慢性病毒性肝炎的诊治进展实用版课件.ppt

1、慢性病毒性肝炎的诊治进展肝肝 炎炎以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病非感染性非感染性 中毒性：中毒性：酒精、药物、化学、生物酒精、药物、化学、生物 免疫性：免疫性：自身免疫性肝病自身免疫性肝病-自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎硬化性胆管炎感染性感染性寄生虫、原虫寄生虫、原虫:血吸虫血吸虫、肝吸虫肝吸虫、阿米巴病阿米巴病、疟疾疟疾细菌细菌:伤寒伤寒、败血症败血症病毒病毒:YFV,CMV,EBV,HSV secondary effect Hepatitis viruses Viral Hepatitis 病毒性肝炎病毒性

2、肝炎 由肝炎病毒所致由肝炎病毒所致以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的一组感染性疾病一组感染性疾病 临床特点：临床特点：乏力乏力 食欲减退、恶心、呕吐食欲减退、恶心、呕吐 黄疸黄疸 肝脾大肝脾大 肝功异常肝功异常(e.g ALT ,AST )(e.g ALT ,AST )肝炎病毒肝炎病毒 Hepatitis A virus(HAV)甲型肝炎甲型肝炎 Hepatitis B virus(HBV)乙型肝炎乙型肝炎 Hepatitis C virus(HCV)丙型肝炎丙型肝炎 Hepatitis D virus(HDV)丁型肝炎丁型肝炎 Hepatitis E virus(H

3、EV)戊型肝炎戊型肝炎-Hepatitis G virus/GB virus-C(HGV/GBV)?Transfusion transmitted virus(TTV)?病毒性肝炎的类型病毒性肝炎的类型HAV甲肝甲肝HEV戊肝戊肝HDV丁肝丁肝HBV 乙肝乙肝急性肝炎急性肝炎重症肝炎重症肝炎慢性肝炎慢性肝炎原发性肝细胞癌原发性肝细胞癌肝硬化肝硬化肝纤维化肝纤维化HCV丙肝丙肝慢性肝炎的临床诊断慢性肝炎的临床诊断肝炎病程或血清病毒标志物阳性肝炎病程或血清病毒标志物阳性 超过超过6 6个月个月有确切慢肝体征和有确切慢肝体征和/或肝功异常或肝功异常肝活检病理报告提示慢肝肝活检病理报告提示慢肝许多患者

4、（携带者）无明显症状体征许多患者（携带者）无明显症状体征在体检时发现在体检时发现慢性肝炎的病原学诊断慢性肝炎的病原学诊断 肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断 如血清如血清:HBVm:HBVm、HBV DNAHBV DNA 抗抗HCVHCV、HCV RNAHCV RNA HDAg HDAg、抗抗HDVHDV等等 肝组织：肝组织：HBsAgHBsAg、HBcAgHBcAg、HBV DNAHBV DNA HCVAg HCVAg等等慢性乙型肝炎的总体治疗目标8%-HighClin Gastroenterol Hepatol.妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予

5、抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝组织HCAg、HCV RNA药物：干扰素：IFNa35MU,皮下注射耐药管理的时机选择阵地前移由于停药后复发率较高，可以延长疗程乙型肝炎是血源传播性疾病隔日1次肌肉或皮下注射first virus identified by molecular biology technique(1989,HCV cDNA)全程接种：共3针，按照0、1、6个月程序，IFN 3MU5MU应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者Hepatitis D is

6、the rarest form of viral hepatitisfolded itself and appears rod-likeCyclophilin抑制剂慢性慢性HBVHBV携带者：携带者：3.53.5亿亿(中国中国:9:9千万千万)慢性乙肝患者：慢性乙肝患者：2 2千千3 3百万百万 1020%肝硬化肝硬化 1 5 肝癌肝癌全球死于全球死于HBV感染相关疾病感染相关疾病:100:100万人万人/每年每年中国：约中国：约3030万人万人/每年每年慢性乙肝的诊治问题是临床乙肝防治工作慢性乙肝的诊治问题是临床乙肝防治工作所面临的巨大挑战所面临的巨大挑战 20052005年第一版年第一版近

7、近5 5年的主要进展年的主要进展治疗目标更加实际治疗目标更加实际检测技术不断提高检测技术不断提高RGTRGT治疗治疗应答分类更加明确应答分类更加明确优化治疗有了新的认识优化治疗有了新的认识联合治疗的新认识和应用联合治疗的新认识和应用特殊人群的治疗有了新认识特殊人群的治疗有了新认识强调病人依从性的重要性强调病人依从性的重要性治疗药物增多了治疗药物增多了其他指南进行了更新其他指南进行了更新HCV virus attachment有确切慢肝体征和/或肝功异常慢性HBV感染的定义及临床类型各国指南推荐标准疗程方案安全性良好,是FDA批准的妊娠B级核苷类似物其他核苷类似物需根据肌苷清除率调整剂量或间隔用

8、药时间7Kb single-stranded negative RNA类似物治疗IFN 3MU5MU遵循传染病预防的基本原则gov,2007/12慢性病毒性肝炎的诊治进展如血清:HBVm、HBV DNAPCR检测HBV DNA潜在的抗病毒靶点和治疗途径但理想的疗程有待进一步确定，需长期；HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者丙型肝炎肝硬化：代偿期肝硬化在严密观察下给予意外暴露HBV后预防但不能改变终末期肝硬化本身的性质可以考虑停药，但延长更好HBV的预防新生儿乙肝疫苗普种 HBV HBV属嗜肝属嗜肝DNADNA病毒病毒HBVHBV通过逆转录机制复制通过逆转录机制复制9 9、I I基因型与干扰素治疗的应

9、答率有关：基因型与干扰素治疗的应答率有关：（A A高于高于D D，B B高于高于C C，A A和和D D又高于又高于B B和和C C）基因型是否影响核苷基因型是否影响核苷(酸酸)类似物的疗效尚未确定类似物的疗效尚未确定 中国已经由中国已经由HBVHBV感染高度流行区域成为中度流行区域感染高度流行区域成为中度流行区域HBsAg Prevalence8%-High 2-7%-Intermediate 2%-LowCDC 24周(ADV24-48周）接种对象：主要是新生儿HBsAg PrevalenceHDAg、抗HDV等越来越多的专家已经认同联合治疗的研究方向16 or 18岁：IFN,LVD,A

10、DV,ETV,LdTHBV 耐药突变株检测Defective virus requires the presence of HBV for its replication失代偿期肝硬化患者多难以耐受慢性HBV感染的定义及临床类型提倡HBIG联合乙肝疫苗阻断母婴传播胸腺肽和其他免疫调节剂长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/mL）应密切监测HBV DNA、HBsAg和ALT水平，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。特殊人群的抗HBV治疗化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间：HCV virus

11、 attachment患者随访和依从性管理各国指南推荐标准疗程方案第一代DAA丙肝治疗方案未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准乙型肝炎是血源传播性疾病乙型肝炎是血源传播性疾病 经血途径传播经血途径传播 经经输血或血液制品输血或血液制品：已较少发生：已较少发生 经经皮肤黏膜皮肤黏膜传播主要发生于：传播主要发生于：使用未经严格消毒的医疗器械使用未经严格消毒的医疗器械 侵入性诊疗操作和手术侵入性诊疗操作和手术 以及静脉内滥用毒品等以及静脉内滥用毒品等 其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀 医务人员工作中的意外暴露医务人员工作中的意外暴露 母婴传播：母婴传播

12、：围生围生 (产产)期传播期传播 性接触传播：性接触传播：日常工作或生活接触一般不会传染日常工作或生活接触一般不会传染HBVHBV 同一办公室工作同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品包括共用计算机等办公用品)握手、拥抱握手、拥抱 同住一宿舍同住一宿舍 同一餐厅用餐同一餐厅用餐 共用厕所等共用厕所等经吸血昆虫经吸血昆虫(蚊、臭虫等蚊、臭虫等)传播：传播：未被证实未被证实 HBVHBV不经呼吸道和消化道传播不经呼吸道和消化道传播 临床诊断慢性HBV感染的定义及临床类型 实验室检查生化学检测血清学检测病毒学、基因型和变异检测 影像学检查目的及方法(B超、CT、MRI、肝脏弹性测定的优缺点)病理学

13、诊断肝组织活检的目的慢性乙型肝炎的病理学特点组织学诊断内容(概述)对慢乙肝肝硬化的日益重视慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的诊断HBVHBV感染的诊断感染的诊断血清学检测：血清学检测：HBVm:HBV血清学标志血清学标志(两对半）两对半）血清血清病毒学检测：病毒学检测：HBV DNA定性和定量检测定性和定量检测 HBV基因分型基因分型 HBV 耐药突变株检测耐药突变株检测 组织组织病毒学检测：病毒学检测：HBsAg HBcAg HBV DNA 乙肝两对半及其意义乙肝两对半及其意义 感染（过）与否？感染（过）与否？病毒存在与否？病毒存在与否？病毒存在状况？病毒存在状况？有无传染性？（与有无传染性？

14、（与HBV DNAHBV DNA结合）结合）有无免疫力？有无免疫力？HBsAg Anti-HBsHBeAg Anti-HBe Anti-HBc HBsAg +HBeAg +HBsAb -HBeAb -HBcAb +大三阳大三阳HBsAg +HBeAg +HBsAb -HBeAb -HBcAb -病毒复制病毒复制 具有传染性具有传染性双抗原阳性双抗原阳性HBsAg +HBeAg -HBsAb -HBeAb +HBcAb +小三阳小三阳HBsAg +HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb +病毒停止复制或复制水平低病毒停止复制或复制水平低不再具传染性或传染可能性小不再具传染性或传染可

15、能性小但如为但如为HBV-DNAHBV-DNA阳性，则有复制和传染性！阳性，则有复制和传染性！小二阳小二阳HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb -HBcAb -HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb -HBcAb +HBsAg -HBeAg -HBsAb +HBeAb +HBcAb +接种乙肝疫苗成功接种乙肝疫苗成功或乙肝病毒感染恢复期或乙肝病毒感染恢复期对乙肝已有免疫力对乙肝已有免疫力HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb +HBcAb +既往感染既往感染单独抗单独抗HBcHBc阳性阳性不是传染性的指标不是传染性的指标HBsAg -HBeAg -H

16、BsAb -HBeAb -HBcAb +但需注意但需注意隐匿性慢性乙肝隐匿性慢性乙肝（HBV DNAHBV DNA阳性）阳性）NucleocapsidHBeAg Anti-HBe长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，停药标准尚不明确长期治疗耐药变异发生罕见folded itself and appears rod-like新型小分子化合物的研发进展许多患者（携带者）无明显症状体征HBsAg对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗恩替卡韦各国指南推荐标准疗程方案丙肝疫苗

17、尚未研制成功HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者增加另一种没有交叉耐药的药物,或者继续每3个月监测应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续（每日口服600mg）(5)核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视Progeny virus release每周1次皮下注射如条件允许，

18、开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物HBsAg -HBeAg -HBsAb -HBeAb -HBcAb -未感染乙肝未感染乙肝但为易感者但为易感者反映病毒复制情况或水平反映病毒复制情况或水平 评价疾病活动度（活动与非活动）评价疾病活动度（活动与非活动）筛查抗病毒治疗的对象筛查抗病毒治疗的对象 判断疗效判断疗效 判断早期应答情况，优化治疗方案判断早期应答情况，优化治疗方案 干干 扰扰 素：素：普通普通IFN IFN PegIFNPegIFN 核苷（酸）类似物：核苷（酸）类似物：拉米夫定拉米夫定 阿德福韦酯阿德福韦酯 恩替卡韦恩替卡韦 替比夫定替比夫定 （替诺福韦酯）（替诺福韦酯）胸腺

19、肽和其他免疫调节剂胸腺肽和其他免疫调节剂 传统中药和其它草药传统中药和其它草药干扰素和核苷（酸）类似物干扰素和核苷（酸）类似物是目前公认较有效的抗是目前公认较有效的抗HBVHBV药物药物 普通普通IFN IFN ：5 MU 5 MU 隔日隔日1 1次，皮下或肌肉注射，疗程次，皮下或肌肉注射，疗程1 1年年 PegIFN PegIFN -2a:-2a:180 180 g g 每周每周1 1次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程1 1年年 PegIFN -2b:1.5 1.5 g/Kg g/Kg 每周每周1 1次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程1 1年年拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯恩替卡韦

20、恩替卡韦替比夫定替比夫定HBsAg 衣衣壳壳部分双链部分双链 DNA拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定A(n)有感染性的有感染性的HBV颗粒颗粒(-)-DNA有感染性的有感染性的HBV颗粒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mRNA核苷核苷(酸酸)类似物类似物的作用机制的作用机制可快速、持续抑制乙肝病毒的复制可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好安全性良好用药经验丰富用药经验丰富价格相对便宜价格相对便宜缺点：耐药率高，早缺点：耐药率高，早（每日口服（每日口服100 mg100 mg）由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，

21、因此不需要常规抗病毒治疗。乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)第12周定量HCV RNA检测Progeny virus release各国指南推荐标准疗程方案基因型是否影响核苷(酸)类似物的疗效尚未确定nitaxozanide16 or 18岁：IFN,LVD,ADV,ETV,LdT（每日口服600mg）morphogenesis2010版指南新增内容，显示预防耐药的重要性全球死于HBV感染相关疾病:100万人/每年是目前公认较有效的抗HBV药物212岁：IFN,LVD(儿童剂型）RGT个体化治疗策略的意义是R7227/ITMN-1912007;5:890-897.ALT或AST持续或反复升高Pro

22、geny virus releaseOne antigen-antibody system胸腺肽和其他免疫调节剂乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病持续抑制乙肝病毒复制持续抑制乙肝病毒复制长期治疗耐药变异发生较少较晚长期治疗耐药变异发生较少较晚可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量安全性良好安全性良好相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正）相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正）缺点：短期抑制病毒不如缺点：短期抑制病毒不如LAMLAM及及ETVETV 需注意肾功需注意肾功（每日口服（每日口服10 mg10 mg）可快速、持续抑制乙肝病毒的复制可快速、持续抑制乙肝病毒的复

23、制安全性良好安全性良好长期治疗耐药变异发生罕见长期治疗耐药变异发生罕见可治疗拉米夫定耐药患者，需加量可治疗拉米夫定耐药患者，需加量(目前不主张）目前不主张）缺点：价格较贵缺点：价格较贵 拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高（每日口服（每日口服0.50.51 mg1 mg）43可快速、持续抑制乙肝病毒的复制可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好安全性良好,是是FDAFDA批准的妊娠批准的妊娠B B级核苷类似物级核苷类似物价格居中价格居中缺点：长期治疗耐药变异发生不少见缺点：长期治疗耐药变异发生不少见Telbivudine（每日口服（每日口服600mg600mg）慢性

24、乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理 最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVHBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及及 其并发症的发生其并发症的发生 改善生活质量和延长存活时间改善生活质量和延长存活时间 （删

25、除了（删除了20052005年指南中年指南中“或消除或消除”）“消除消除HBV”提法的删除，说明提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药

26、管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转持续持续HBV DNAHBV DNA阳性，但达不到适应证的患者，阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年龄和组织学进展情况需要更加关注年龄和组织学进展情况（放宽）（放宽）对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能

27、失代偿及及HCC的发生率的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期需求，延长生存期慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理替诺福韦酯替诺福韦酯对各种药物均进行推荐，未提一线药物对各种药物均进行推荐，未提一

28、线药物慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理（每日口服600mg）寄生虫、原虫:血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾HCV RNA转阴或下降2 log由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。核苷（酸）类似物：不可随意停药,一般多采取终身(life-time)（A高于D，B高于C，A和D又高于B

29、和C）Hepatitis G virus/GB virus-C(HGV/GBV)?clinicaltrials.Santantonio et al,2002由于停药后复发率较高，可以延长疗程急性(亚急性)肝衰竭患者替比夫定未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，Hepatology.PEG-IFN 应用有报道(指南尚未推荐）*RVR=快速病毒学应答2010版指南新增内容，显示预防耐药的重要性Co-infection:at the same time as HBV infection核苷(酸)类似物的作用机制慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题中毒性：酒精、药物、化学、生物隔日1次肌肉或皮下

30、注射1.1.普通普通IFN-IFN-：一般疗程为一般疗程为6 6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 1年或年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，普通更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，普通IFN-IFN-如治疗如治疗6 6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物2.2.聚乙二醇聚乙二醇IFN-a 2aIFN-a 2a和和2 2：每周每周1 1次，皮下注射，疗程次，皮下注射，疗程1 1年年 。具体剂量和疗程可根据患者的。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。应

31、答及耐受性等因素进行调整。3.NAs3.NAs治疗疗程治疗疗程:在达到在达到HBV DNAHBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALTALT复常、复常、HBeAg HBeAg 血清学转换后再血清学转换后再巩固至少巩固至少1 1年（经过至少两次复查，每次间隔年（经过至少两次复查，每次间隔6 6个月）仍保持不变，个月）仍保持不变，且总疗程至少已达且总疗程至少已达2 2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发明确总疗程至少明确总疗程至少2 2年，延长疗程可减少复发年，延长疗程可减少复发抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性

32、慢性乙型肝炎患者未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准是是最低标准最低标准可以考虑停药，但可以考虑停药，但延长更好延长更好给临床应用更大的灵活应用空间给临床应用更大的灵活应用空间抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见1.1.疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸酸)类似物治疗类似物治疗2.NAs2.NAs治疗疗程：治疗疗程：在达到在达到HBV DNAHBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALTALT正常后，至少在巩固正常后，至少在巩固1 1年半（经过至少年半（经过至少3 3次复查，每次间隔次复查，每

33、次间隔6 6个月个月)仍保持不仍保持不变、且总疗程至少已达到变、且总疗程至少已达到2 2年半者，可考虑停药；年半者，可考虑停药；由于停药后复发率较高，可以延长疗程由于停药后复发率较高，可以延长疗程提醒由于停药后复发率较高，可以延长疗程提醒由于停药后复发率较高，可以延长疗程HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者 未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准未提治疗终点，而提治疗疗程和停药标准是最低标准是最低标准强调复发率高，强调延长更好强调复发率高，强调延长更好给临床应用更大的灵活应用空间给临床应用更大的灵活应用空间欧美指南推荐的治疗终点欧美指南推荐的治疗终点AASLD 2007A

34、ASLD 20071 1APASL 2008APASL 20082 2EASL 2009EASL 20093 3HBeAg(+)HBeAg(+)CHB CHB 患者患者 HBeAgHBeAg 血清转血清转换换 对对 IFN IFN 未作定未作定义义 连续次间隔连续次间隔个月检测到个月检测到HBeAgHBeAg 血清转血清转换换和和HBVHBVDNADNA转阴转阴 HBsAgHBsAg 转阴转阴 “理想终点理想终点”HBeAgHBeAg 血清转换血清转换“满意终点满意终点”HBV DNAHBV DNA转阴转阴 “基本终点基本终点”HBeAg(-)HBeAg(-)CHB CHB 患者患者 HBsA

35、gHBsAg 转阴转阴 不清楚治疗持不清楚治疗持续多久续多久 但连续次间但连续次间隔个月检测隔个月检测到到HBV DNA HBV DNA 转阴和转阴和ALTALT复复常可考虑停药常可考虑停药 HBsAgHBsAg 转阴转阴 “理想终点理想终点”HBV DNAHBV DNA转阴转阴“基本终点基本终点”1.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539.2.Liaw YF,et al.Hepatol Int 2008;2:263283.3.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见代偿期乙型肝炎肝硬化患者

36、代偿期乙型肝炎肝硬化患者 长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸酸)类似物治疗，停药标准尚不明确类似物治疗，停药标准尚不明确 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 选用耐药发生率低的核苷选用耐药发生率低的核苷(酸酸)类似物治疗，不能类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷批准的能治疗耐药变异的核苷(酸酸)类似物类似物 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证化患者属禁忌证代偿性肝硬化停药标准

37、尚不明确，代偿性肝硬化停药标准尚不明确，失代偿性肝硬化不能随意停药失代偿性肝硬化不能随意停药慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理核苷（酸）类似物治疗的相关问题核苷（酸）类似物治疗的相关问题治疗前基线检测治疗中指标监测 预测疗效优化治疗密切关注依从性少(罕)见不良反应预防处理其他血指标 除基线因素外，治疗早期

38、病毒学应答情况可预测其长期除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类似物治国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据的重要性，并提倡根据HBV DNAHBV DNA监测结果给予优化治疗。监测结果给予优化治疗。抗病毒治疗无应答、不完全应答抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破仍是治疗难题和病毒学突破仍是治疗难题Lok AS,et al.Hepatology.2007;45:507-539.1 logHBV DNA改变(l

39、og10 IU/mL)0-1.0-2.0-3.0-4.01.0最低值病毒学突破抗病毒治疗月601218原发无应答不完全应答治疗过程中病毒学应答情况证实了个体差异存在用PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗有效是目前公认较有效的抗HBV药物(5)核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者Nucleocapsid(core)protein乙型肝炎是血源传播性疾病Nucleocapsid(core)protein潜在的抗病毒靶点和治疗途径接种对象：主要是新生儿联合口服利巴韦林8001000mg/d妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒

40、治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗1 5 肝癌16 or 18岁：IFN,LVD,ADV,ETV,LdT可治疗拉米夫定耐药患者，需加量(目前不主张）One antigen-antibody system核苷(酸)类似物的作用机制白蛋白干扰素：停止研究HCV virus attachment肝组织HDAg、HDV RNA患者随访和依从性管理治疗终点or停药标准YF Liaw.Antiviral therapy 2009 14:13-22Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2007;5

41、:890-897.12周评估原发无应答HBV DNA较基线降低1 log10 IU/mL24周评估早期疗效（ADV24-48周）完全应答PCR检测HBV DNA 60 IU/mL部分应答HBV DNA 60 到 2 000 IU/mL不充分应答HBV DNA 2 000 IU/mL应答不佳的定义应答不佳的定义早期应答不佳早期应答不佳,远期应答率低远期应答率低早期应答不佳早期应答不佳,远期耐药率高远期耐药率高解决之道：优化治疗解决之道：优化治疗提高抗病毒疗效提高抗病毒疗效提高提高HBeAg HBeAg 和和HBsAgHBsAg血清学应答率血清学应答率预防和减少耐药的发生预防和减少耐药的发生提高组

42、织学应答率和最大程度延缓疾病进展提高组织学应答率和最大程度延缓疾病进展慢性乙肝优化治疗策略慢性乙肝优化治疗策略根据患者个体情况，选择最合适的初始治疗方案 基线病毒载量 基线ALT水平 依从性 既往治疗史 经济情况 .根据患者对治疗的早期应答，调整治疗方案，以优化疗效，降低耐药率指南对应答不佳患者的建议指南对应答不佳患者的建议联合治疗联合治疗12周 评估原发无应答24周(ADV24-48周）评估早期疗效完全应答PCR检测HBV DNA 60 IU/mL部分应答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL不充分应答HBV DNA 2000 IU/mL继续治疗每6个月监测增加另一种没有交叉耐药的药

43、物,或者继续每3个月监测增加另一种没有交叉耐药的药物或换成另一种更强效的药物,并且每3个月监测1.YF Liaw.Antiviral therapy 2009 14:13-222.Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2006;6:1315-41慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理

44、患者随访和依从性管理联合抗病毒治疗的意义联合抗病毒治疗的意义目前可获得的干扰素或核苷（酸）类似物目前可获得的干扰素或核苷（酸）类似物单药治疗，对于部分慢性乙肝患者的病毒单药治疗，对于部分慢性乙肝患者的病毒长期抑制或清除是不充分的；长期抑制或清除是不充分的；随着用药时间的延长，耐药突变发生的风随着用药时间的延长，耐药突变发生的风险也逐渐增高；险也逐渐增高；有关联合治疗的临床研究也有一些进展及有关联合治疗的临床研究也有一些进展及结果结果 越来越多的专家已经认同联合治疗的研究方向越来越多的专家已经认同联合治疗的研究方向 目前具有一定临床循证医学证据并值得目前具有一定临床循证医学证据并值得推荐的联合治

45、疗适应证推荐的联合治疗适应证 核苷（酸）类似物发生耐药突变时的核苷（酸）类似物发生耐药突变时的“早期早期 加药挽救治疗加药挽救治疗”方案；方案；根据早期病毒学应答而调整并优化治疗方案根据早期病毒学应答而调整并优化治疗方案（即所谓（即所谓“治疗路线图治疗路线图”概念）；概念）；失代偿性肝硬化患者的初始联合方案；失代偿性肝硬化患者的初始联合方案；在在HBVHBV合并合并HIVHIV感染患者的治疗：当感染患者的治疗：当HIVHIV同时需同时需 要治疗时，联合治疗则成为最佳方案；要治疗时，联合治疗则成为最佳方案；对于出现拉米夫定耐药的肝移植患者，为预对于出现拉米夫定耐药的肝移植患者，为预 防防“移植肝

46、移植肝”的病毒再感染，除常规应用乙的病毒再感染，除常规应用乙 肝免疫球蛋白外，拉米夫定联合阿德福韦酯肝免疫球蛋白外，拉米夫定联合阿德福韦酯的治疗方案也是值得推荐。的治疗方案也是值得推荐。慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点问题 治疗目标治疗目标 治疗人群治疗人群 药物选择药物选择 治疗终点治疗终点oror停药标准停药标准 优化治疗优化治疗 联合治疗联合治疗 耐药管理耐药管理 特殊人群的抗特殊人群的抗HBVHBV治疗治疗 药物安全性药物安全性 患者随访和依从性管理患者随访和依从性管理核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 1.1.严格掌握治疗

47、适应证：严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如如ALTALT正常、正常、HBeAgHBeAg阳性的免疫耐受期阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患，特别是当这些患者者3030岁时，应当尽量避免使用核苷岁时，应当尽量避免使用核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗 2.2.谨慎选择核苷（酸）类药物：谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物发生率低的药物3.3.治疗中密切监测、及时联合治疗：治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测定期检测HBV D

48、NAHBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并突破。对合并HIV HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸酸)类药类药物联合治疗。物联合治疗。20102010版指南新增内容，显示预防耐药的重要性版指南新增内容，显示预防耐药的重要性现有耐药管理方案监测开始抗病毒治疗预防挽救预测抢在病毒突破之前+核苷(酸)类似物的作用机制Hepatitis E virus(HEV)戊型肝炎可快速、持续抑制乙肝病毒的复制失代偿期肝硬化患者多难以耐受HBs

49、Ag（重叠感染或合并感染）HCVAg等提高HBeAg 和HBsAg血清学应答率HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，Keeffe E,et al.连续次间隔个月检测到HBeAg 血清转换和HBVDNA转阴其并发症的发生第12周定量HCV RNA检测first virus identified by molecular biology technique(1989,HCV cDNA)治疗目标：只能延缓疾病进展谨慎选择核苷（酸）类药物：欧美指南推荐的治疗终点安全性良好,是FDA批准的妊娠B级核苷类似物可快速、持续抑制乙肝病毒的复制HCV RNA(+)特殊人群的治疗有了新认识180

50、g 每周1次，皮下注射，疗程1年folded itself and appears rod-like监测开始抗病毒治疗预防挽救预测抢在病毒突破之前+现有耐药管理方案现有耐药管理方案监测开始抗病毒治疗预防挽救预测抢在病毒突破之前+怎样预防怎样预防HBVHBV的耐药？的耐药？避免不必要的治疗避免不必要的治疗尽量选用耐药率低的药物（或联合治疗）尽量选用耐药率低的药物（或联合治疗）密切监测病毒学应答情况密切监测病毒学应答情况早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗提高患者用药的依从性提高患者用药的依从性HBV HBV 抗病毒治疗抗病毒治疗:交叉耐药谱交叉耐药谱M204V