肝脏肿大伴反复双下肢水肿1例分析课件.ppt

1、 肝脏肿大伴肝脏肿大伴反复双下肢水肿反复双下肢水肿1 1例分析例分析1 病历摘要病历摘要 患者吕患者吕，女性，女性，1818岁，主因岁，主因“发现肝脏肿大发现肝脏肿大1616年，反复双下肢水肿年，反复双下肢水肿1 1年年”入院。入院。现病史现病史 患者患者1616年前体检发现肝脏肿大，化验肝功基本年前体检发现肝脏肿大，化验肝功基本正常，无明显不适，先后于多家医院就诊但均未明正常，无明显不适，先后于多家医院就诊但均未明确诊断肝脏肿大病因（具体诊治经过不详）。确诊断肝脏肿大病因（具体诊治经过不详）。5 5年前发现皮肤轻度黄染，未诊治。年前发现皮肤轻度黄染，未诊治。2病历摘要病历摘要 1 1年前无明

2、显诱因出现双下肢水肿，于当地年前无明显诱因出现双下肢水肿，于当地医院就诊，化验肝功：谷丙转氨酶：医院就诊，化验肝功：谷丙转氨酶：34U/L34U/L，谷草，谷草转氨酶：转氨酶：53 U/L53 U/L，白蛋白：，白蛋白：21.7g/L21.7g/L，诊为，诊为“肝功肝功异常原因待查异常原因待查”，予保肝及人血白蛋白支持治疗，予保肝及人血白蛋白支持治疗（具体诊治经过不详）（具体诊治经过不详），病情好转出院。，病情好转出院。3病历摘要病历摘要 患者为进一步明确诊断就诊于当地三甲医院，住院患者为进一步明确诊断就诊于当地三甲医院，住院期间腹部期间腹部MRIMRI提示：提示：1.1.肝硬化，肝内多发结节

3、增生可能，肝硬化，肝内多发结节增生可能，脾静脉迂曲扩张，胆囊增大，下腔静脉肝内段局限性脾静脉迂曲扩张，胆囊增大，下腔静脉肝内段局限性纤细，不排除布纤细，不排除布加综合症。眼科检查加综合症。眼科检查K-FK-F环阴性。诊环阴性。诊为为“肝硬化肝硬化 肝豆状核变性不除外，肝功能失代偿期肝豆状核变性不除外，肝功能失代偿期 门脉高压，肝左叶结节性质待定，原发性闭经门脉高压，肝左叶结节性质待定，原发性闭经”，予，予保肝治疗病情好转（具体治疗经过不详），为明确肝保肝治疗病情好转（具体治疗经过不详），为明确肝脏病变拟行肝脏穿刺病理检查，但因患者凝血功能异脏病变拟行肝脏穿刺病理检查，但因患者凝血功能异常，该检

4、查未进行。常，该检查未进行。4病历摘要病历摘要 出院后患者反复双下肢水肿，不伴腹胀，无尿出院后患者反复双下肢水肿，不伴腹胀，无尿量减少，无神志改变，于当地医院化验肝功提示：白量减少，无神志改变，于当地医院化验肝功提示：白蛋白：蛋白：25g/L29g/L,25g/L29g/L,间断予人血白蛋白治疗，双下间断予人血白蛋白治疗，双下肢水肿好转，但仍未明确肝病病因。今为进一步诊治肢水肿好转，但仍未明确肝病病因。今为进一步诊治门诊以门诊以“肝硬化肝硬化”收入院。收入院。发病来精神好，饮食、睡眠好，尿便无异常，发病来精神好，饮食、睡眠好，尿便无异常，体重无改变。体重无改变。5 病历摘要病历摘要既往史：既往

5、史：否认传染病史及其他非传染性疾病史。否认传染病史及其他非传染性疾病史。否认肝炎患者密切接触史，预防接种史不详，有否认肝炎患者密切接触史，预防接种史不详，有血制品使用史（间断输入人血白蛋白）否认外伤血制品使用史（间断输入人血白蛋白）否认外伤史及手术史，否认药物及食物过敏史。史及手术史，否认药物及食物过敏史。个人史：个人史：否认毒物接触史。否认疫区及牧区居住否认毒物接触史。否认疫区及牧区居住史，无烟酒嗜好。史，无烟酒嗜好。月经史：月经史：无月经初潮。无月经初潮。家族史：家族史：否认家族遗传性疾病史。否认家族遗传性疾病史。6病历摘要病历摘要 入院查体：入院查体：神志清楚，精神好。面色晦暗，皮肤巩神

6、志清楚，精神好。面色晦暗，皮肤巩膜轻度黄染，心音有力，心律齐，无杂音。双肺呼膜轻度黄染，心音有力，心律齐，无杂音。双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。腹部软，无压痛及反吸音清，未闻及干湿性罗音。腹部软，无压痛及反跳痛。肝脏肋下跳痛。肝脏肋下3cm，剑下，剑下2cm，质硬，无触痛。，质硬，无触痛。脾脏肋下脾脏肋下6cm，质韧，无触痛。肝区叩痛阴性，移，质韧，无触痛。肝区叩痛阴性，移动性浊音阴性。双下肢轻度可凹性水肿。神经反射动性浊音阴性。双下肢轻度可凹性水肿。神经反射无异常。无异常。7病历摘要病历摘要化验检查：化验检查：血常规：血常规：WBC 3.93109/L，HB 122g/L，PLT 9510

7、9/L肝功能及血生化：肝功能及血生化：ALT 61.6U/L，AST 103.3U/L，TBIL 58.1mol/L，DBIL 20.2mol/L，ALB 26.8g/L，CHE 2909U/L，BUN 3.89mmol/L，CRE 46.4mol/L，Fe 28.4mol/L，Cu 12.7mol/L，血氨：血氨：156g/dl凝血项：凝血项：PTA 73.8%8病历摘要病历摘要AFP 3.68ng/mlCA199 103.4u/ml特种蛋白：特种蛋白：铜蓝蛋白铜蓝蛋白：0.189g/L 转铁蛋白：转铁蛋白：1.55g/L 1-抗胰蛋白酶：抗胰蛋白酶：1.32g/L铁蛋白：铁蛋白：168.8

8、ng/ml病毒指标：病毒指标：阴性阴性自身抗体及亚型：自身抗体及亚型：阴性阴性甲状腺功能：甲状腺功能：正常正常 9病历摘要病历摘要尿常规：尿常规：RBC 8/HP，PRO+24小时尿蛋白定量：小时尿蛋白定量：阴性阴性24小时尿铜定量：小时尿铜定量：62.97g/24h （1530g/24h）24小时尿砷定量：小时尿砷定量：0.019ng/L(0.1)便常规：便常规：黄色软便，潜血阴性黄色软便，潜血阴性10病历摘要病历摘要腹部腹部B超：超：肝硬化，脾大，脾静脉增宽，肝内多发实肝硬化，脾大，脾静脉增宽，肝内多发实性结节性质待定，胆囊炎，目前未探及腹水。性结节性质待定，胆囊炎，目前未探及腹水。心脏彩

9、超：心脏彩超：主动脉瓣返流（少量），三尖瓣返流（少主动脉瓣返流（少量），三尖瓣返流（少量）。量）。腹部血管超声：腹部血管超声：门静脉血流方向异常，门静脉主干内门静脉血流方向异常，门静脉主干内径狭窄（径狭窄（5mm）。）。腹部腹部CT：肝硬化，脾大，脾静脉增宽，侧枝循环形肝硬化，脾大，脾静脉增宽，侧枝循环形成，肝内多发结节，肝内外门脉管腔明显变细。成，肝内多发结节，肝内外门脉管腔明显变细。盆腔盆腔CT：子宫小子宫小11初步诊断初步诊断肝硬化肝硬化 失代偿期失代偿期胆囊炎胆囊炎原发性闭经原发性闭经肝内多发实性结节性质待定肝内多发实性结节性质待定12肝硬化病因肝硬化病因病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝病

10、酒精性肝病胆汁淤积胆汁淤积肝静脉回流受阻：肝静脉回流受阻：布布-加氏综合征、缩窄性心包炎、加氏综合征、缩窄性心包炎、慢性心功能不全等。慢性心功能不全等。药物或毒物药物或毒物代谢障碍代谢障碍：血色病、肝豆状核变性、血色病、肝豆状核变性、IV型糖原累型糖原累 积病、积病、1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳抗胰蛋白酶缺乏症、半乳 糖血症、肝脏淀粉样变性糖血症、肝脏淀粉样变性 营养障碍营养障碍免疫紊乱免疫紊乱寄生虫病寄生虫病原因不明原因不明 13肝脏遗传代谢性疾病肝脏遗传代谢性疾病 血色病：血色病：常染色体隐性遗传病。主要由于肠粘膜缺常染色体隐性遗传病。主要由于肠粘膜缺陷导致肠道吸收铁增加，从而引起肝细胞内弥

11、漫性陷导致肠道吸收铁增加，从而引起肝细胞内弥漫性过度铁沉积伴组织损伤。临床以肝硬化、肝脾肿大、过度铁沉积伴组织损伤。临床以肝硬化、肝脾肿大、关节炎、糖尿病及性功能减退为主要表现。关节炎、糖尿病及性功能减退为主要表现。肝豆状核变性：肝豆状核变性：常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。临床表现为：震颤、强直、抽搐、构音困难、疾病。临床表现为：震颤、强直、抽搐、构音困难、肝硬化及角膜色素环，肝脏和脑基底神经节组织内肝硬化及角膜色素环，肝脏和脑基底神经节组织内铜沉积过量。化验血浆铜蓝蛋白减少、血清铜含量铜沉积过量。化验血浆铜蓝蛋白减少、血清铜含量下降、尿铜增加及铜过量沉积于

12、肝脏、角膜、脑基下降、尿铜增加及铜过量沉积于肝脏、角膜、脑基底节。底节。14肝脏遗传代谢性疾病肝脏遗传代谢性疾病1-抗胰蛋白酶缺乏症：抗胰蛋白酶缺乏症：血清蛋白电泳可见血清蛋白电泳可见1-球蛋白缺球蛋白缺乏。直接检测乏。直接检测1-抗胰蛋白酶可确诊。成人抗胰蛋白酶可确诊。成人1-抗胰蛋白抗胰蛋白酶缺乏症常表现为无症状性肝硬化，可伴肝癌。酶缺乏症常表现为无症状性肝硬化，可伴肝癌。IV型糖原累积病：型糖原累积病：罕见常染色体隐性遗传病。临床表现罕见常染色体隐性遗传病。临床表现为肝脏肿大、消瘦、进行性肝功能损害。为肝脏肿大、消瘦、进行性肝功能损害。半乳糖血症：半乳糖血症：罕见常染色体隐性遗传病。表现

13、为肝损害罕见常染色体隐性遗传病。表现为肝损害及肝硬化。病理特征为肝脏脂肪浸润和肝内胆汁淤积。及肝硬化。病理特征为肝脏脂肪浸润和肝内胆汁淤积。肝脏淀粉样变性：肝脏淀粉样变性：该病为多器官系统功能损害。临床突该病为多器官系统功能损害。临床突出表现为巨肝，而肝功能仅轻度异常。建议除化验检查出表现为巨肝，而肝功能仅轻度异常。建议除化验检查外，肝脏病理检查具有重要意义。外，肝脏病理检查具有重要意义。15肝穿刺病理报告肝穿刺病理报告肝豆状核变性肝豆状核变性 肝硬化肝硬化 肝硬化结节多较小，为较宽的疏松纤维不规则分隔，结肝硬化结节多较小，为较宽的疏松纤维不规则分隔，结节周围带肝细胞或较小结节的几乎全部肝细胞

14、明显肿大，胞节周围带肝细胞或较小结节的几乎全部肝细胞明显肿大，胞浆疏松，常含大小不一的浆疏松，常含大小不一的MalloryMallory小体，部分细胞有退化，小体，部分细胞有退化，周围时有中小白细胞浸润环绕，时见毛细胆管胆栓周围时有中小白细胞浸润环绕，时见毛细胆管胆栓 铜染色：大部结节肝细胞内见多少不一的阳性颗粒纤维铜染色：大部结节肝细胞内见多少不一的阳性颗粒纤维间隔内炎症轻，部分可见小胆管增生，局灶混合性炎细胞浸间隔内炎症轻，部分可见小胆管增生，局灶混合性炎细胞浸润，时伴吞噬细胞聚集润，时伴吞噬细胞聚集16图图 1 1肝细胞内出现大小不一的脂肪空泡肝细胞内出现大小不一的脂肪空泡,EM,EM1

15、7图图 2 2肝细胞内线粒体大小形态不一肝细胞内线粒体大小形态不一,线粒体有异形线粒体有异形,EM,EM18图图 3 3肝细胞内较多脂褐素颗粒和畸形线粒体肝细胞内较多脂褐素颗粒和畸形线粒体,EM,EM19图图 4 4肝细胞线粒体内形成线条状结晶体肝细胞线粒体内形成线条状结晶体,EM,EM20ATP7B基因检测结果基因检测结果exon 12 AGA-AAA，Arg952Lys（异常，（异常，A/G杂合）杂合）exon 16 GTC-GCC，Val1140Ala（异常，（异常，T/C杂合）杂合）21确定诊断确定诊断肝豆状核变性肝豆状核变性 肝硬化肝硬化 失代偿期失代偿期胆囊炎胆囊炎原发性闭经原发性

16、闭经22肝肝 豆豆 状状 核核 变变 性性19121912年年 Wilson 首先报道肝豆状核变性首先报道肝豆状核变性,并命名为并命名为WilsonWilson病病 ,但仅提出了该病变中肝硬化合并家族性但仅提出了该病变中肝硬化合并家族性 神经疾病二者之间的关系。神经疾病二者之间的关系。19211921年年 Haurowitz 认为肝脏和神经系统的病变统属认为肝脏和神经系统的病变统属于同一系统于同一系统 ,并将其命名为并将其命名为“肝豆状核变性肝豆状核变性 ”。19301930年年 Haurowitz 研究发现该病变的机体组织中研究发现该病变的机体组织中 ,有过量的铜沉积有过量的铜沉积 ,提出了

17、铜代谢障碍是该病发生的提出了铜代谢障碍是该病发生的本质。本质。1中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组.肝豆状核变性的诊断与治疗指南.中华神经科杂志，2008，41（8）2Roberts EA,Schilsky ML.diagnosis and treatment of Wilson diease:an updateJ.Hepatology,2008,47(6):2089-2111.23临临 床床 特特 点点n 发病年龄发病年龄 多在多在535岁，经基因诊断证实岁，经基因诊断证实3岁及岁及72岁均有。岁均有。n临床表现临床表现u神经症状（锥体外系为主

18、）和精神症状；神经症状（锥体外系为主）和精神症状；u肝症状；肝症状；u角膜角膜K-F环（环（7岁以下患儿少见）；岁以下患儿少见）；u其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。2425临临 床床 特特 点点n 临床分型临床分型u肝型：肝型：持续性血清转氨酶增高；急性或慢性肝炎；持续性血清转氨酶增高；急性或慢性肝炎；肝硬化（代偿或失代偿）；暴发性肝功能衰竭（伴肝硬化（代偿或失代偿）；暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）。或不伴溶血性贫血）。u脑型：脑型：帕金森综合

19、征；运动障碍：扭转痉挛、手足帕金森综合征；运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；口徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；口-下颌下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；精神症状。精神症状。u其他类型：其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。主。u混合型：混合型：以上各型的组合。以上各型的组合。26临临 床床 特特 点点n辅助检查辅助检查u铜代谢相关的生化检查：铜代谢相关的生化检查：血清铜蓝蛋白（血清铜蓝蛋白（CPCP）：）：正常为正常为200500mg/L2

20、00500mg/L，患者，患者200 mg/L200 mg/L。80 mg/L200mg/LCP200mg/L的的WDWD患者可见于患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下况下(出生后至出生后至2 2岁、岁、2020的的WDWD基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、慢性严重消耗性疾病、MenkesMenkes综合征综合征)血清血清CPCP亦可亦可200mg/L 200mg/L，需，需复查和鉴别；复查和鉴别；2424小时尿铜定量：小时尿铜定量：正常正常100g100

21、g，患者，患者100g100g；肝铜量：肝铜量：正常正常40250g/g(250g/g(肝干重肝干重)。27临临 床床 特特 点点n辅助检查辅助检查u血尿常规：血尿常规：WDWD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和板、白细胞和(或或)红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。尿等。u肝脏检查：肝脏检查：可有血清转氨酶、胆红素升高和可有血清转氨酶、胆红素升高和(或或)白蛋白降低；肝白蛋白降低；肝脏脏B B超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变；肝脏病理早期表超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改

22、变；肝脏病理早期表现为脂肪增生和炎症，以后为肝硬化改变。现为脂肪增生和炎症，以后为肝硬化改变。u脑影像学检查：脑影像学检查：MRIMRI比比CTCT特异性更高。约特异性更高。约8585脑型患者、脑型患者、5050肝肝型患者的型患者的MRIMRI表现为豆状核表现为豆状核(尤其壳核尤其壳核)、尾状核、中脑和脑桥、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质丘脑、小脑及额叶皮质T1T1加权像低信号和加权像低信号和T2T2加权像高信号，或壳加权像高信号，或壳核和尾状核在核和尾状核在T2T2加权像显示高低混杂信号，还可有不同程度的脑加权像显示高低混杂信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。沟增宽、脑室扩

23、大等。28 诊诊 断断AASLD推荐意见355355岁间任何不明原因的肝病患者均应考虑岁间任何不明原因的肝病患者均应考虑WDWD的诊断。年龄不能的诊断。年龄不能作为排除作为排除WDWD的诊断依据。的诊断依据。任何同时具有肝病和神经精神症状表现的患者均应排除任何同时具有肝病和神经精神症状表现的患者均应排除WDWD诊断。诊断。疑似疑似WDWD的患者均应请有经验的眼科医师用裂隙灯检查是否有角膜的患者均应请有经验的眼科医师用裂隙灯检查是否有角膜K-FK-F环，但即使在以神经精神症状为主要表现的患者中也不能以环，但即使在以神经精神症状为主要表现的患者中也不能以角膜角膜K-FK-F环阴性作为排除环阴性作为

24、排除WDWD诊断。诊断。血血CPN50mg/LCPN100g100g，但如发现患者但如发现患者24h24h尿铜尿铜尿铜尿铜40g40g则提示则提示WDWD的可能，需进一步检的可能，需进一步检查确诊。查确诊。24h24h尿铜尿铜100g1600g/24h,1600g/24h,则则支持支持WDWD的诊断。该试验主要用于患儿的诊断，在成年人其意义还的诊断。该试验主要用于患儿的诊断，在成年人其意义还不明确。不明确。肝铜含量肝铜含量250g/g250g/g肝干重是肝干重是WDWD的最佳诊断指标，对于诊断不的最佳诊断指标，对于诊断不明确的青少年患者应进行该项检查。对未经治疗者，如其肝铜含明确的青少年患者应

25、进行该项检查。对未经治疗者，如其肝铜含量量4050g/g 4050g/g 肝干重肝干重,一般可排除一般可排除WDWD。对有活动性肝炎或有。对有活动性肝炎或有WDWD其他临床表现的患者，如肝铜含量为其他临床表现的患者，如肝铜含量为75250g/g 75250g/g 肝干重，则肝干重，则需进一步检查以明确诊断。需进一步检查以明确诊断。31 诊诊 断断在接受治疗前，对所有伴有神经系统症状的在接受治疗前，对所有伴有神经系统症状的WDWD患者患者均应进行神经病学和头颅均应进行神经病学和头颅MRIMRI影像学评估，且神经病影像学评估，且神经病和头颅和头颅MRIMRI影像学评估也应是对怀疑有影像学评估也应是

26、对怀疑有WDWD神经系统状神经系统状所有患者评估的一部分。所有患者评估的一部分。对任何临床及生化检查难以确定的疑似对任何临床及生化检查难以确定的疑似WDWD患者均应患者均应进行进行ATP7BATP7B全基因测序突变分析。对已查明突变患者全基因测序突变分析。对已查明突变患者的直系亲属，的直系亲属，WDWD的筛查可应用单倍型分析或特定突的筛查可应用单倍型分析或特定突变分析。变分析。对所有有自身免疫性肝炎表现的患儿均应该进行对所有有自身免疫性肝炎表现的患儿均应该进行WDWD筛查。筛查。32 诊诊 断断对所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或对标准对所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或对标准皮质激素治疗

27、不敏感的患者均应进行皮质激素治疗不敏感的患者均应进行 WDWD筛查。筛查。对有非酒精性脂肪肝表现或肝脏病理检查发现有非对有非酒精性脂肪肝表现或肝脏病理检查发现有非酒精性脂肪肝改变的患者均应考虑酒精性脂肪肝改变的患者均应考虑WDWD可能。可能。对任何伴有对任何伴有CoombsCoombs阴性的血管内溶血阴性的血管内溶血血清转氨酶血清转氨酶轻至中度升高或血清轻至中度升高或血清AKP(IU/L)AKP(IU/L)血清总胆红素血清总胆红素(mg/dL)(mg/dL)比值比值22的急性肝功能衰竭患者均应高度怀疑的急性肝功能衰竭患者均应高度怀疑WDWD。33治治 疗疗驱铜及阻止铜吸收的药物驱铜及阻止铜吸收

28、的药物饮食治疗饮食治疗对症治疗对症治疗肝移植治疗肝移植治疗康复及心理治疗康复及心理治疗34驱铜及阻止铜吸收的药物驱铜及阻止铜吸收的药物l促进体内铜离子排出的药物促进体内铜离子排出的药物络合剂络合剂 青霉胺青霉胺 二巯丙磺酸钠二巯丙磺酸钠 二巯丁二酸钠二巯丁二酸钠 二巯丁二酸二巯丁二酸l阻止肠道对外源性铜的吸收药物阻止肠道对外源性铜的吸收药物 锌剂锌剂 四硫钼酸盐四硫钼酸盐l中药治疗中药治疗35D-青霉胺（青霉胺（PCA）u用法用法青霉素皮试阴性才可服用。青霉素皮试阴性才可服用。剂量为剂量为7501000 mg/d7501000 mg/d，最大剂量可达，最大剂量可达2000 mg/d2000 m

29、g/d。应从小剂量应从小剂量(250 mg/d)(250 mg/d)开始，每开始，每3434天递增天递增250mg250mg，至尿铜量较用药前明显增，至尿铜量较用药前明显增高或高或PCAPCA总量达总量达10002000 mg10002000 mgd d为止。为止。小儿剂量为每日小儿剂量为每日2030mg/kg2030mg/kg。维持量成人为维持量成人为7501000 mg7501000 mgd d，儿童为，儿童为600800 mg600800 mgd d。应空腹服药，最好在餐前应空腹服药，最好在餐前l hl h、餐后、餐后2h2h或睡前服，勿与锌剂或其或睡前服，勿与锌剂或其他药物混服。他药物

30、混服。使用使用PCAPCA过程中，建议每过程中，建议每2424周测周测24h24h尿铜作为调整药量的指标，尿铜作为调整药量的指标，如多次测定如多次测定24h24h尿铜量均为尿铜量均为200500g200500g，且症状稳定者，表示，且症状稳定者，表示PCAPCA用量足够，可减量或问歇用药。用量足够，可减量或问歇用药。36D-青霉胺（青霉胺（PCA）u不良反应：不良反应：l3737一一5050的患者用药早期发生的患者用药早期发生神经症状神经症状加重，其中约加重，其中约半数患者其加重的神经症状不可逆。半数患者其加重的神经症状不可逆。l服药早期有服药早期有恶心、纳差、呕吐、皮疹、发热恶心、纳差、呕吐

31、、皮疹、发热等症状；等症状；l长期服药可引起多种长期服药可引起多种自身免疫疾病和血液疾病自身免疫疾病和血液疾病等。等。1010一一3030的患者因各种毒副反应而不能耐受的患者因各种毒副反应而不能耐受PCAPCA。l过敏反应（高热、皮疹）过敏反应（高热、皮疹）多在用药后数日发生，应立即多在用药后数日发生，应立即停药，偶可进展为剥脱性皮炎，应紧急处理。过敏症状停药，偶可进展为剥脱性皮炎，应紧急处理。过敏症状较轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量较轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量PCAPCA开始，开始，逐渐加量，同时口服小剂量泼尼松。逐渐加量，同时口服小剂量泼尼松。37D-青霉胺（青霉胺（P

32、CA）u推荐：推荐：WDWD孕妇在整个怀孕期间应继续用药，但用孕妇在整个怀孕期间应继续用药，但用PCAPCA或曲恩汀应减量。若需行剖宫产，在妊娠最后或曲恩汀应减量。若需行剖宫产，在妊娠最后6 6周到周到伤口完全愈合，伤口完全愈合，PCAPCA用量不能超过用量不能超过250 mg250 mgd d。服用。服用PCAPCA的妇女不宜哺乳。的妇女不宜哺乳。PCAPCA有否致畸作用有争论，美有否致畸作用有争论，美国国FDAFDA对妊娠妇女使用对妊娠妇女使用PCAPCA的规定为的规定为D D级，即有证据表级，即有证据表明有风险。明有风险。u推荐：推荐：除严重肢体痉挛、畸形，严重构音障碍的脑除严重肢体痉挛

33、、畸形，严重构音障碍的脑型患者及对型患者及对PCAPCA过敏的患者慎用或不用外，其他类型过敏的患者慎用或不用外，其他类型WDWD患者均适用。患者均适用。38其他驱铜及阻止铜吸收的药物其他驱铜及阻止铜吸收的药物二巯丙磺酸钠（二巯丙磺酸钠（DMPSDMPS）用法：用法：DMPS 5mg/kgDMPS 5mg/kg溶于溶于5 5葡萄糖溶液葡萄糖溶液500ml500ml中缓慢静滴，每日中缓慢静滴，每日1 1次，次，6d6d为为1 1疗程，疗程，2 2个疗程之间休息个疗程之间休息12d12d，连续注射，连续注射610610个疗程。个疗程。不良反应不良反应主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐。约主要是食欲减退及

34、轻度恶心、呕吐。约5 5患者于治疗早期发生短暂患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。脑症状加重。推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WDWD患者。患者。二巯丁二酸钠（二巯丁二酸钠（Na-DMSNa-DMS）和二巯丁二酸）和二巯丁二酸（DMSADMSA）用法：用法：Na-DMSNa-DMS既往常规静脉注射用药，近年药源困难，可选用既往常规静脉注射用药，近年药源困难，可选用DMSADMSA胶囊口服，胶囊口服，此药可与此药可与PCAPCA交替用，作为长期维持治疗。交替用，作为长期维持治疗。不良反应不良反应主要是胃肠道和过敏等，约主要是胃肠道和过敏等，约

35、5555患者于治疗早期发生短暂脑症状加患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。重。推荐用于有轻、中度肝损害以及神经和精神症状的推荐用于有轻、中度肝损害以及神经和精神症状的WDWD患者。患者。39其他驱铜及阻止铜吸收的药物其他驱铜及阻止铜吸收的药物锌制剂锌制剂:常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。用法：用法：成人剂量为成人剂量为 150mg/d(150mg/d(以锌元素计以锌元素计)，分，分3 3次口服；次口服；5 5岁以下岁以下50mg/d50mg/d，分，分2 2次口服；次口服；515515岁岁 75mg/d75mg/d，分，分3 3次口服。在餐

36、后次口服。在餐后1h1h服服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。如单用锌剂治疗食物。如单用锌剂治疗WDWD，则，则24h24h尿铜量少于尿铜量少于125g125g提示治疗量提示治疗量已满意。已满意。不良反应：不良反应：锌剂副反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻锌剂副反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。锌剂对锌剂对WDWD的疗效确切、价廉、药源充足、副作用少，近年已成为的疗效确切、价廉、药源充足、

37、副作用少，近年已成为治疗下列类型治疗下列类型WDWD的首选药物之一：症状前患者、儿童肝型的首选药物之一：症状前患者、儿童肝型(只有只有持续转氨酶增高持续转氨酶增高)患者、妊娠患者、不能耐受患者、妊娠患者、不能耐受PCAPCA治疗者以及治疗者以及wDwD各各型的维持治疗。型的维持治疗。缺点：缺点：起效慢起效慢(4(46 6个月个月)，严重病例不宜首选。，严重病例不宜首选。40其他驱铜及阻止铜吸收的药物其他驱铜及阻止铜吸收的药物曲恩汀：曲恩汀：本药对铜的络合作用较本药对铜的络合作用较PCAPCA弱，不良反应则较弱，不良反应则较PCAPCA轻。轻。19821982年美国食品药品管理局指定为对不能耐受

38、年美国食品药品管理局指定为对不能耐受PCAPCA的的WDWD患者的用患者的用药。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内仍未有销售。推荐用药。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内仍未有销售。推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的WDWD患者以及不能耐受患者以及不能耐受PCAPCA的的WDWD患者。患者。四硫钼酸盐：四硫钼酸盐：能促进体内的金属铜较快排出，改善能促进体内的金属铜较快排出，改善WDWD的症状与的症状与PCAPCA相当，副作用则比相当，副作用则比PCAPCA少得多。本药在国外仍未商品化，至今少得多。本药在国外仍未商品化，至今国内未有使用的经验。推荐

39、用于脑型患者的早期治疗。国内未有使用的经验。推荐用于脑型患者的早期治疗。41其他驱铜及阻止铜吸收的药物其他驱铜及阻止铜吸收的药物中药治疗中药治疗大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对有利尿及排铜作用而对WDWD有效，少数患者服药后早有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。单独使用中药治疗单独使用中药治疗WDWD，效果常不满意，中西医结合，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童

40、患者以及长期维持治疗。以及长期维持治疗。42饮食治疗饮食治疗避免进食含铜量高的食物：豆避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中和血、巧克力、可可。某些中药药(龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎)等。等。尽量少食含铜量较高的食物：尽量少食含铜量较高的食物：小米、养麦面、糙米。小米、养麦面、糙米。勿用铜制的食具及用具。勿用铜制的食具及用具。43对症治疗对症治疗震颤：震颤：

41、静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索1 mg1 mg，每日，每日2 2次开次开始，渐加至始，渐加至24 mg24 mg，每日，每日3 3次，如症状缓解不明显，可加用复方次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮首选氯硝西泮0.5mg0.5mg，每日，每日1 1次或每日次或每日2 2次，逐渐加量，不超过次，逐渐加量，不超过2 2 mgmg，每日，每日3 3次。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔次。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔3040mg/d3040m

42、g/d，分分3434次服。次服。肌张力障碍：肌张力障碍：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔激动剂，如吡贝地尔50 mg50 mg，每日，每日1 1次或每日次或每日2 2次。以扭转痉挛、次。以扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者，除上述药物外，还可选用苯二氮革类强直或痉挛性斜颈为主者，除上述药物外，还可选用苯二氮革类药物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可选用巴氯芬药物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可选用巴氯芬5mg5mg，每日，

43、每日2 2次开次开始，可逐渐加至始，可逐渐加至1020mg1020mg，每日，每日3 3次；或乙呱立松次；或乙呱立松50mg/50mg/次，每日次，每日3 3次，儿童酌减。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体次，儿童酌减。经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸形者可试用局部注射畸形者可试用局部注射A A型肉毒毒素。型肉毒毒素。44对症治疗对症治疗舞蹈样动作和手足徐动症：舞蹈样动作和手足徐动症：可选用苯二氮革类药物；对无明显肌可选用苯二氮革类药物；对无明显肌张力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐渐增量，合用苯海索。张力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐渐增量，合用苯海索。精神症状：精神症状：可选

44、用奋乃静或利培酮等，配用苯海索。对严重肌张可选用奋乃静或利培酮等，配用苯海索。对严重肌张力增高者可选用氯氮平或奥氮平。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑力增高者可选用氯氮平或奥氮平。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加用丙戊酸钠或卡马西平。郁药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加用丙戊酸钠或卡马西平。肝脏损害：肝脏损害：绝大多数患者需长期护肝治疗。绝大多数患者需长期护肝治疗。白细胞和血小板减少：白细胞和血小板减少：给予升白细胞药物，仍不能纠正时应减用给予升白细胞药物，仍不能纠正时应减用或停用或停用PCAPCA，改用其他驱铜药物。如仍无效，可施行脾切除术，改用其他驱铜药物。如仍无效

45、，可施行脾切除术，或先行脾动脉栓塞，再行脾切除。或先行脾动脉栓塞，再行脾切除。暴发性肝功能衰竭：暴发性肝功能衰竭：迅速清除体内沉积的铜（血液透析、新鲜冰迅速清除体内沉积的铜（血液透析、新鲜冰冻血浆进行血浆置换），尽快给予肝脏移植手术。冻血浆进行血浆置换），尽快给予肝脏移植手术。45肝移植治疗肝移植治疗常采用原位肝移植，或亲属活体肝移植。常采用原位肝移植，或亲属活体肝移植。推荐：推荐：WDWD患者进行肝移植治疗的适应证为：患者进行肝移植治疗的适应证为：暴发性肝功能衰竭暴发性肝功能衰竭 对络合剂无效的严重肝病者对络合剂无效的严重肝病者对有严重神经或精神症状的对有严重神经或精神症状的WDWD患者因其

46、损害已患者因其损害已不可逆，不宜做肝移植治疗。不可逆，不宜做肝移植治疗。46康复及心理治疗康复及心理治疗 康复治疗康复治疗心理治疗心理治疗 47 AASLDAASLD推荐治疗建议推荐治疗建议对有临床症状患者可选择一种铜离子螯合剂（青霉胺或曲恩汀）对有临床症状患者可选择一种铜离子螯合剂（青霉胺或曲恩汀）进行初始治疗；曲恩汀可能耐受性会更好。进行初始治疗；曲恩汀可能耐受性会更好。所有患者均应避免高铜饮食，特别是在初始治疗的第所有患者均应避免高铜饮食，特别是在初始治疗的第1 1年年.对无症状或处于维持治疗的患者，可选用对无症状或处于维持治疗的患者，可选用1 1种铜离子螯合剂或锌种铜离子螯合剂或锌剂治

47、疗；曲恩汀可能耐受性会更好。剂治疗；曲恩汀可能耐受性会更好。对任何对任何WDWD所致急性肝功能衰竭的患者，均应考虑肝移植治疗或立所致急性肝功能衰竭的患者，均应考虑肝移植治疗或立即进行肝移植治疗。即进行肝移植治疗。对铜离子螯合剂治疗无效的失代偿肝硬化对铜离子螯合剂治疗无效的失代偿肝硬化WDWD患者应立即进行肝移患者应立即进行肝移植评估。植评估。妊娠期间应继续妊娠期间应继续WDWD治疗，但青霉胺和曲恩汀的用量应予合理减少。治疗，但青霉胺和曲恩汀的用量应予合理减少。除肝移植外，所有除肝移植外，所有WDWD的治疗都是终生维持不间断的。的治疗都是终生维持不间断的。48 AASLD AASLD推荐推荐随访

48、随访建议建议常规随访监测包括血清铜常规随访监测包括血清铜血清血清CPN CPN 肝生化指标肝生化指标国国际标准化率际标准化率全血细胞计数全血细胞计数尿液分析（特别是螯合剂尿液分析（特别是螯合剂治疗的患者），定期体检至少每年治疗的患者），定期体检至少每年2 2次次.接受螯合剂治疗接受螯合剂治疗的患者无论治疗的疗程有多长，均应进行全血细胞计数的患者无论治疗的疗程有多长，均应进行全血细胞计数和尿液分析。和尿液分析。2424尿铜排泄量至少每年检测尿铜排泄量至少每年检测1 1次，如患者的依从性差或次，如患者的依从性差或剂量调整时则需更加频繁的监测。血清非剂量调整时则需更加频繁的监测。血清非CPNCPN结合铜的结合铜的检测可用于治疗过度或患者依从性的评估。检测可用于治疗过度或患者依从性的评估。4950