他克莫司FK治疗狼疮性肾炎的循证医学培训课件.ppt
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1、本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。内容v 他克莫司简介v 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究v 他克莫司在肾小球疾病中的用法v KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 v 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量v 他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.v 他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。发展简史和现状u FK506 研究名u Tacrolimus 英文通用名u 他克莫司 中文通用名u Prograf 英文商品名u 普乐可复
2、 中文商品名v19841984年分年分离离出筑波出筑波链链霉菌霉菌。由筑波由筑波链链霉菌,霉菌,发发酵,酵,纯纯化及化及分离出分离出他克莫司他克莫司。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。他克莫司:新一代的免疫抑制剂v 属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂v 作用强度是环孢素A的10100倍v 口服后经胃肠道吸收,血药浓度平均达峰时间12小时v 主要经CYP3A4同工酶代谢v 生物利用度个体差异大v 药物清除半衰期1219小时v 清除途径:胆道和粪便Scott LJ,et al.ADIS DRUG EVALUATION,2003;63(12
3、):1247-97FKBP12:FK506结合蛋白;Calcineurin:钙调磷酸酶;Calmodulin:钙调蛋白NFAT:活化T细胞核因子;nuclear factor of activated T cellsIL-2 promotor:IL-2启动子本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药。2009年年5月月29日日FDA正式批准他克莫司正式批准他克莫司MMF为肾移植术后标准用药方案为肾移植术后标准用药方案本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿
4、模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病文献作者与年份动物模型主要结果(与对照组比较)Kobayashi M,et al.19981膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白及血胆固醇水平显著下降Nakahama H,et al.19992膜性肾病大鼠模型(2w)尿蛋白显著下降;肾脏组织学改善Hamar P,et al.20013肾小球硬化大鼠模型(20w)血清IL-2及TGF-水平显著下降蛋白尿及肾脏组织学显著改善Entani C,et l.19934狼疮性肾炎小鼠模型(20W)抗ds-DNA抗体及补体C3显著
5、改善尿蛋白,肾功能以及组织学显著改善Sugiyama M,et l.20045狼疮性肾炎小鼠模型(8周周)抗ds-DNA抗体滴度显著下降蛋白尿及组织学显著改善存活率显著上升1.Kobayashi M,Muro K,Yoh K,et al.Nephrol Dial Transplant.1998 Oct;13(10):2501-8.2.Nakahama H,Obata K,Sugita M,et al.Nephron.1999;81(4):421-7.3.Hamar P,Peti-Peterdi J,Szab A,et al.Exp Nephrol.2001 Mar-Apr;9(2):133-4
6、1.4.Entani C,Izumino K,Iida H,et al.Nephron.1993;64(3):471-5.5.Sugiyama M,Funauchi M,Yamagata T,et al.Scand J Rheumatol.2004;33(2):108-14.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。近期的机制研究显示:他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿NATURE MEDICINE VOLUME 14 NUMBER 9 SEPTEMBER 20082010 ASN Abstract F-PO1188Zhi Hong
7、Liu,et al.Nanjing University,China他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达,并增加足细胞骨架钙调磷酸酶的表达,并增加足细胞骨架蛋白蛋白synaptopodin的表达的表达他克莫司治疗后的他克莫司治疗后的IgAIgA肾病患者,钙调磷肾病患者,钙调磷酸酶的表达下降,而酸酶的表达下降,而synaptopodin的表的表达增加达增加 2010 Abstract PUB619 Qingxian Zhang,et al.Peking University.China本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有
8、不当之处,请联系网站或本人删除。内容v 他克莫司简介v 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究v 他克莫司在肾小球疾病中的用法v KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 v 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量v 他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.v 他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎(HK)回顾性对照研究:型狼疮性肾炎治疗6个月,随访12个月他克莫司组他克莫司组(18(18例例):):PredTAC治疗6个月转为 AZA 起始剂量:0.1-0.2mg
9、/kg/d 谷浓度:3-8ng/mL对照组对照组(19(19例例):PredCTX或者AZASzeto CC,Kwan BC,Lai FM,et al.Rheumatology(Oxford).2008 Nov;47(11):1678-8127.850.0他克莫司组对照组缓解率()CR PR15.847.412周缓解率第第12周他克莫司与CTx的对照研究-V型狼疮肾炎本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎l 多中心,随机,对照研究:81例活动性狼疮性肾炎患者u 他克莫司组(n=42):0.05
10、mg/kg/d;5-10ng/mlu 静脉环磷酰胺组(n=39):750 mg/m2 BSA他克莫司与CTx的对照研究-活动性狼疮肾炎他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTx组 Log统计 P=0.02 平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组Wei Chen,Xueqing Yu et al.Am J Kidney Dis.2011;57(2):235-244.本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China)前瞻性、开放性、随机对照研究40例活检证实的+型狼疮性肾炎多靶点治疗组(多靶点治
11、疗组(n=20):):他克莫司他克莫司:起始剂量4mg/d,全血谷浓度维持在5-7ng/mL;MMF:1g/d,分两次给药;激素激素:甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服环磷酰胺(环磷酰胺(CTX)治疗组()治疗组(n=20):):CTX:每月冲击一次,首剂0.75g/m2BSA,(0.5-1.0g/m2 BSA)激素激素:给药方案同多靶点组诱导期初定6个月,若未完全缓解则延长至9个月主要疗效指标:诱导期的完全缓解率Bao H,Liu ZH,Xie HL,lei-shi Li et al.J Am Soc Nephrol.2008 Oct;19(10):2001-10本文档所提供的信息仅
12、供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。*6个月时:两组间完全缓解率比较,p=0.001;总缓解率比较,p=0.002*9个月时:两组间完全缓解率比较,p=0.001;总缓解率比较,p=0.003两组缓解率的比较Bao H,Liu ZH,Xie HL,lei-shi Li et al.J Am Soc Nephrol.2008 Oct;19(10):2001-10研究结果24小时蛋白尿的改变小时蛋白尿的改变*与基线比较,p1.5ng/mL 6个月Szeto CC,et al.2008型狼疮性肾炎型狼疮性肾炎 0.1-0.2mg/kg/d3-8ng/mL 6个
13、月Bao H,et al.2008难治性狼疮性肾炎难治性狼疮性肾炎 4mg/d5-7ng/mL 6个月血药浓度监测:血药浓度监测:治疗第1个月,每12周监测一次;此后,每月监测一次本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。内容v 他克莫司简介v 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究v 他克莫司在肾小球疾病中的用法v KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 v 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量v 他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.v 他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿
14、模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。建议他克莫司治疗剂量和浓度v 原发性肾小球疾病:原发性肾小球疾病:起始剂量:0.05mg/kg/d 血药浓度:4-8ng/ml 肾功能受损的患者:3-6ng/mlv 狼疮性肾炎:狼疮性肾炎:起始剂量:0.05-0.1mg/kg/d 血药浓度:5-10ng/ml本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案狼疮性肾炎治疗指南草案 来自来自Ohio大学的大学的brad H教授介绍了教授介绍了2011年年卲将发表的卲将发表的KDIGO针对狼疮性肾炎的治疗针对狼疮性肾炎的治疗指南
15、的草案,指南的草案,CTx和激素仍然是和激素仍然是LN的一线的一线治疗推荐,其中他克莫司治疗推荐,其中他克莫司+MMF被建议为被建议为III/IV型型LN的初始治疗选择之一;对于难的初始治疗选择之一;对于难治性狼疮性肾炎,他克莫司也成为应该考治性狼疮性肾炎,他克莫司也成为应该考虑的治疗选择。虑的治疗选择。本文档所提供的信息仅供参考之用,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系网站或本人删除。内容v 他克莫司简介v 他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究v 他克莫司在肾小球疾病中的用法v KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案 v 他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量v 他克莫司在肾内科应用时的副作用
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