肝衰病理生理全面版课件.ppt

1、n各种致肝损伤因素各种致肝损伤因素肝细胞肝细胞 （肝实质细肝实质细胞、非实质细胞胞、非实质细胞 ）严重受损）严重受损肝代谢、肝代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能障碍分泌、合成、解毒、免疫功能障碍黄疸、黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等临出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等临床综合征床综合征非实质细胞非实质细胞 -肝巨噬细胞（枯否细胞）、肝巨噬细胞（枯否细胞）、肝星形细胞（贮脂细胞）、肝相肝星形细胞（贮脂细胞）、肝相 关淋巴细胞（关淋巴细胞（PitPit细胞）、肝窦细胞）、肝窦 内皮细胞。内皮细胞。肝功能不全肝功能不全(hepatic insufficiency)概念：概念：肝功能衰竭（肝功能

2、衰竭（hapatic failure)一般指肝功能不全晚期阶段，一般指肝功能不全晚期阶段，主要临床表现为主要临床表现为脑病脑病与与肾功能衰肾功能衰竭。竭。第二节第二节 肝性脑病肝性脑病（hepatic encephalopathy)概念：概念：是指在排除其他已知脑疾病前提下，是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重神经精继发于肝功能紊乱的一系列严重神经精神综合征。神综合征。临床上也称临床上也称 内内 源源 性性外外 源源 性性病病 因因常见于暴发性病毒性肝炎、常见于暴发性病毒性肝炎、急性中毒性或药物性肝炎、急性中毒性或药物性肝炎、妊娠期急性脂肪肝妊娠期急性脂肪肝门脉性或血吸

3、虫性肝硬化门脉性或血吸虫性肝硬化失代偿期、肝癌晚期失代偿期、肝癌晚期诱诱 因因不需要不需要明显明显病理变化病理变化肝细胞广泛损伤或坏死肝细胞广泛损伤或坏死门门体分流（门脉高压）体分流（门脉高压）临床经过临床经过急性发作，预后很差急性发作，预后很差 慢性经过，可反复发作慢性经过，可反复发作 分类与分期分类与分期 分类：分类：二、肝性脑病的发病机制二、肝性脑病的发病机制n氨中毒学说氨中毒学说n假性神经递质学说假性神经递质学说n氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说nGABA学说学说n其它神经毒质作用其它神经毒质作用1、血氨增高的原因、血氨增高的原因 2、氨对脑组织的毒性作用、氨对脑组织的毒性作用 （一）氨中

4、毒学说（一）氨中毒学说（ammonia intoxication hypothesis）1 1、血氨增高的原因、血氨增高的原因肝功能严重障碍时：肝功能严重障碍时：n尿素合成尿素合成：由于物质代谢障碍：由于物质代谢障碍ATPATP合合成成，酶系统严重受损、各种底物缺失，酶系统严重受损、各种底物缺失鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍尿素合成尿素合成氨清除氨清除血氨血氨n侧枝循环形成侧枝循环形成：由于门体侧枝循环形成或：由于门体侧枝循环形成或门门-腔吻合术后腔吻合术后肠氨绕过肝脏直接进入肠氨绕过肝脏直接进入血液血液血氨血氨1、血氨增高的原因、血氨增高的原因（2）氨的产生增多：）氨的产生增多：n主要来源：肠

5、道主要来源：肠道n次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）肠道肠道 正常肠道每日产氨约正常肠道每日产氨约4克（克（75%在结肠）在结肠）,其中约其中约3.5克来自尿素。克来自尿素。肝功能不全时：肝功能不全时：n肝硬化肝硬化门脉回流受阻门脉回流受阻肠粘膜淤血水肿肠粘膜淤血水肿 消化吸收消化吸收 残留蛋白残留蛋白 NH3 肠蠕动肠蠕动细菌丛生细菌丛生释放酶释放酶n上消化道出血上消化道出血入肠蛋白入肠蛋白NH3 n合并肾功能障碍合并肾功能障碍氮质血症氮质血症弥散入肠道弥散入肠道的尿素的尿素 NH3 肾脏（碱性环境下）肾脏（碱性环境下）碱中毒碱中毒 呼吸性碱中毒呼吸性碱中毒 代谢性

6、碱中毒代谢性碱中毒肌肉（活动肌肉（活动）肠内肠内pH高低直接影响肠氨的高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平：吸收，影响血氨的水平：NH3+H+NH4+随粪排出随粪排出 肠内肠内pH5.0，血液向肠腔内排，血液向肠腔内排泌泌NH3，称酸透析。称酸透析。（1 1）干扰脑细胞能量代谢干扰脑细胞能量代谢2、氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用 氨与氨与-酮戊二酸结合酮戊二酸结合谷氨酸，直接谷氨酸，直接消耗消耗 了了-酮戊二酸酮戊二酸，三羧酸循环受阻。，三羧酸循环受阻。氨与氨与-酮戊二酸结合酮戊二酸结合谷氨酸，谷氨酸，消耗大量消耗大量 NADHNADH，呼吸链递氢受阻呼吸链递氢受阻ATPATP生成减少。生

7、成减少。氨与氨与-酮戊二酸结合酮戊二酸结合谷氨酸谷氨酸+NHNH3 3 谷谷氨酰胺，直接氨酰胺，直接消耗消耗ATPATP。氨氨抑制抑制丙酮酸氧化脱羧丙酮酸氧化脱羧乙酰乙酰C CO OA A生成生成 三羧酸循环受阻。三羧酸循环受阻。（1 1）干扰脑的能量代谢干扰脑的能量代谢 （2）使脑内神经递质发生改变）使脑内神经递质发生改变 兴奋性递质（兴奋性递质（）减减 少少 抑制性递质（抑制性递质（）增增 多多 谷氨酸谷氨酸 -氨基丁酸氨基丁酸 琥珀酸半醛琥珀酸半醛 早期降低：早期降低：病人兴奋病人兴奋 谷氨酸谷氨酸+NH+NH3 3 谷氨酰胺，直接消耗谷氨酰胺，直接消耗谷氨酸谷氨酸 -GABA生成生成

8、pH，GABA转氨酶转氨酶 -GABA分解分解 晚期升高：晚期升高：病人抑制病人抑制 高浓度氨抑制高浓度氨抑制GABA转氨酶，转氨酶，-GABA分解分解 -氨基丁酸（氨基丁酸（-GABA）：）：脱羧酶脱羧酶转氨酶转氨酶 （3）氨对神经细胞质膜的作用）氨对神经细胞质膜的作用 NH3干扰干扰 Na+-K+泵活性或与泵活性或与K+竞争，影响竞争，影响 Na+-K+在神经细胞膜内外的分布在神经细胞膜内外的分布干扰神经干扰神经 冲动传导冲动传导 NH3 线粒体内膜上膜通透转换孔线粒体内膜上膜通透转换孔(permea-bility transition pore,PTP)开放，线粒体跨膜开放，线粒体跨膜电

9、位下降或消失电位下降或消失线粒体肿胀线粒体肿胀 真性真性神经递质神经递质 假性假性神经递质神经递质 二者结构相似，功能相差二者结构相似，功能相差10倍左右倍左右 （二）假性神经递质学说（二）假性神经递质学说 (false neurotransmitter hypothesis)1、假性神经递质如何产生：、假性神经递质如何产生：2、假性神经递质如何引起肝性脑病、假性神经递质如何引起肝性脑病：取代取代正常神经递质，影响中枢功能正常神经递质，影响中枢功能 如：取代如：取代脑干网状结构上行激动系统脑干网状结构上行激动系统神经原神经原 神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持

10、 昏迷昏迷；取代取代锥体外系锥体外系神经原神经递质神经原神经递质 朴击样震颤，共济失调朴击样震颤，共济失调R-A-A系统肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；（2）BCAA+-酮戊二酸 谷氨酸*突触后膜GABA/BZ受体并结合GABA使用时，直接删除本页！肾血流 GFR 肠蠕动细菌丛生释放酶精品课件，你值得拥有！高浓度氨抑制GABA转氨酶，-GABA分解 1、上消化道出血 常见、重要的诱因使用时，直接删除本页！NH3+H+NH4+随粪排出各个致病学说相互关联、促进或加重肝性（2）使脑内神经递质发生改变增 多常见于暴发性病毒性肝炎、急性中毒性或药物性肝炎、妊娠期急性脂肪肝a、药物蓄积 （三）氨基

11、酸失衡学说（三）氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis)表现为表现为芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA)，支链，支链氨基酸氨基酸(BCAA)，BCAA/AAA的比值的比值降低。降低。AAA 分分 解解 摄摄 取取 正正 常常 BCAA Insulin 灭灭 活活 降降 解解glucagon 肝肝 脏脏 肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织 血浆氨基酸失衡的原因血浆氨基酸失衡的原因（1）胰岛素）胰岛素/胰高血糖素比值胰高血糖素比值 胰高血糖素促进组织蛋白分解胰高血糖素促进组织蛋白分解 AAA产生产生 血浆血浆AAA（2）肝功能障碍，肝功能障碍，门门-体侧枝循环形成

12、体侧枝循环形成 AAA分解代谢分解代谢或糖异生或糖异生 转化为糖转化为糖1、AAA如何升高：如何升高：血浆氨基酸失衡的原因血浆氨基酸失衡的原因 2、BCAA如何降低：如何降低：（1 1）肝功能障碍）肝功能障碍胰岛素灭活胰岛素灭活高胰高胰岛素血症岛素血症骨骼肌和脂肪组织对骨骼肌和脂肪组织对BCAABCAA的摄取、的摄取、分解分解血浆血浆 BCAA BCAA （2 2）BCAA+-BCAA+-酮戊二酸酮戊二酸 谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺，消耗谷氨酰胺，消耗BCAABCAA血浆氨基酸失衡的原因血浆氨基酸失衡的原因转氨转氨NH3 血浆氨基酸失衡如何引起肝性脑病血浆氨基酸失衡如何引起肝性脑病 BCAA与与A

13、AA均属电中性氨基酸，均属电中性氨基酸，由同一载体转运入脑，因而存在相互竞由同一载体转运入脑，因而存在相互竞争作用争作用 血浆氨基酸失衡结果：血浆氨基酸失衡结果：正常正常神经递质生成神经递质生成减少减少，假性假性神经神经 递质生成递质生成增多增多 故该学说是对假性神经递质学说的故该学说是对假性神经递质学说的 一个补充和发展一个补充和发展 目前，此学说尚建立在动物实验基础上目前，此学说尚建立在动物实验基础上背景：背景：1980年在家兔肝性脑病发现血GABA高。后发现动物和患者GABA受体增多。致病机制：致病机制：肠细菌合肠细菌合成成GABAGABA肝清除肝清除或侧枝形成或侧枝形成血脑屏障通透性血

14、脑屏障通透性*突触后膜突触后膜GABA/BZ受体受体并结合并结合GABA*细胞外细胞外Cl-离子内流离子内流-神经原超极化神经原超极化-中枢功能抑制中枢功能抑制*GABA受体为受体复合物，受体为受体复合物，可与巴比妥类诱昏迷药结合可与巴比妥类诱昏迷药结合昏迷昏迷（四）（四）GABA学说学说(GABA hypothesis)现代进展现代进展1 1、NHNH3 3使使GABA/BZGABA/BZ受体受体+配体配体中枢抑中枢抑制制2 2、NHNH3 3使星形胶质细胞摄入使星形胶质细胞摄入GABAGABA，释，释放放，突触间隙突触间隙GABAGABA3 3、NHNH3 3升高，上调线粒体外膜苯二氮卓升

15、高，上调线粒体外膜苯二氮卓受体水平，使受体水平，使GABA/BZGABA/BZ受体强激动剂四受体强激动剂四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮增增强强GABAGABA受体与配体结合受体与配体结合中枢抑制中枢抑制（五）其它神经毒质作用（五）其它神经毒质作用n锰 星形胶质细胞病变、谷氨酸代谢变化n硫醇（蛋氨酸代谢产物，肝臭（蛋氨酸代谢产物，肝臭)抑制尿素合成、线粒体呼吸过程和Na+-K+-ATPase活性n短链脂肪酸(脂肪代谢障碍产物脂肪代谢障碍产物)抑制脑能量代谢及氨的分解 n酚(酪氨酸代谢产物酪氨酸代谢产物)、吲哚(色氨酸代谢产物色氨酸代谢产物)脑毒性当前观点当前观点肝性脑病的

16、发生机制复杂，研究尚不明确；肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；基本倾向于上述前三个致病机制；基本倾向于上述前三个致病机制；各个致病学说相互关联、促进或加重肝性各个致病学说相互关联、促进或加重肝性 脑病，特别是脑病，特别是高血氨高血氨的致病性非常重要。的致病性非常重要。综合学说+谷氨酸谷氨酸三、三、肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素1、上消化道出血、上消化道出血 常见、重要的诱因常见、重要的诱因（一）氮的负荷增加（一）氮的负荷增加a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨 b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质的敏感性。2、摄入过量蛋白质饮食、摄入过量蛋白质

17、饮食3 3、输血或服用含铵药物、输血或服用含铵药物外源性负荷：外源性负荷：2 2、利尿剂使用不当：、利尿剂使用不当：引起肾前性氮质血症 低钾性碱中毒。（一）氮的负荷增加（一）氮的负荷增加 1、氮质血症：、氮质血症：直接向脑提供过多氨 尿素弥散入肠，产NH3 3、感染、感染 a、内源性氮负荷 b、增强脑对氨等毒性物质的敏感性三、三、肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素内源性负荷内源性负荷 此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不当、外 科手术、酒精中毒、肝炎、饮酒、便秘、腹 泻等。止痛、镇静、麻醉药使用不当止痛、镇静、麻醉药使用不当 a a、药物蓄积药物蓄积 b b、GABA/BZGABA/BZ受体结合位

18、点受体结合位点 （二）血脑屏障通透性增加（二）血脑屏障通透性增加（三）脑敏感性增高（三）脑敏感性增高三、三、肝性脑病的影响因素肝性脑病的影响因素TNF-TNF-、IL-6IL-6等等四、肝性脑病的防治原则四、肝性脑病的防治原则1.防止诱因：减氮、防出血、防便秘、慎用药等防止诱因：减氮、防出血、防便秘、慎用药等2.降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服乳果糖、弱酸液灌肠乳果糖、弱酸液灌肠肠肠pH；降氨药使用；纠；降氨药使用；纠水、电、酸碱紊乱等水、电、酸碱紊乱等3.其它治疗措施：输混合氨基酸、左旋多巴等；其它治疗措施：输混合氨基酸、左旋多巴等；4.肝移植

19、肝移植第三节第三节 肝肾肝肾综合征综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是指肝硬化病人在是指肝硬化病人在失代偿期失代偿期或或急性重症急性重症 肝炎肝炎时，继发于肝衰基础上的时，继发于肝衰基础上的功能性肾功功能性肾功能衰竭能衰竭以及以及重症肝炎重症肝炎所伴随的所伴随的急性肾小管坏急性肾小管坏死死。肝性肾功能衰竭的类型肝性肾功能衰竭的类型 肝性功能性肾衰竭肝性功能性肾衰竭肝性器质性肾衰竭肝性器质性肾衰竭原原 因因肝硬化晚期（失代偿期）肝硬化晚期（失代偿期）少数暴发性肝炎少数暴发性肝炎暴发性肝衰、妊娠性急暴发性肝衰、妊娠性急性脂肪肝、重症病毒性性脂肪肝、重症病毒性肝炎等肝炎等病理

20、变化病理变化肾血流肾血流 GFR 急性肾小管坏死急性肾小管坏死机机 制制见后述见后述肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症重症肝炎大出血重症肝炎大出血临床表现临床表现黄疸、肝脾肿大、低蛋黄疸、肝脾肿大、低蛋白血症、顽固性腹水等白血症、顽固性腹水等预后较好预后较好病情凶险病情凶险预后差预后差使用时，直接删除本页！使用时，直接删除本页！精品课件，你值得拥有精品课件，你值得拥有！精品课件，你值得拥有精品课件，你值得拥有！使用时，直接删除本页！使用时，直接删除本页！精品课件，你值得拥有精品课件，你值得拥有！精品课件，你值得拥有精品课件，你值得拥有！肝性功能性肾衰竭发病机制肝性功能性肾衰竭发病机制 肾血管收缩：交感神经肾血管收缩：交感神经R-A-A系统系统激肽释放酶激肽激肽释放酶激肽 、LTsLTs内皮素内皮素-1-1 内毒素血症内毒素血症假性神经递质蓄积假性神经递质蓄积