ACS抗血小板治疗的进展和思考培训课件.ppt

1、ACS抗血小板治疗的进展和思考2011-20122011-2012ACSACS指南更新指南更新ACCF/AHAESC中国中国2011年8月UA/NSTEMI指南2011年2月UA/NSTEMI指南PCI指南CABG指南2012年UA/NSTEMI指南PCI指南2ACS抗血小板治疗的进展和思考3ACS抗血小板治疗的进展和思考4ACS抗血小板治疗的进展和思考急性冠脉综合征急性冠脉综合征(ACS)急性冠脉综合征(ACS)是指冠脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征。ACS作为一个连续的疾病谱，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST

2、段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。易损斑块血栓形成内膜增厚动脉粥样硬化形成正常动脉内皮功能不全5ACS抗血小板治疗的进展和思考Plaque RupturePlatelet AggregationOcclusive ThrombusMICK-MB&=MITroponin MicrovascularObstructionSimoons ML,et al.Lancet 1999;353:II-26.6ACS抗血小板治疗的进展和思考阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生Juul-Mller S,et al.,for the SAPAT Grou

3、p.Lancet 1992;340:14215262225393401020304050 严重的血管性事件严重的血管性事件发病率的降低（发病率的降低（%）致死性致死性MI非致死性非致死性 MI血管性死亡血管性死亡所有原因所造成的死亡所有原因所造成的死亡脑卒中脑卒中ASA=75毫克毫克N=2,0357ACS抗血小板治疗的进展和思考噻氯匹定噻氯匹定阿司匹林阿司匹林l 1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物l单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险l 第一个噻吩吡啶类 l 1991年FDA批准l 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜l 1998 1998年年FDAFDA批准批准l 疗

4、效、安全性被广泛证实疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷普拉格雷*替卡雷洛替卡雷洛8ACS抗血小板治疗的进展和思考9ACS抗血小板治疗的进展和思考u时光匆匆，脚步匆匆时光匆匆，脚步匆匆PCI实施时机前移实施时机前移uGUSTO IV FRISC II RITA 3 TACTICS ISARu 30d 7d 72h 448h 2.5hu高危病人早期高危病人早期(48h)CABG/PCIu病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：u 一个不安全期一个不安全期(a period of troubled water)。u术前采用术前采用LMWHLM

5、WH作抗凝治疗作抗凝治疗NSTE-ACSNSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁uNSTE-ACS极高危病人即刻极高危病人即刻(2.5h)行行PCI治疗治疗uISAR-COOL证明，即刻介入证明，即刻介入(2.5h)优于延迟介入优于延迟介入(86h)u 其主要终点其主要终点*分别为分别为5.9%和和11.6%(p=0.04)；*主要终点：30天大面积非致死性MI或全因死亡的复合终点JAMA.2003;290(12):1593-910ACS抗血小板治疗的进展和思考ONSET/OFFSET研究研究使用aspirin的稳定CAD患者替：180mg起始+90mg b

6、id vs 氯：600mg起始+75mg qd IPA 初剂后2小时(负荷量)(20 mol/L ADP,final extent):替格瑞洛替格瑞洛vs.氯吡格雷：氯吡格雷：88%vs 38%,p0.0001Adapted from Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.11ACS抗血小板治疗的进展和思考P2Y12受体抑制剂之比较受体抑制剂之比较1、n engl j med 361,11;nejm.org september 10,2009 2、2011欧洲心脏病学会非欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读段抬高型急性

7、冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志中国医学前沿杂志.2011，第，第3卷第卷第5期期:97-99替格瑞洛替格瑞洛普拉格雷普拉格雷氯吡格雷氯吡格雷1、2、12ACS抗血小板治疗的进展和思考European Heart Journal Advance Access published August 26,201113ACS抗血小板治疗的进展和思考2007年年11月月NEJM发表：发表：普拉格雷较氯吡格雷普拉格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血相比，显著降低缺血性事件率，但引发各性事件率，但引发各种出血风险，包括大种出血风险，包括大出血、致死性出血和出血、致死性出血和颅内出血风险的升高，颅内出

8、血风险的升高，既往卒中既往卒中/TIA史、体史、体重重75岁者无获益岁者无获益2009年年8月月NEJM发表：发表：替格瑞洛较氯吡格替格瑞洛较氯吡格雷相比，显著降低雷相比，显著降低缺血性事件率，总缺血性事件率，总体大出血风险相当，体大出血风险相当，但非但非CABG相关性出相关性出血风险明显升高，血风险明显升高，呼吸困难、室性心呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、律失常和血肌酐、尿酸升高明显尿酸升高明显2010年年8月月NEJM和和Lancet发表：发表：2x2析因试验证明氯析因试验证明氯吡格雷加倍剂量与标吡格雷加倍剂量与标准剂量组相比，显著准剂量组相比，显著降低降低PCI患者缺血性事患者缺血性事件

9、率、支架血栓形成件率、支架血栓形成率，不升高率，不升高TIMI大出大出血、颅内出血和致死血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不剂量氯吡格雷获益不受受ASA剂量高低的交剂量高低的交互影响互影响1.Wiviott SD et al NEJM 357:2001-2007.2.Wallentin L et al.N ENGL J MED 2009;361:1045-1057.3.Mehta SR et al.N Engl J Med 2010;363:930-42.Mehta SR et al.4.Mehta SR et al.Lancet 2010;376:1233

10、-1243.14ACS抗血小板治疗的进展和思考TRITON-TIMI 38 研究设计研究设计主要终点:CV 死亡,MI,卒中 次要终点：CV 死亡,MI,卒中,因缺血事件再入院，支架内血栓形成(ARC定义)安全性终点:TIMI 主要出血,危及生命的主要出血、ACS(or UA/NSTEMI)&计划行计划行PCI的患者的患者双盲双盲氯吡咯雷氯吡咯雷300 mg LD/75 mg MD普拉格雷普拉格雷60 mg LD/10 mg MD中位治疗时间中位治疗时间-12 月月N=13,608ASAWiviott SD et al.NEJM 2007;357:2001-201515ACS抗血小板治疗的进展

11、和思考16ACS抗血小板治疗的进展和思考普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54,p=0.04).对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷l治疗没有带来净获益。危险比危险比Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007Prasugrel更优更优氯吡格雷更优氯吡格雷更优 合计合计60 kg60 kg75岁岁75岁岁否否是是0.512有卒中有卒中/TIA病史病史年龄年龄体重体重危险危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.3675岁岁75岁岁60 kg75岁岁75

12、岁岁60 kg60 kg75岁岁75岁岁合计合计60 kg60 kg75岁岁75岁岁*全因死亡、全因死亡、MI、卒中和非、卒中和非CABG相关的相关的TIMI严重出血的复合终点严重出血的复合终点17ACS抗血小板治疗的进展和思考1.Antman EM.Oral presentation at AHA 2007.Available at:www.timi.org.Accessed 17 December 2008;2.GRACE databases(19992007).Data on file.TRITON-TIMI 38研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此研究与

13、所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于远远大于TRITON-TIMI 38研究中的出血风险。研究中的出血风险。年龄年龄75或体或体重重60kg既往卒中既往卒中/TIA年龄年龄75或体或体重重4U22ACS抗血小板治疗的进展和思考23ACS抗血小板治疗的进展和思考l替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%，但显著增高非CABG相关大出血（4.5%vs3.8%,P=0.03），致死性颅内出

14、血发生率（0.1%vs0.01%,P=0.02）；l此外，替格瑞洛组因不良反应停药率显著增高（7.4%vs氯吡格雷6.0%,P0.001）Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et.N Engl J Med 2009;361:1045-57.随机化后（天）随机化后（天）060120180240300360121110987654321013累累积复合终点发生率积复合终点发生率(%)9.811.7HR 0.84(95%CI 0.770.92),p=0.0003氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛24ACS抗血小板治疗的进展和思考103 名 NSTE ACS患者随机接受300,6

15、00 or 900 mg氯吡格雷治疗血小板聚集抑制率(%)600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率Montalescot G et al.ABION study.JACC 2006;48:931-85 mmol/L ADP504030201000123456*p0.05 vs 300 mg300 mg600 mg900 mg时间(小时)*25ACS抗血小板治疗的进展和思考PCI 17,232(70%)No PCI 7,855(30%)No Sig.CAD 3,616CABG 1,809CAD 2,430Randomized to receive(2 X 2 fac

16、torial):CLOPIDOGREL:Double-dose(600 mg then150 mg/d x 7d then 75 mg/d)vs Standard dose(300 mg then 75 mg)Efficacy Outcomes:CV Death,MI or stroke at day 30Stent Thrombosis at day 30Safety Outcomes:Bleeding(CURRENT defined Major/Severe and TIMI Major)Key Subgroup:PCI v No PCIClop in 1st 7d(median)7d 7

17、 d 2 d 7dCompliance:25,087 ACS Patients(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%)Planned Early(24 h)Invasive Management with intended PCI Ischemic ECG (80.8%)or cardiac biomarker(42%)Angio 24,769(99%)OASIS-726ACS抗血小板治疗的进展和思考27ACS抗血小板治疗的进展和思考 CURRENT研究安全性结局：TIMI 大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）颅内出血（ICH）（0.046%vs0.0

18、35%，HR=1.35，P=0.69）致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或 CABG相关出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）无明显升高。高剂量组CURRENT定义的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）Lancet.2010,376(9748):1233-43.28ACS抗血小板治疗的进展和思考Clopidogrel StandardN=12579 DoubleN=12508HazardRatio95%CIPTIMI Major10.951.041.090.85-1.400.50CURRENT Major

19、22.02.51.251.05-1.470.01CURRENT Severe31.51.91.231.02-1.490.03 RBC transfusion 2U1.76 2.211.261.06-1.510.01CABG-related Major0.91.01.100.85-1.420.481ICH,Hb drop 5 g/dL(each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop)or fatal2Severe bleed+disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 un

20、its3Fatal or Hb 5 g/dL,sig hypotension+inotropes/surgery,ICH or txn of 4 unitsOASIS-729ACS抗血小板治疗的进展和思考(KAMIR STUDY)30ACS抗血小板治疗的进展和思考KAMIR STUDY31ACS抗血小板治疗的进展和思考32ACS抗血小板治疗的进展和思考34ACS抗血小板治疗的进展和思考 KAMIR STUDY结论 对于亚洲STEMI直接PCI患者，氯吡格雷300mg和更高负荷剂量有相同疗效。相对于300mg,600mg没有增加益处。35ACS抗血小板治疗的进展和思考Payne,D.A.et a

21、l.Stroke 2007;38:2464-246936ACS抗血小板治疗的进展和思考PRASUGREL与氯吡格雷同为噻吩并吡啶化合物，它们皆在肝脏经CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代谢为活性代谢物,再作用于血小板P2Y12受体。4组分别服用PRUSGREL60mg继以10mg/dx7再续用5mg/dx10.Eur J Clin Pharmacol(2010)66:127-13589例健康人例健康人25例中国人例中国人20例日本人例日本人22例韩国人例韩国人22例欧美人例欧美人37ACS抗血小板治疗的进展和思考讨论：同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多讨论：同剂量的噻吩并吡

22、啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多 的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制38ACS抗血小板治疗的进展和思考亚太人种AMI患者抗栓治疗时高出1倍的出血事件低体重低体重女性女性高龄高龄出血独立出血独立风险因素风险因素 亚太人种亚太人种低体重低体重肾功能不全肾功能不全治疗手段治疗手段美国University of Hawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%)Logistic regressi

23、on analysisThe American Journal of Cardiology Vol.94 Sep.1,2004过往通常认定的风险因素过往通常认定的风险因素39ACS抗血小板治疗的进展和思考Standard-Dose Clopidogrel clopidogrel 75-mg daily X 6 monthsHigh-Dose Clopidogrelclopidogrel 600-mg,thenclopidogrel 150-mg daily X 6 monthsElective or Urgent PCI with DES*VerifyNow P2Y12 Test 12-24

24、hours post-PCIPRU 230RGRAVITAS Study Designplacebo-controlledPrimary Efficacy Endpoint:CV Death,Non-Fatal MI,Stent Thrombosis at 6 moKey Safety Endpoint:GUSTO Moderate or Severe Bleeding at 6 moPharmacodynamics:Repeat VerifyNow P2Y12 at 1 and 6 monthsAll patients received aspirin(81-162mg daily)*Per

25、i-PCI clopidogrel per protocol-mandated criteria to ensure steady-state at 12-24 hrs40ACS抗血小板治疗的进展和思考5429 patients screened with VerifyNow P2Y12 12-24 hours post-PCI2214(41%)with high residual platelet reactivity(PRU 230)3215(59%)without high residual platelet reactivity(PRU 230)ClopidogrelHigh Dose

26、N=1109ClopidogrelStandard DoseN=1105GRAVITAS Patient Flow41ACS抗血小板治疗的进展和思考Pharmacodynamics:Effect of SD vs HD Clopidogrel5004003002001000PRU valuePost-PCIHigh-Dose30 d6 moPost-PCI30 d6 moStandard-DoseN=1013N=940N=1105N=1012N=944N=1109P=0.98P 0.001ITT populationPersistently high reactivity 30 days:62

27、%vs 40%,p0.00142ACS抗血小板治疗的进展和思考Primary Endpoint:CV Death,MI,Stent ThrombosisObserved event rates are listed;P value by log rank test.43ACS抗血小板治疗的进展和思考GRAVITAS:Summary Compared with standard-dose therapy,high-dose clopidogrel achieved a modest pharmacodynamic effect in patients with high residual rea

28、ctivity.In patients with high residual reactivity measured after PCI,6-months of high-dose clopidogrel did not reduce the rate of cardiovascular death,non-fatal MI,or stent thrombosis and did not increase GUSTO severe or moderate bleeding.44ACS抗血小板治疗的进展和思考出血事件缺血事件血小板聚集抑制45ACS抗血小板治疗的进展和思考60mg中华心血管病杂志，2012，40（4）：1-72012年中国PCI指南：46ACS抗血小板治疗的进展和思考47ACS抗血小板治疗的进展和思考