教培用药物性肝损害美能课件.ppt

1、药物性肝损害美能定义：定义：药物性肝病损害（药物性肝病损害（drug inuced liver injury,DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。后发生程度不同的肝脏损害。目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、病的表现相同，可以表现为肝细

2、胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性，占暴发性肝功能衰竭中的肝功能衰竭中的1020。肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差甘草为豆科，多年生草本。区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市 发病率是每年上报DILI的16倍目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。可为轻度肝损，也可为

3、暴发性肝炎；肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%七、甘草酸制剂的护肝作用的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积转移酶、环氧化物水解酶等1.1.中、草药没有毒性作用；中、草药没有毒性作用；2.2.有毒的药物才会损害肝脏；有毒的药物才会损害肝脏；3.3.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4.4.药物都是在肝脏里代谢解毒的；药物都是在肝脏里代谢解毒的；5.5.药物可以损害肝脏，但并不严重；药物可以损害肝脏，但并不严重；6.6.药物的毒性

4、作用是可以预测的；药物的毒性作用是可以预测的；7.7.药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；8.8.药物引起的毒副作用（药物引起的毒副作用（ADRADR）是医疗事故。）是医疗事故。对药物性肝损害认识上存在的误区对药物性肝损害认识上存在的误区内内 容容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学物质三、药物性肝损害的发生机制四、药物性肝炎的诊断五、药物性肝炎的预防六、药物性肝炎的处理七、甘草酸制剂的护肝作用一、药物性肝损害的流行病学一、药物性肝损害的流行病学C据报道据报道900900多种药物和化学毒素以及越来越多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝

5、病多的中草药可引起药物性肝病C药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%20-40%C全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总 发生率达到发生率达到3-9%3-9%Lewis JH.Drug-induced liver disease.Best Practice of Medicine.January 2000.药物性肝病的发生率药物性肝病的发生率CC 每年每年14/100,00014/100,000位居民发生位居民发生DILIDILI其中其中12%12%需要住院，需要住院，6%6%死亡死亡CC 发病率是每年上报发病率是每年上报

6、DILIDILI的的1616倍倍CC 但仍然可能低于实际数量但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455.法国法国SgroSgro等等19971997 20002000调查调查8130181301例居民例居民几种药物引起肝病的发生率几种药物引起肝病的发生率发生率发生率（1/100,0001/100,000例病人例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000200-2000雌激素雌激素10-2510-25酮康唑酮康唑5-505-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林氯氟西林1-101-10阿莫西林阿莫西林/克拉维

7、酸、呋喃妥克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林因、特比萘酚、双氯西林0.5-30.5-3米诺环素米诺环素0.1-10.1-1姚光弼姚光弼,主编主编.临床肝脏病学临床肝脏病学.上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2004.3,P514药药 物物药源性肝损药源性肝损 国外报导药源性肝损害的发生率占所有国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的药物反应病例的101015%15%，仅次于皮肤粘膜，仅次于皮肤粘膜损害和药物热损害和药物热陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5其它肝炎其它肝炎90其它肝炎其它肝炎60 一般人群中一般人群中1010的肝炎为药物性肝

8、损害的肝炎为药物性肝损害 老年人群中老年人群中4040的肝炎为药物性肝损害的肝炎为药物性肝损害陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第一版,上海科学技术出版社,2002,4-550%死亡死亡药物性药物性25 15 152525的暴发性肝功能衰竭由药物不的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达良反应引起，病死率高达5050陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5因素因素影响影响举例举例年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类酸、水杨酸类性别性别女性多见女

9、性多见男性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林曲林甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A遗传遗传家族史家族史与与HLAHLA明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸其他反应其他反应

10、交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素药物性肝病的易患因素(1)(1)Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖增加发生率增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿增加发生率增加发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病增加肝损伤增加肝损伤

11、海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病增加肝纤维化增加肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋病艾滋病过敏反应增加过敏反应增加磺胺药磺胺药肾功能减退肾功能减退增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植增加血管毒性增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素药物性肝病的易患因素(2)(2)Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003二、肝脏如何处理

12、化学物质二、肝脏如何处理化学物质肝脏通过两相酶系对药物或化肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行学物质进行“处理处理”为什么不是为什么不是“灭活灭活”或或“解毒解毒”，而，而是是“处理处理”？FI I相反应相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团物，通过结合或暴露下列基团 ：-OH -OH、-SH-SH、-NH-NH2 2、-COOH-COOH 代谢产物通常无活性代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外出体外FII II 相反应相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有进一步结合内源性化合物

13、，形成具有更强水溶性的代谢物更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸氨基酸药物的代谢转化药物的代谢转化CC CYP450CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族家族 例：例：CYP1CYP1 亚家族亚家族例：例：CYP3A4CYP3A4 同功酶同功酶例：例：CYP2C2CYP2C2CC CYP450CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌广泛存在于动物、植物、真菌和细菌CC 人体内人体内肝细胞中肝细胞中CYP450CYP450含量最高，其他组织细含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾

14、、肠道等胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CC CYP450CYP450分为可溶性和膜性，后者包括分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶微粒体氧化酶”和和“线线 粒体氧化酶粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质仅代谢内源性化学物质CC 参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的P450P450有：有：CPY1A2CPY1A2、CPY2CPY2、CPY3ACPY3ACC 对对P450P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，

15、尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等CC P450P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素氨、脱氢和脱卤素1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)23%)美能通过抑制肝细胞色素P450酶的活性，增加GSH水平，提高GST活性，抗氧化，清除氧自由基，减少化疗药物的毒性。抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林抗结核治疗过程中出现的尴尬；

16、免疫抑制剂 6(0.常见损害肝脏的中草药（部分）中、草药没有毒性作用；抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。3、用药前及用药后第2wk、第4wk和化疗结束时检验ALT、代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化三、药物性肝损害的发生机制精神科用药 101(5.一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于治疗组：美能注射液120mg，1次/d，2wk后隔日一次，CC CYP450CYP450对药物的

17、代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CC CYP450CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物CC 影响影响P450P450活性的因素：活性的因素：食物、营养和环境食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病肝病，其他疾病 遗传因素遗传因素CC CYP450CYP450具有遗传多态性具

18、有遗传多态性1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CC 2 2相药酶的主要作用为结合反应相药酶的主要作用为结合反应CC 参与参与2 2相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽S S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等CC 2 2相反应与相反应与1 1相药物代谢是一个连续的过程相药物代谢是一个连续的过程CC 2 2相结合的过程为相结合的过程为1 1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团CC

19、 化学结合分高能力和低能力两组：化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2 2相药酶相药酶结合反应酶结合反应酶三、药物性肝损害的发生机制三、药物性肝损害的发生机制直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”，如：锑剂，如：锑剂还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”，如：三氧化二砷（砒霜），如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥、斑蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFD

20、ASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上市上市释出释出酶类酶类药物药物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2）膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细胞死亡细胞死亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化CC 可预测性可预测性CC 剂量依赖性剂量依赖性CC 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的是固定和短暂的CC 暴露人

21、群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高CC 在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制CC 代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)、四氯化、四氯化 碳、氯仿碳、氯仿,2-,2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点直接毒性作用特点“间接间接”毒性作毒性作用用药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反或者相反2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆

22、积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积“增毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性更强药物毒性减弱药物毒性减弱“减毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性减弱药物毒性更强药物毒性更强“间接间接”毒性作毒性作用用药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒

23、,或者相反或者相反2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（1 1）特点：特点：1.1.不可预测性；不可预测性；2 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象；集聚现象；3.3.与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；4.4.在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制；5.5.具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；6.6.可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（2 2）依据：依据：1.1.使用过某种药物后，出现发热

24、、关节痛、皮疹等使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现肝外表现”；2.2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体药物相关的自身抗体，或致敏，或致敏T T淋巴细胞淋巴细胞；3.3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等成等。免疫免疫“毒性毒性”作用（作用（3 3）典型药物性肝炎典型药物性肝炎氟烷肝炎氟烷肝炎 ：1.1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；

25、2.2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的在用药后的2828天内出现肝损，天内出现肝损，3.3.女性和过度肥胖者易发；女性和过度肥胖者易发；4.4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5.5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存

26、在一种特异性在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有 这种抗体。这种抗体。四、药物性肝损害的诊断四、药物性肝损害的诊断急性肝细胞损伤急性肝细胞损伤胆汁淤积型胆汁淤积型慢性肝炎慢性肝炎肝血管病变肝血管病变脂肪肝脂肪肝肝磷脂病肝磷脂病肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤肝脏肿瘤特发性门脉高压特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型药物性肝损伤的临床类型病史：病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径完全是使用药物的时

27、间、剂量、给药途径 等。用药等。用药史的定位时间不得小于史的定位时间不得小于6 6个月个月过去史，尤其是药物过敏史过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（其他变态反应性疾病史（过敏体质者）过敏体质者）临床表现：临床表现：肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸，等黄疸，等可有发热可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应辅助检查：辅助检查：CC肝功能损害的实验室指标：肝功能损害的实验室指标：ALTALT、胆红素、胆红素、GGT

28、GGT、ALPALP，其他，其他CC外周血外周血嗜酸性粒细胞计数可升高嗜酸性粒细胞计数可升高CC血清中非特异性抗体阳性血清中非特异性抗体阳性CC肝活组织检查：肝活组织检查：肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。性肝炎的诊断。CC关于药物激发试验关于药物激发试验 基本条件基本条件CC 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为异质者多为1-51-5周，代谢特异质性者短则数周、周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则数月

29、，长则1 1年以上年以上CC 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 CC 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALTALT应于应于 23 23周后开始逐步下降，并于周后开始逐步下降，并于3030天内不再上升，天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善其他血清肝功能指标亦应有所改善参考条件参考条件CC “肝外系统肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断CC 血象显示嗜酸性粒细胞增多血象显示嗜酸性粒细胞增多(大

30、于大于6%)6%)CC 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及制试验及(或或)淋巴细胞转化试验阳性淋巴细胞转化试验阳性CC 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等芽肿性肝炎等CC 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发偶尔因再次给药，迅速激发病变复发16871687起药物性肝病起因药分类起药物性肝病起

31、因药分类抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%）解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%)200(11.86%)消化病药物消化病药物 124(7.35%)124(7.35%)化疗药化疗药 122(7.23%)122(7.23%)心血管用药心血管用药 109(6.46%)109(6.46%)精神科用药精神科用药 101(5.99%)101(5.99%)一般市售药一般市售药 97(5.75%)97(5.75%)中药中药 80(4.74%)80(4.74%)激素制剂激素制剂 78(4.62%)78(4.62%)抗过敏剂抗过敏剂 63(3.73%)63(3.73%)其它其它 68(4

32、.03%)68(4.03%)抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)47(2.79%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%

33、)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)引起肝损伤的化学药物引起肝损伤的化学药物n雷公藤雷公藤n昆明山海棠昆明山海棠n千里光千里光n苍耳子苍耳子n艾叶艾叶n蓖麻子蓖麻子n一叶秋一叶秋n油桐子油桐子n黑面叶黑面叶n相思子相思子n望江南子望江南子n野百合野百合n鱼藤鱼藤n合欢皮合欢皮n猪屎豆猪屎豆n苦楝子苦楝子n苦楝皮苦楝皮n贯众贯众n钩吻钩吻n及己及己n黄药子黄药子n藤黄藤黄n大风子大风子n常山常山n薄荷薄荷n棉花子棉花子n喜树喜树n马桑叶马桑叶

34、n冬青叶冬青叶n地榆地榆 小柴胡汤小柴胡汤 麻黄麻黄 大白屈菜大白屈菜 石蚕属植物石蚕属植物 金不换金不换 阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶 鼠李糖鼠李糖 番泻叶番泻叶 芫花芫花 土荆芥土荆芥 萱草根萱草根 丁香丁香 天花粉天花粉2000年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）常见损害肝脏的中草药（部分）诊断药物性肝病时，应详细询问药物诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何上参考条件

35、中任何2 2项者可以确诊。项者可以确诊。几个需要重视的临床问题几个需要重视的临床问题1.1.关于药物性肝炎关于药物性肝炎“潜伏期潜伏期”的问题；的问题；2.2.药物性肝炎在药物性肝炎在“不明原因肝损害不明原因肝损害”中的比例中的比例；3.3.药物引起的重型肝炎；药物引起的重型肝炎；4.“4.“药物熱药物熱”与药物性肝炎的发热表现；与药物性肝炎的发热表现；5.5.肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.6.滥用药物的现状与后果；滥用药物的现状与后果；7.7.药物配置过程中的外泄与药物的危害；药物配置过程中的外泄与药物的危害；8.8.特殊工种的流行病学意义。特殊

36、工种的流行病学意义。五、药物性肝损害的预防五、药物性肝损害的预防药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？如何预防？如何预防？预防策略：预防策略：1.1.仔细询问药物过敏史；仔细询问药物过敏史；2.2.选择性用药；选择性用药；3.3.药物配伍艺术；药物配伍艺术；4.4.减少同时使用的药物的种类。减少同时使用的药物的种类。不容忽略的几个问题不容忽略的几个问题 CC 药物大多数是在肝脏代谢药物大多数是在肝脏代谢 CC 药物间的相互作用的不可预测药物间的相互作用的不可预测 CC 药物的直接损害作用药物的直接损害作用 CC 药品制剂的纯度药品制剂的纯度预防性使用预防性使用

37、“保肝保肝”药的几个特殊情况：药的几个特殊情况：1.1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；2.2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；3.3.器官移植后使用抗排异药物；器官移植后使用抗排异药物；4.4.长期使用降糖药；长期使用降糖药；5.5.长期使用治疗甲亢的药物。长期使用治疗甲亢的药物。抗菌药？镇静安眠药？抗菌药？镇静安眠药？六、药物性肝损害的处理六、药物性肝损害的处理处理原则：处理原则：1.1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；2.2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药

38、物；在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；3.3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；肝移植；肝移植；5.5.慎重选择合适的慎重选择合适的“保肝、退黄保肝、退黄”药物。药物。治疗措施：治疗措施：1.1.急性中毒时的透析治疗；急性中毒时的透析治疗；2.2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药 3.3.利胆、退黄药物；利胆、退黄药物；4.4.保护和维持肝脏功能；保护和维持肝脏功能；5.5.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；6.6.积极有效地治疗药物性重型肝炎积极有效地治疗药

39、物性重型肝炎;7.7.特殊药物中毒的特殊治疗：特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝如异烟肼引起的肝 炎可用较大剂量的维生素炎可用较大剂量的维生素B6静点静点。必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？1.1.抗结核治疗过程中出现的尴尬；抗结核治疗过程中出现的尴尬；2.2.肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；3.3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；4.4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；5.5.原有肝损害患者的用药问题。原有肝损害患者的用药问题。七、甘草酸

40、制剂的护肝作用七、甘草酸制剂的护肝作用甘草的秘密甘草的秘密天然甘草酸天然甘草酸F为什么中医的每张处方都离不开为什么中医的每张处方都离不开“甘草甘草”？F为什么为什么“甘草甘草”会倍受医生关注？会倍受医生关注？F明确的抗炎保肝作用明确的抗炎保肝作用F广泛应用于各类肝损伤治疗广泛应用于各类肝损伤治疗认识甘草认识甘草 甘草为甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期刀状或环状。花期6 67 7月，果期月，果期7 7

41、9 9月。月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。认识甘草认识甘草 神农本草经记载，神农本草经记载，甘草根是常用的甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。溃疡、咳嗽、支气管炎等。甘草酸制剂概述甘草酸

42、制剂概述CC 甘草酸苷是甘草的主要药理成份甘草酸苷是甘草的主要药理成份CC 由一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛由一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛 酸组成酸组成CC 甘草酸制剂具有多种药理作用甘草酸制剂具有多种药理作用Ref.1)Alternative Medicine Review Volume 10,Number 3 September 2005:P230-0237 2)Xiu-Ping Shen et al.,Asian Journal of Pharmacodynamics and Pharmacokinetics,2007;7(3):P181-200 3)R.A.Isbrucker,G.A

43、.Burdock/Regulatory Toxicology and Pharmacology,46(2006):P167-192（一级代谢产物及有效活性成分）（一级代谢产物及有效活性成分）甘草酸苷（美能）结构式甘草酸苷（美能）结构式 CC 抗炎、保护细胞膜抗炎、保护细胞膜CC 调节免疫调节免疫CC 解毒、抗氧化、清除自由基解毒、抗氧化、清除自由基CC 对内源性类固醇的影响对内源性类固醇的影响CC 抗肝纤维化抗肝纤维化美能具有多种肝细胞保护机制美能具有多种肝细胞保护机制美能肝脏分布最多，有效防治肝损伤美能肝脏分布最多，有效防治肝损伤 n药物分布药物分布-动物实验表明：甘草酸苷分布最多动物实验表

44、明：甘草酸苷分布最多的脏器为肝脏的脏器为肝脏，占，占73%1n代谢与排泄代谢与排泄-不经过肝药酶代谢，药物相互作用少不经过肝药酶代谢，药物相互作用少2；-极少经肾脏代谢极少经肾脏代谢1-2，主要经粪便排泄主要经粪便排泄。-慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷后的血清慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷后的血清半衰期为半衰期为8-9小时小时其他脏器其他脏器肝脏肝脏Ref:1.美能针剂说明书 2.Isbrucker RA et al.Regulatory toxicology and pharmacology.2006;46:167-192.美能抑制肝脏美能抑制肝脏P450酶系部分亚型酶活酶系部分亚型酶活性，防治

45、药物性肝损伤性，防治药物性肝损伤 Hepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury：inhibition of cytochrome P450 2EI expression JPharmacol Res，2002，46：221美能对美能对CYP450 2E1型的抑制，且成剂量依赖性。型的抑制，且成剂量依赖性。*P美能对美能对CYP450 1A1型的抑制作用型的抑制作用Inhibition of glycyrrhizic acid on aflat

46、oxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cells JToxicology，2003，188：211P美能可诱生内源性的美能可诱生内源性的GSH，防治药物性肝损伤防治药物性肝损伤 Hepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury：inhibition of cytochrome P450 2EI expressionJPharmacol Res，2002，46：221*PGA 的预处理可有效降低的预处理可

47、有效降低GSH的水平，且呈剂量依赖性。的水平，且呈剂量依赖性。美能可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高美能可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时期，防治药物性肝损伤药物转换的第二时期，防治药物性肝损伤 Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cellsJToxicology，2003，188：211GA（20M）时可显著提高）时可显著提高GST的活性，且和对照组比有统计学意义，的活性，且和对照组比有统计学意义，P005），），说明两组具有可比性。说明两组具有可比性。复

48、方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察J,中国药房,2005;16(3)CC 给药方法给药方法 1 1、6060例患者根据临床及病理诊断，给予例患者根据临床及病理诊断，给予FAPFAP、FECFEC、GEM-GEM-NVP NVP、ELFELF等不同的化疗方案；等不同的化疗方案；2 2、对照组：肝太乐、易善复等护肝药物；、对照组：肝太乐、易善复等护肝药物；治疗组：美能注射液治疗组：美能注射液120mg120mg，1 1次次/d/d，2wk2wk后隔日一次，后隔日一次，使用至化疗结束；使用至化疗结束；3 3、用药前及用药后第、用药前及用药后第2wk2wk、第、第4wk4wk和化疗结束时检验和

49、化疗结束时检验ALTALT、AST AST、TBILTBIL、电解质；用药前及用药后每周记录患者症、电解质；用药前及用药后每周记录患者症 状、体征、血压等。状、体征、血压等。复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察J,中国药房,2005;16(3)CC 用药前及用药后第用药前及用药后第2wk、第、第4wk和化疗结束时两组肝功能比较和化疗结束时两组肝功能比较 用药前 189.4126.1 165.9103.7 51.430.8 184.5130.4 159.874.1 52.229.4 0.05用药后2wk 91.761.5 78.148.8 31.921.1 165.7109.3 136.

50、267.3 49.319.6 0.01用药后4wk 47.930.3 32.623.2 29.524.9 133.575.4 129.751.1 41.227.5 0.01化疗结束时 29.317.6 27.124.4 26.819.6 107.278.1 101.352.2 39.419.7 0.01观察 治疗组 对照组 时间 ALT(IU/L)AST(IU/L)TBIL(mol/L)ALT(IU/L)AST(IU/L)TBIL(mol/L)PCC 疗效评定疗效评定:治疗组显效治疗组显效21例，有效例，有效7例，无效例，无效4例，总有效率为例，总有效率为87.5；对照组；对照组 显效显效4例