ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展培训课件.ppt
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1、ALKALK阳性晚期非小细阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展胞肺癌治疗进展ALKALK阳性晚期NSCLCNSCLC治疗进展l ALK ALK 阳性NSCLCNSCLC治疗现状l ALK ALK 阳性NSCLCNSCLC一线治疗的突破l ALK ALK 阳性患者整体治疗策略2016ALK+可见于约5%左右的晚期NSCLC病人每年新确诊75,000以上例患者ALKALK通路及药物发展简史2011Crizotinib,the first ALK inhibitor,approved2014(Jul)Alectinib approved in Japan2013 (Jun)FDA granted Alect
2、inib BTD for ALK+NSCLC patients who have progressed on crizotinib2007Japanese researchers identified ALK oncogene in NSCLC patients2015 (Dec)Alectinib FDA approval for ALK-positive NSCLC progressing on/or intolerant to crizitinib2016(Sep)FDA granted Alecensa 2nd BTD for 1L ALK+NSCLC 2017(Feb)Alectin
3、ib approved in EU2017(Jun)ALEX Data presented at ASCO/NCCN guidelines update 1.Dearden,et al.Ann Oncol 2013;2.Gridelli,et al.Cancer Treat Rev 2014 3.Hallberg,et al.Nat Rev Cancer 2013;4.Rikova,et al.Cell 2007 5.Soda,et al.Nature 2007;6.American Cancer Society 2013 7.Torre,et al.CA Cancer J Clin 2015
4、;8.Perez,et al.Lung Cancer;9/Lancet.2016;388(10048):1012-24.2017(May)Ceritinib FDA 1L approval2014(Apr)Certinib FDA approved for ALK-positive,crizotinib resistant NSCLCALK-TKIsCrizotinibAlectinibCertinibALK基因重排目前指南推荐的ALKALK抑制剂(NCCN,2017V9)ALK抑制剂适应证(FDA)适应证(CFDA)III期研究克唑替尼2011年8月(1线)2013年7月(1线)PROFIL
5、E 1014、1029克唑替尼优于化疗Ceritinib2014年4月(2线)2017年5月(1线)?ASCEND 4Ceritinib优于化疗Alectinib2015年12月(2线)2016年9月突破进展(1线)?ALEX、J-ALEXAlectinib优于克唑替尼首个在头对头III期研究中证实优于另一种TKI药物的靶向治疗药物细胞信号激酶ALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PKC2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101C
6、eritinibROS1IGF1RALKKDRSRCINSRFGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PKC2ROS1RETIC50(nM)AKT2AKT310,0001,000100101AlectinibALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PKC2ROS1RETIC50(nM)10,0001,000100101METROS1克唑替尼ALK
7、ALK 阳性NSCLCNSCLC治疗现状CrizotinibCrizotinib首个在国内上市的针对ALK阳性患者的靶向治疗药物:1.Soda et al.,Nature 2007;448:56166;2.Kwak et al.,NEJM 2010;363:16931703;3.Solomon et al.,NEJM 2014;371:216777;ALK,间变性淋巴瘤激酶 视力异常腹泻呕吐便秘转氨酶升高粒细胞减少71%71%61%61%46%46%43%43%36%36%21%21%PROFILE1014视力异常腹泻呕吐转氨酶升高粒细胞减少56%56%59%59%53%53%69%69%41
8、%41%PROFILE1029(东亚)克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展(中位PFS 11个月)且不良事件发生率高ALK 阳性NSCLC治疗现状Ceritinib1.Solomon et al.,NEJM 2014;371:216777;2.Lu,et al.ASCO 2016;3.Soria JC,et al.Lancet 2017;CeritinibASCEND-4ASCEND-4(一线)(一线)Ceritinib化疗HRORR72.5%50%0.55mPFS16.6月8.1月对比化疗,而非克唑替尼ASCEND-4Ceritinib(N=189)化疗(N=175)AEs(所有因果关
9、系相关的),n(%)189(100.0)170(97.1)SAEs(all-causality),n(%)70(37.0)62(35.4)腹泻160(84.7)10(5.3)19(10.9)2(1.1)恶心130(68.8)5(2.6)97(55.4)9(5.1)呕吐125(66.1)10(5.3)63(36.0)10(5.7)AEs导致剂量调整,中断或延迟(所有因果关系),n(%)131(69.3)69(39.4)ASCEND-5Ceritinib(N=115)化疗(N=116)SAEs(研究药物相关),n(%)最常见于2%患者13(11.3)恶心(3.5%)呕吐(2.6%)12(10.6)
10、无2%AEs导致剂量中断(所有因果相关),n(%)最常见于10%患者84(73.0)ALT/AST升高、呕吐、腹泻及恶心27(23.9)无10%AEs导致剂量降低(所有因果相关),n(%)最常见于10%患者42(36.5)无10%24(21.2)无10%安全性差于化疗的靶向药物ALK 阳性NSCLC治疗现状脑转移1.Costa,et al.Clin Oncol 2011;2.Guerin,et al.J Med Econ 2015;3.Johung,et al.J Clin Oncol 2015 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10OS率030609012015018
11、0克唑替尼停药后时间(天)无脑转移(n=81)脑转移(n=38)Log-rank p=0.018脑转移患者最常见的症状患者出现症状(%)-ALK+NSCLC患者诊断时大约30%具有CNS转移-超过40克唑替尼/Ceritinib治疗患者以脑转移作为首个进展部位-46%接受克唑替尼治疗的患者1-42%接受Ceritinib治疗的患者2脑转移严重影响患者生存及生活质量脑转移患者预后更差脑转移患者症状加重ALKALK阳性晚期NSCLCNSCLC治疗进展l ALK ALK 阳性NSCLCNSCLC治疗现状l ALK ALK 阳性NSCLCNSCLC一线治疗的突破l ALK ALK 阳性患者整体治疗策略
12、Alectinib in ALK+NSCLCCNS ORR 64%(95%CI(49.277.1)CNS mDOR 10.8 months(95%CI(7.614.1)临床疗效(克唑替尼耐药 ALK+NSCLC)Day 16121824302251711301049179614291Months100806040200生存概率(%)NP28673和NP28761研究汇总分析 ORR by IRC 51.3%(95%CI:44.058.6)中位PFS 8.3 月(95%CI:7.011.3)No.at Risk7060504030201001030405060708090100最长径之和,从基线
13、缩小的最大值(%)20既往CNS放疗是(n=34)否(n=16)1.Ou et al.,JCO 2016;34:6618;2.Shaw et al.,Lancet Oncol 2016;17:23442;3.Yang et al.,WCLC 2016;6.Gadgeel et al.,JCO 2016;34:407985Alice Shaw,et al.ASCO 2017 Abstract No.LBA9008IRC评估ORRRE整体人群*(n=189)接受过化疗的患者(n=148)未接受过化疗的患者(41)ORR,%(95%CI)51.3(44.058.6)49.3(41.0-57.7)58
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