外周血管介入2.53.62935所有试验所有试验5.87.12380.6 1.0 1.6 利于抗血小板治疗利于抗血小板治疗不利于抗血小板治疗不利于抗血小板治疗疗效疗效 P 0.000140%的试验涉及阿司匹林的试验涉及阿司匹林Antithrombotic Trialis

10、ts Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林显著降低 PAD 血管移植闭塞率OR95%CIArfvidsson0.950.41 2.21Becquemin0.370.21 0.67Donaldson0.260.08 0.85Goldman0.240.07 0.79Harjola0.220.08 0.58Kretshmer-19920.260.07 1.05Kretshmer-19860.440.20 0.97Lassila0.350.17 0.73Mccollum0.720.49 1.06Satiani1.270.44 3.71Random Combined（

11、10）0.460.32 0.66Am J Med,2004,15:93-990.01 0.1 1 10 100利于抗栓治疗利于抗栓治疗利于安慰剂利于安慰剂10 项项 PAD 腹股沟旁路移植术试验，抗血腹股沟旁路移植术试验，抗血小板治疗小板治疗 7 项，项，6 项为阿司匹林项为阿司匹林（外周动脉旁路移植术抗栓治疗荟萃分析）（外周动脉旁路移植术抗栓治疗荟萃分析）2007 年 CLIPS 研究进一步强调阿司匹林对 PAD 疗效366 名名外周动脉疾病外周动脉疾病患者患者*随机化分组随机化分组0 随访期随访期 24 月月阿司匹林阿司匹林 100 mg/dn=185安慰剂安慰剂 n=181阿司匹林阿司匹

12、林 100 mg/d，抗氧化维生素（，抗氧化维生素（Vit E 600 mg/d+Vit C 250 mg/d+胡萝卜素胡萝卜素 20 mg/d）*入选标准：血管造影确诊，或超声测量一侧入选标准：血管造影确诊，或超声测量一侧 ABI 0.85 或趾肱指数或趾肱指数 0.6 的门诊的门诊 PAD 患者，合并糖尿病者需患者，合并糖尿病者需 HbA1c 控制满意。排除标准：控制满意。排除标准：Fontaine、期；预期寿命期；预期寿命 24 月；既往月；既往 3 个月内行血管手术或成型术个月内行血管手术或成型术J Intern Med,2007,261:276-284Critical Leg Isc

13、hemia Prevention Study，CLIPSCLIPS 研究阿司匹林有效降低PAD 患者心血管事件血管事件血管事件血管事件或血管事件或严重肢体缺血严重肢体缺血心肌梗死心肌梗死出出 血血P=0.03P=0.01 P=0.02P=0.99血管事件：心肌梗塞、卒中和肺栓塞血管事件：心肌梗塞、卒中和肺栓塞 72072821140阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂事事 件件 数数J Intern Med,2007,261:276-284阿司匹林的获益远远大于风险He J,et al.JAMA,1998,280:1930-1935 141210864202总死亡率总死亡率心血管性死亡心血管性死亡心心

14、 梗梗总卒中总卒中缺血性卒中缺血性卒中出血出血获益获益风险风险16 个试验个试验 55 462 名患者以及名患者以及 108 次出血性卒中发作进行了分析次出血性卒中发作进行了分析阿司匹林平均剂量阿司匹林平均剂量 273 mg/d，平均治疗时间平均治疗时间 37 个月个月 心血管事件心血管事件 每每 1000 名患者名患者对既往有溃疡史的再出血高危患者，阿司匹林+质子泵阻滞剂安全性显著优于氯吡格雷Francis K L,Chan,et al.N Engl J Med,2005,352:238-244氯吡格雷（氯吡格雷（75 mg/d)0.7%（n=159）7.9%（P=0.001）8.6%（n=

15、161）阿司匹林（阿司匹林（80 mg/d）加埃索美拉唑）加埃索美拉唑10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 10 12随访（月）随访（月）320 例既往溃疡史、服用阿司匹林出血患者；例既往溃疡史、服用阿司匹林出血患者；阿司匹林阿司匹林加埃索美拉唑加埃索美拉唑 vs 氯吡格雷，氯吡格雷，12 月月累计再发性溃疡出血的累计再发性溃疡出血的%2006 年 AHA/ACC 指南动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者，阿司匹林动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者，阿司匹林 75 325 mg/d 可降低心梗、卒中等心血管事件发生风险，是安全可降低心梗、卒中等心血管事件发生风险，是安全有效的抗血小板药物有效的抗血小

16、板药物 （级推荐，级推荐，A 级证据）级证据）动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌证，终身使用阿司匹林动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌证，终身使用阿司匹林 75 162 mg/d （级推荐，级推荐，A 级证据）级证据）CAPRIE 研究亚组显示：氯吡格雷可降低 PAD 患者心血管事件发生风险CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林的对照研究：氯吡格雷与阿司匹林的对照研究 CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996,348:1329-1339有利于阿司匹林有利于阿司匹林有利于氯吡格雷有利于氯吡格雷相对危险降低（）相对危险降低（）人人 群群 危险降低危险降低/增高增高 95%CI（%）

17、P 值值MI 患者患者 3.7%-12 22.1 0.66卒中患者卒中患者 7.3%-5.7 18.7 0.26PAD 患者患者 23.8%8.9 36.2 0.0028全部患者全部患者 8.7%0.3 16.5 0.042n=19 185，ASA 325 mg/d vs.CLO 75 mg/d，1 3 y-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 2006 ESC 指 南由于阿司匹林剂量（由于阿司匹林剂量（325 mg）并不是其最佳疗效）并不是其最佳疗效剂剂 量（量（75 150 mg），），CAPRIE 研究中氯吡格研究中氯吡格雷的疗效可能被高估（雷的疗效可能被高估（ove

18、r-estimated）2006 ESC 冠心病指南冠心病指南The benefit of clopidogrel may have been over-estimated because the dose of aspirin with which it was compared（325 mg）may not be the most effective2006 ESC guidelines for the stable angina pectoris,2006 年 PAD 指南氯吡格雷氯吡格雷 75 mg/d 可作为阿司匹林的替代治疗可作为阿司匹林的替代治疗（级推荐，级推荐，B 级证据）级证

19、据）（AHA/ACC）抵克力得降低间歇性跛行患者死亡率和动脉闭塞发生率荟荟 萃萃 分分 析析治疗治疗#（%）对照对照（%）OR95%CI动脉闭塞动脉闭塞 a6.610.00.620.43 0.93死亡率死亡率 b5.46.50.680.49 0.95 1.0利于抗血小板治疗利于抗血小板治疗不利于抗血小板治疗不利于抗血小板治疗Thromb Haemost,1999,81:715-722#抵克力得抵克力得 a：2 个研究，个研究，n=1302 b：5 个研究，个研究，n=1687抵克立得：抗血小板二线药物v 粒细胞减少粒细胞减少v 腹腹 泻泻v 血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜 v 最

20、初最初 8 周需监测血象周需监测血象v 价格高价格高吡考他胺可降低 PAD 患者死亡率DAVID 研究研究时间（天）时间（天）Log rank test：X2=3.9299 P=0.0474阿司匹林阿司匹林吡考他胺吡考他胺Eur Heart J,2004,25:1845-18521209 名名 40 75 岁糖尿病合并外周动脉疾病患者岁糖尿病合并外周动脉疾病患者，吡考他胺吡考他胺 600 mg bid，n=603；阿司匹林；阿司匹林 320 mg qod,n=606，随访，随访 24 月月死死 亡亡 率率吡考他胺心血管事件发生率与阿司匹林无差异复合终点（心梗，卒中，截肢和死亡）复合终点（心梗，

21、卒中，截肢和死亡）Eur Heart J,2004,25:1845-1852Grays test：Z=1.072 P=0.3时间（天）时间（天）阿司匹林阿司匹林吡考他胺吡考他胺复合终点发生率复合终点发生率西洛他唑可提高步行距离6 个研究的荟萃分析个研究的荟萃分析P 0.0001P 0.0001P 0.0001P 0.0001最大步行距离最大步行距离步行距离步行距离步行速度步行速度健康状况健康状况西洛他唑西洛他唑安慰剂安慰剂提提 高高 率率%J Am Geriatr Soc,2000,50:1939-1946下肢下肢 PAD 或间歇跛行患者（无心功能不全），西洛他唑或间歇跛行患者（无心功能不全）

22、，西洛他唑可以改善症状、提高行走距离可以改善症状、提高行走距离（级推荐，级推荐，B 级证据）级证据）2006 年 PAD 指南（AHA/ACC）沙 雷 格 酯v 5-HT2A 受体拮抗剂受体拮抗剂v 能选择性地拮抗能选择性地拮抗 5-羟色胺（羟色胺（5-HT）与）与 5-HT2 受体结合，以抑制血小板凝聚和血管收缩受体结合，以抑制血小板凝聚和血管收缩v 用于外周动脉疾病，改善慢性动脉闭塞症引起的用于外周动脉疾病，改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状Harjot K.Cardiovascular Drug Reviews,2004,22:27-54沙雷

23、格酯降低心脑血管疾病风险与阿司匹林无差异S-ACCESS 研究研究107.617.12沙雷格酯沙雷格酯 阿司匹林阿司匹林5P=0.65既往脑梗的患者既往脑梗的患者n=1510，沙雷格酯，沙雷格酯 100 mg tid vs.aspirin 81 mg qd，观察，观察 1.59 年年#反复卒中、急性冠脉综合征、心血管性死亡反复卒中、急性冠脉综合征、心血管性死亡February 16th at the annual meeting of the International Stroke Conference,2006(ISC)心脑血管事件发生率心脑血管事件发生率%#小结：PAD 抗血小板治疗药物

24、阿司匹林阿司匹林 75 325 mg/d 适用于绝大部分适用于绝大部分 PAD 患者患者阿司匹林不能耐受者：阿司匹林不能耐受者：1.吡考他胺吡考他胺2.氯吡格雷氯吡格雷3.阿司匹林质子阿司匹林质子 泵阻滞剂泵阻滞剂抵克力得因为血抵克力得因为血液系统副作用为液系统副作用为二线用药二线用药间歇性跛行者缓间歇性跛行者缓解症状：解症状：1.西洛他唑西洛他唑2.沙雷格酯沙雷格酯内 容 提 要v 抗血小板抗血小板-PAD 治疗的重要措施治疗的重要措施v PAD 抗血小板治疗抗血小板治疗-循征与指南循征与指南v 规范使用阿司匹林的若干问题规范使用阿司匹林的若干问题阿司匹林长期使用最佳剂量100 mgATC

25、荟萃分析证实：小剂量阿司匹林发挥最大效应荟萃分析证实：小剂量阿司匹林发挥最大效应小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林（75 150 mg/d）可以有效用于高危可以有效用于高危患者严重血管事件患者严重血管事件的长期预防的长期预防Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ,2002,324:71-86P 0.0001%500 1500 160 325 75 150 75 0 -5-10-15-20-25-30-3532%阿司匹林剂量（阿司匹林剂量（mg/d）血管事件风险降低比例血管事件风险降低比例长期使用阿司匹林带来最大收益中途停用阿司匹林导致心脑血管事件发生率显

26、著升高中途停用阿司匹林导致心脑血管事件发生率显著升高P=0.001%Ferrari E,et al.J Am Coll Cardiol,2005,45:456-459段抬高急性冠脉综合征发生率段抬高急性冠脉综合征发生率ST精确肠溶可以减少胃肠道不良反应精确肠溶的拜阿司匹灵精确肠溶的拜阿司匹灵与普通阿司匹林比较与普通阿司匹林比较胃肠道不良反应减少胃肠道不良反应减少 601.Dammann HG.Gastroenterol Int,1998,11:205-2162.Latta G.Bayer report,20003.Cole AT,et al.Aliment Pharmacol Ther,199

27、9,13:187-1934.Darius H.Proceedings of the ESC congress,vortag auf dem 21,August 1999,Barcelona溶解点溶解点拜阿司匹灵 胃内不释放，更少胃肠刺激0拜阿司匹灵拜阿司匹灵国产肠溶国产肠溶阿司匹林阿司匹林1国产肠溶国产肠溶阿司匹林阿司匹林2国产肠溶国产肠溶阿司匹林阿司匹林3酸性环境中酸性环境中溶出率为溶出率为国产肠溶国产肠溶阿司匹林阿司匹林4国产肠溶国产肠溶阿司匹林阿司匹林56 种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较.中国临床药学杂志中国临床药学杂志,2001,10体外酸

28、性环境中的溶出率体外酸性环境中的溶出率%阿司匹林药物经济学最佳604020阿司匹林阿司匹林基本基本降压治疗降压治疗强化强化降压治疗降压治疗他汀他汀氯吡格雷氯吡格雷预防一例心血管事件费用预防一例心血管事件费用（1000 英镑）英镑）3.512.618.360.161.4每预防每预防 1 例事件费用阿司匹林最低例事件费用阿司匹林最低*10 年心血管事件风险为年心血管事件风险为 10 的人群的人群Coronary heart disease prevention:insights from modelling incremental cost effectiveness,BMJ,327:1264*每天一小片阿司匹林v 小药片，大功效小药片，大功效v 心肌梗死每心肌梗死每 3 例减少例减少 1 例例v 脑梗死每脑梗死每 4 例减少例减少 1 例例美国卫生部部长美国卫生部部长 玛格丽特玛格丽特.赫克勒赫克勒“我做到了，你呢？我做到了，你呢？”“一天一片阿司匹林，一天一片阿司匹林，可以提高美国人民可以提高美国人民的素质的素质”