抗血管生成治疗在预防肝癌术后复发的疗效课件.ppt

1、目 录01肝癌术后复发概况抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究02阿帕替尼在肝癌术后复发的探索03中国肝癌的发病率&死亡率肝癌发病率、死亡率分列所有恶性肿瘤第5位和第2位 中国恶性肿瘤发病率 TOP 10单位：每100,000肝癌：213.5万中国恶性肿瘤死亡率 TOP 10单位：每100,000肝癌：184.3万2015 CSCO 数据肝癌：手术切除率低 20%，术后复发率高6080%肝癌术后复发的危险因素肿瘤相关因素：肿瘤数量、肿瘤大小、肿瘤病理分级、门静脉分支受侵、远处转移、术前AFP 100ng/ml、肝硬化、肿瘤包膜缺失外科手术相关因素：术中出血、直接接触和按压瘤体、并发症中国肿瘤

2、,2004,13(8):520-522实用肝脏病杂志,2014,17(2):194-195中国实用外科杂志,2012,32(10):793-795.目 录01肝癌术后复发概况抗血管生成治疗在肝癌术后复发方面的研究02阿帕替尼在肝癌术后复发中的探索03VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要及淋巴管的生成相关。VEGF及VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Nat

3、Rev Mol Cell Biol.2006;7(5):359-71.VEGF/VEGFR：肿瘤血管生成重要通路VEGFR-TKI exposureA.血管新生提供肿瘤生长必需的养分B.VEGFR-TKI导致血管内皮细胞形态改变，及底层血管壁分离C.血管内皮细胞功能丧失导致血管阻塞，血流减少D.肿瘤细胞缺乏养分，导致肿瘤中央发生坏死Sandrine F,et al.Nature,2007.VEGFR-targeted endothelial cellsVEGFR-TKI导致肿瘤坏死的作用机制作用于VEGF/VEGFR的药物制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF 抗体结合和中和游离的VEGFVE

4、GF贝伐珠单抗抗VEGFR 抗体通过及受体结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的 VEGFVEGF,PIGF,VEGF-BVEGF Trap（AVE0005 or Aflibercept）小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1,VEGFR-2,PDGFR-,c-kit,Flt-3Apatinib（阿帕替尼），Sorafenib（索拉非尼），Sunitinib（舒尼替尼）Ellis,Hicklin.Nat Rev 2008.抗血管生成药物在肝癌术后复发方向的探索索拉菲尼Brivani

5、b索拉非尼治疗早期肝癌 小鼠模型Hepatology 2011 Feb;53(2):483-92.索拉非尼能强力抑制小鼠肝癌切除术后肿瘤的原位复发和腹腔转移，并显著地延长小鼠的生存时间。索拉非尼联合DEB-TACE在治疗中期结节性肝癌II期研究-SPACE研究Jpn J Clin Oncol 2010,40(8):768-773.随机化索拉非尼组，400mg Bid+DEB-TACE（n=154）安慰剂组,400mg Bid+DEB-TACE（n=153）18岁确诊肝细胞癌，不可切除，多结节，BCLC B期可通过影像学检查确定靶病灶无血管侵犯和肝外转移Child Pugh A 级，没有腹水预计

6、生存期12周ECOG PS评分0分AFP400 ng/mL骨髓、肝、肾功能良好ANC 1,500/mm3 血小板 60 x 109/L 胆红素 3 mg/dL ALT/AST 5ULN研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心II期研究主要研究终点：TTP次要研究终点：血管侵犯/肝外转移的时间、OS、ORR、DCR、TTUP和安全性N=307 索拉非尼联合DEB-TACE 治疗中期结节性肝癌II期研究未达到TTP主要终点 TTPJournal of hepatology,2016,64(5):1090-1098.TTUPSPACE研究结果分析Journal of hepatology,2016,6

7、4(5):1090-1098.1.主要研究终点TPP未达到2.索拉非尼联合DEB-TACE VS 安慰剂联合DEB-TACE ORR 55.9%vs 41.3%DCR 89.2%vs 76.1%3.虽然未达到主要研究终点，索拉非尼联合DEB-TACE显示出更好的次要研究终点，包括到血管侵犯/肝外转移的时间和总生存期，即使索拉非尼联合DEB-TACE TTUP结果更差4.安慰剂联合DEB-TACE 的TTUP结果更好有可能是因为这组患者还接受了后续的TACE治疗。索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究-STORM研究 Lancet Oncol 2015;16:134454随机化索拉非尼组，400m

8、g Bid（n=556）安慰剂组（n=558）18岁确诊肝细胞癌，并适合进行治愈性治疗（切除或局部消融）术后3-7周后进行影像学检查确定已无靶病灶手术前至少有一处大于5cm的病灶或2-3处3cm以下病灶Child Pugh评分5-7分（7分仅限无腹水状态下）ECOG PS评分0分AFP400 ng/mL骨髓、肝、肾功能良好研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心研究主要研究终点：RFS（随机至影像学报告复发时间或任何原因的死亡）次要研究终点：TTR（随机至影像学报告复发时间或）OS（任何原因的死亡）N=1114 RFS TTROS Lancet Oncol 2015;16:134454mRFS

9、35.9 VS 33.7 mTTR 38.5 VS 35.8 索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发的主要终点索拉非尼在肝癌辅助治疗的III期研究未达到延缓复发主要终点分析 Lancet Oncol 2015;16:134454未达到延缓复发主要终点分析：1.治疗中断率比预计的高（高达85%），而复发事件比预计的少（早期肝癌复发和转移率本身比较低）2.严格的纳入标准将部分复发高风险患者排除（AFP值限定400 ng/mL 排除了一部分影像学未检出复发高风险患者）Brivanib联合TACE 在肝癌辅助治疗的III期研究-BRISK TA 研究 Hepatology,2014,60(

10、5):1697-1707.随机化brivanib，800mg qd+TACE（n=249）安慰剂，800mg qd+TACE（n=253）18岁确诊肝细胞癌，并适合进行TACE少于4个病灶，至少有一处大于5cm的病灶或大于4个病灶，至少一处大于2cm的病灶Child Pugh A或B，评分7分ECOG PS评分0或1分骨髓、肝、肾功能良好研究类型：双盲、随机、对照、国际多中心研究主要研究终点：OS 次要研究终点：TTDP、TTES/VI、TACE率和安全性，TTPN=502OSmOS 26.4 VS 26.1P=0.5280 Hepatology,2014,60(5):1697-1707.Br

11、ivanib联合TACE 在肝癌辅助治疗研究OS未到达主要研究终点Brivanib联合TACE延缓肿瘤复发时间 Hepatology,2014,60(5):1697-1707.TTES/IVTTPHR 0.64 P=0.0096 mTTP 8.4 VS 6.9P 0.0001 TTES/IV:肝外转移或血管侵犯的时间TTP:影像学疾病进展时间Brivanib联合TACE 在肝癌辅助治疗研究延缓复发原因分析为什么在Brivanib联合TACE辅助治疗中，Brivanib联合TACE TTP更长，mTTP 8.4 VS 6.9 P 0.0001Brivanib联合TACE延缓复发原因分析1.Bri

12、vanib联合TACE会减慢肿瘤生长和转移2.Brivanib联合TACE 组 及安慰剂组相比TTDP延长的比例不高，12.0 vs 10.9个月，并发症导致的死亡可能会引起一部分TTDP的发生。Lancet Oncol 2015;16:134454研究名称治疗方案样本量OSTTPSPACE索拉非尼组，400mg Bid+DEB-TACE 307 未达到mOS和对照组比无显著差异 mTTP 169天VS 166天 P=0.072STORM索拉非尼组，400mg Bid 1114未达到mOS和对照组比无显著差异 mRFS 35.9月 VS 33.7月P=0.13BRISK TAbrivanib,

13、800mg qd+TACE 502mOS 26.4月 VS 26.1月P=0.5280mTTP 8.4月 VS 6.9月P 10000580-FLT-3-58-及同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更高的选择性非头对头较：Apatinib一线 vs.索拉非尼一线SHARP study 100%Western PopulationORIENTAL study 100%Eastern PopulationApatinib study 100%Chinese Population和索拉非尼疗效比较月N Engl J Med 2008,359(4):378-390Lancet Oncol 2009,10(1):25-34.人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。