保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗培训课件.ppt
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- 保护 胰岛 功能 促进 再生 临床 治疗 培训 课件
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1、保护胰岛功能及促进保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗胰岛再生临床治疗内容内容 细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌 2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的影响因素的影响因素 临床干预对临床干预对细胞的保护及再生作用细胞的保护及再生作用2保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌 胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。胰岛胰岛细胞数量通过细胞增
2、殖、增生以及凋亡、坏死或细胞数量通过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡。萎缩来维持动态平衡。3保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌 细胞分泌胰岛素的过程细胞分泌胰岛素的过程:葡萄糖转运子葡萄糖转运子(GLUT)2(GLUT)2将葡萄糖转运到细胞内将葡萄糖转运到细胞内ADPADP转化为转化为ATP,ATP,关闭细胞膜上的钾离子通道关闭细胞膜上的钾离子通道膜电位发生变化膜电位发生变化,细胞膜钙离子通道开放细胞膜钙离子通道开放,钙离子内流钙离子内流细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上细胞内贮存胰岛素颗粒移到
3、细胞膜上,并释放胰岛素并释放胰岛素4保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌 体内胰岛素呈双相分泌体内胰岛素呈双相分泌:第一时相分泌快速第一时相分泌快速,血糖升高后血糖升高后1 13min3min即开始即开始,大大约约10min10min内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。第二时相胰岛素分泌缓慢第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数小时持续数小时,持续的时间持续的时间和血糖水平升高程度相一致。和血糖水平升高程度
4、相一致。5保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 胰岛细胞功能受损表现主要:胰岛细胞功能受损表现主要:胰岛素分泌量的缺陷胰岛素分泌量的缺陷:细胞数量减少功能障碍。细胞数量减少功能障碍。胰岛素分泌质的缺陷胰岛素分泌质的缺陷:胰岛素原向胰岛素转化缺陷。:胰岛素原向胰岛素转化缺陷。胰岛素分泌时相缺陷胰岛素分泌时相缺陷:胰岛胰岛细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素分泌的第素分泌的第1时相消失,第时相消失,第2时相代偿性增高;时相代偿性增高;失代偿期时,失代偿期时,1
5、相和相和2相分泌均下降,此时胰岛相分泌均下降,此时胰岛细胞功能细胞功能只及原来的只及原来的50;其后其后细胞功能逐渐衰竭至丧失。细胞功能逐渐衰竭至丧失。6保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗2 2型型DMDM患者对高碳水化合物餐的患者对高碳水化合物餐的胰岛素及胰高糖素反应胰岛素及胰高糖素反应I胰岛素胰岛素(U/ml)胰高糖素胰高糖素(g/ml)葡萄糖葡萄糖(mg/100 ml)2型糖尿病型糖尿病(n=12)*非糖尿病对照非糖尿病对照(n=11)1500140903608024060时间(分钟)时间(分钟)30609012011027030033010011012
6、0130进餐进餐不受抑制的胰高糖素不受抑制的胰高糖素060120180240胰岛素反应被抑制胰岛素反应被抑制/延迟延迟7保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗诊断之后的年限诊断之后的年限2 2型型DMDM患者患者细胞功能下降细胞功能下降Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290296.HOMA%beta HOMA%敏感性敏感性诊断之后的年限诊断之后的年限004060802024604060200246Beta细胞功能细胞功能胰岛素敏感性胰岛素敏感性8保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床
7、治疗疗细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失及原因及原因 UKPDSUKPDS结果显示结果显示,无论采取何种治疗手段无论采取何种治疗手段,糖尿病患者糖尿病患者胰岛胰岛细胞功能均进行性丧失细胞功能均进行性丧失 早期存在的早期存在的IRIR和胰岛和胰岛细胞功能异常受遗传因素影响细胞功能异常受遗传因素影响 细胞功能进行性下降细胞功能进行性下降 葡萄糖毒性葡萄糖毒性 脂毒性脂毒性 炎症因子炎症因子 胰淀素胰淀素9保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因葡萄糖毒性的产生机制:葡萄糖毒性的产生机制:GLUT-2基因表达及活性下调。基
8、因表达及活性下调。GK基因表达及活性下调基因表达及活性下调。PKC活性降低。活性降低。PDX-1基因表达减少。基因表达减少。胰岛素原胰岛素原/胰岛素比例增高。胰岛素比例增高。ROS增加。增加。胰岛胰岛细胞凋亡增加细胞凋亡增加:Bax、Bad、Bid、Bik等等过度过度表达。表达。10保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因脂毒性作用脂毒性作用 线粒体相关途径:线粒体相关途径:ATP含量及含量及ATP/ADP比例减低,丙酮酸比例减低,丙酮酸脱氢酶(脱氢酶(PDH)活性降低和解偶联蛋白)活性降低和解偶联蛋白-2(UCP-2
9、)过表达)过表达,GSIS及线粒体葡萄糖氧化受损。及线粒体葡萄糖氧化受损。内质网应激:内质网应激:FFA启动内质网应激,生长抑制和启动内质网应激,生长抑制和DNA损害损害的基因的基因153、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase)占主导地位,诱导细胞凋亡。占主导地位,诱导细胞凋亡。PPAR途径:途径:UCP-2蛋白过表达,蛋白过表达,ATP/ADP水平降低。水平降低。蛋白激酶途径:蛋白激酶途径:PKB的磷酸化活性降低,的磷酸化活性降低,细胞凋亡增加。细胞凋亡增加。PKC-信号转导途径也参与了信号转导途径也参与了FFA诱导的细胞凋亡。诱
10、导的细胞凋亡。11保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因脂毒性作用脂毒性作用 转录因子途径:转录因子途径:cAMP反应元件调控因子阻遏物(反应元件调控因子阻遏物(CREM-17X及及ICER-1)mRNA水平明显升高,抑制第水平明显升高,抑制第1时相的分泌时相的分泌。神经酰胺途径:胞质内脂酰辅酶神经酰胺途径:胞质内脂酰辅酶A增多,软脂酰辅酶增多,软脂酰辅酶A与丝与丝氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶(氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶(SPT)的催化下合成神经酰)的催化下合成神经酰胺,激活核因子胺,激活核因子NF-B而上调而上调iN
11、O,NO源性自由基生成增源性自由基生成增加,使加,使DNA受损而引发凋亡。受损而引发凋亡。氧化应激途径:氧化应激途径:FFA介导激活介导激活NF-B,增加,增加ROS形成及减少形成及减少谷胱甘肽有关。谷胱甘肽有关。激素敏感性脂肪酶(激素敏感性脂肪酶(HSL)过表达:)过表达:HSL通过通过PPAR及其他及其他转录因子提供脂质体配基,进而改变转录因子提供脂质体配基,进而改变UCP-2等基因表达介导等基因表达介导细胞的脂毒性作用。细胞的脂毒性作用。12保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因炎症因子作用炎症因子作用2 2型
12、糖尿病是一种炎症性疾病。型糖尿病是一种炎症性疾病。胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如TNF-TNF-和和IL-6IL-6浓度浓度升高升高,抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用。抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用。血清炎症标志物血清炎症标志物C C反应蛋白反应蛋白(CRP)(CRP)的升高可能与糖的升高可能与糖尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关。13保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的原因的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积 胰腺淀粉样
13、蛋白沉积是胰腺淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变,型糖尿病胰腺特征性的病理改变,也是造成也是造成2型糖尿病胰岛型糖尿病胰岛细胞数量减少的主要原因之一。细胞数量减少的主要原因之一。胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽,即胰胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽,即胰淀素(淀素(Amylin)。)。当胰淀素前体呈不当比例分泌时,该区域与细胞基底膜的乙当胰淀素前体呈不当比例分泌时,该区域与细胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖结合,诱导胰淀素前体构象发生改变,酰肝素硫酸蛋白多糖结合,诱导胰淀素前体构象发生改变,形成形成片层结构并逐渐增多,从而发生淀粉样蛋白沉积。片层结构并逐渐
14、增多,从而发生淀粉样蛋白沉积。14保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的原因的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积激活凋亡信号蛋白激活凋亡信号蛋白 导致细胞膜受损导致细胞膜受损 干扰钙离子调节干扰钙离子调节 诱导氧化应激和内质网应激诱导氧化应激和内质网应激 影响凋亡相关基因的表达影响凋亡相关基因的表达 15保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗16保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗内容内容 细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌
15、2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的影响因素的影响因素 临床干预对临床干预对细胞的保护及再生作用细胞的保护及再生作用17保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗临床干预对临床干预对beta细胞的保护及再生作用细胞的保护及再生作用 短期胰岛素强化治疗短期胰岛素强化治疗 细胞细胞K K通道开放剂通道开放剂 抗凋亡药物抗凋亡药物AminoguanidineAminoguanidineIncretin mimetics and enhancersIncretin mimetics and enhancers Thia
16、zolidinediones Thiazolidinediones 其他药物其他药物ACEI/ARBACEI/ARB那格列奈那格列奈/瑞格列奈瑞格列奈18保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗对对T2DMT2DM的短期胰岛素强化治疗的短期胰岛素强化治疗 2 2型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平,缓解缓解高糖毒性和脂毒性高糖毒性和脂毒性,抑制炎症反应抑制炎症反应,使使细胞功能得到最细胞功能得到最大程度的恢复。大程度的恢复。胰岛素是作用最强的降糖药物胰岛素是作用最强的降糖药物,可使任何程度高血糖得可使任何程度高血糖得到有效
17、控制到有效控制,最大程度解除糖毒性影响。最大程度解除糖毒性影响。19保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗对对T2DMT2DM的短期胰岛素强化治疗的短期胰岛素强化治疗 胰岛素治疗期间使胰岛胰岛素治疗期间使胰岛细胞保持于休整状态细胞保持于休整状态,减轻残减轻残存存细胞的压力并促进其修复。细胞的压力并促进其修复。胰岛素能抑制脂肪分解胰岛素能抑制脂肪分解,减轻脂毒性减轻脂毒性,抑制细胞因子和抑制细胞因子和饱和脂肪酸引起的细胞凋亡饱和脂肪酸引起的细胞凋亡,直接提高胰岛素的敏感性直接提高胰岛素的敏感性。胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉
18、粥样硬化能力,包括包括抑制细抑制细ICAM-1ICAM-1和和MCP-1MCP-1、减少氧自由基形成、抑制转录、减少氧自由基形成、抑制转录因子因子NF-NF-B B、降低炎症标记物、降低炎症标记物CRPCRP水平等。水平等。20保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗新诊断新诊断T2DMT2DM患者患者细胞功能细胞功能李延兵李延兵,翁建平等。中华医学杂志翁建平等。中华医学杂志 2006,86(36):2537-2541A:FPG6.1mmol/l(n48)B:7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125)C:9.0 mmol/lFPG11.1 mmol
19、/l(n=130)D:FPG11.1 mmol/l(n=97)-1000010002000300040005000600070008000胰岛素胰岛素AUCAIR0123456lnHOAMIRlnHOAMBABCDABCD21保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗-cell dysfunctionHyperglycemia(“glucose toxicity”)Elevated Lipids (“lipotoxicity”)Amyloid fibrillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxid
20、ative stressIncreasedb-cell apoptosisReducedb-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin processingProgressive loss of-cell function is multifactorial22保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗短期胰岛素泵强化治疗对新诊断短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM 长期效果长期效果诱导血糖长期缓解诱导血糖长期缓解23保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗l138例新诊断的例新
21、诊断的2型糖尿病患者型糖尿病患者l12例原发失效,例原发失效,126例例 完成试验完成试验l男性男性78例,女性例,女性48例,年龄例,年龄 48.611.7 岁,岁,BMI 25.13.7 Kg/m2 lFBG13.3 4.4mmol/L,PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2%l胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗2周,控制标准周,控制标准FBG6.1mmol/l,PBG(2h)8.0mmol/ll随后停用胰岛素,仅采用饮食控制和运动治疗随后停用胰岛素,仅采用饮食控制和运动治疗lIVGTT测定胰岛测定胰岛细胞功能细胞功能Induction of Long-term Glyce
22、mic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of-Cell Function李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004;27:25972602 24保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of-
23、Cell Function(%)李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004;27:25972602 25保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗Figure1.The comparison of-cell function before and after CSII between the remission(n=32)and nonremission(n=36)groups.*P0.05.Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patie
24、nts Is Associated With Improvement of-Cell Function李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004;27:25972602 26保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗不同治疗方法对不同治疗方法对 细胞体积的影响细胞体积的影响 细胞体积细胞体积(%)Diabetes 2003;52:102-110胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对 细胞细胞体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!00.511.522.53NDInsulinOralDiet2
25、7保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗胰岛素强化治疗对新诊断胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞细胞功能和血糖控制的影响:多中心、随机、平行组功能和血糖控制的影响:多中心、随机、平行组研究研究 翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等 Lancet 200828保保护护胰胰岛岛功能及促功能及促进进胰胰岛岛再生再生临临床治床治疗疗三种干预方式治疗后Homa值显著改善HOMA-BHOMA-IR治疗前后比较各组治疗前后比较各组 P 均小于均小于 0.05翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇
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