小儿药物的肝脏代谢和肝损害课件.ppt
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- 小儿 药物 肝脏 代谢 损害 课件
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1、小儿药物的肝脏代谢和肝损害小儿药物的肝脏代谢和肝损害儿科医院近儿科医院近3年拟诊肝病中检出年拟诊肝病中检出病毒性肝炎病例情况病毒性肝炎病例情况肝炎类型肝炎类型200320032004200420052005甲型肝炎甲型肝炎15/20080.7524/30900.7826/10852.40乙型肝炎乙型肝炎161/21157.61205/32346.34327/35479.22丙型肝炎丙型肝炎14/20088.948/30901.9528/34437.26丁型肝炎丁型肝炎14/19980.7012/30720.391/10640.09戊型肝炎戊型肝炎10/19940.533/30732.574/1
2、0750.37总总 计计269/2115269/211512.8212.82401/3234401/323412.3912.39404/3443404/344311.8311.83高度重视小儿药物性肝损害高度重视小儿药物性肝损害n随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加;随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加;n症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝n 大等;大等;n亚临床型药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高;亚临床型药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高;n临床滥用药物,尤其抗生素、激素;临床滥用药物,尤其抗生素、激素;要高度警惕药
3、物性肝损要高度警惕药物性肝损小儿肝脏的代谢和生理特点小儿肝脏的代谢和生理特点n正常成人肝脏约占体重的正常成人肝脏约占体重的1 140401 15050,n 胎儿新生儿肝脏体积相对较大,达体重胎儿新生儿肝脏体积相对较大,达体重1 12020;n儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大,儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大,n 但其相对体积和重量却不断减少;但其相对体积和重量却不断减少;n肝脏是体内代谢最主要的器官,有多种多样代谢功能。肝脏是体内代谢最主要的器官,有多种多样代谢功能。n肝脏有双重血供肝脏有双重血供(肝肝A A、V)V)接受:氧、营养物和初代谢物;接受:氧、营养物和初代谢物;n 从消化道吸收物质
4、从消化道吸收物质门静脉门静脉肝脏肝脏n 代谢作用代谢作用 转化解毒转化解毒n肝脏胆道系统小肠沟通(起消化及排泄作用)肝脏胆道系统小肠沟通(起消化及排泄作用)n 肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道n肝脏的酶类有约数百种,在各种物质代谢中起重要作用肝脏的酶类有约数百种,在各种物质代谢中起重要作用n 使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢n肝脏的功能:合成、分泌、生物转化、排泄肝脏的功能:合成、分泌、生物转化、排泄营养物质有毒物质十二指肠十二指肠乳头乳头胰腺胰腺胆囊胆囊十二指肠水平十二指肠水平部部十二
5、指肠十二指肠头部头部胆总管胆总管胆囊管胆囊管十二指肠十二指肠末端末端左肝管左肝管右肝管右肝管左肝左肝右肝右肝肝总管肝总管胰腺管胰腺管n儿童期,有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别儿童期,有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别n新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱n药物类代谢随年龄增长而渐转成熟药物类代谢随年龄增长而渐转成熟肝脏对药物的代谢n口服药必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性口服药必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性n 药物才能通过肠道细胞膜进入体内药物才能通过肠道细胞膜进入体内n 否则不被吸收以原形肠道排出否则不被吸收以原形肠道排出n静脉、肌注药物同样必须具有脂溶性或亲脂
6、性静脉、肌注药物同样必须具有脂溶性或亲脂性n 才能与血浆蛋白结合,否则很快经肾脏从尿排出才能与血浆蛋白结合,否则很快经肾脏从尿排出n唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所代谢途径代谢途径药物药物 药物蛋白结合物药物蛋白结合物 肝血窦肝血窦 狄氏间隙狄氏间隙 肝细胞肝细胞 进入肝细胞生物转化进入肝细胞生物转化 具备药效作用具备药效作用 入血循环入血循环 达到血药浓度达到血药浓度 半衰期半衰期 再被肝细胞(生物转化)再被肝细胞(生物转化)水溶性代谢物水溶性代谢物 血循环(溶入血浆)血循环(溶入血浆)肾脏肾脏 尿排出尿排出肝细胞肝细胞有毒药物或有毒代谢物有毒药物或有毒代谢物 肝
7、脏解毒肝脏解毒 血循环血循环 肾肾 尿尿 肝脏生物转化肝脏生物转化肝细胞毛细胆管肝细胞毛细胆管胆汁胆汁 进入肠道进入肠道肝细胞肝细胞 生物转化生物转化 呈肝脏有毒性化合物呈肝脏有毒性化合物 发生药物性肝病发生药物性肝病药物在肝脏代谢分三个阶段(相)药物在肝脏代谢分三个阶段(相)n第一阶段:生物激活(氧化、还原、水解)反应第一阶段:生物激活(氧化、还原、水解)反应改变改变n 药物结构药物结构从脂溶性改为水溶性化合物从脂溶性改为水溶性化合物n第二阶段:使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结第二阶段:使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结n 合合如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷
8、胱甘肽(GSH)n 和氨基酸等和氨基酸等 增加药物或代谢产物的水溶性增加药物或代谢产物的水溶性n 体内发挥药效体内发挥药效经半衰期经半衰期分子量分子量300D n 肾脏排出肾脏排出n第三阶段:分子量第三阶段:分子量400D代谢物代谢物肝细胞转运机制代谢肝细胞转运机制代谢n 胆汁排出胆汁排出药物性肝病的发病机制药物性肝病的发病机制n病因病因n乱用药物乱用药物n 中药、西药、草药和补药都是药,吃得不当都可吃出问题,中药、西药、草药和补药都是药,吃得不当都可吃出问题,n 尤其草药及补药缺乏警觉性,尤其草药及补药缺乏警觉性,“补肝补肝”拼命吃药成拼命吃药成DILDn 9597年一项调查年一项调查 中草
9、药占药肝的中草药占药肝的2030n寻求偏方寻求偏方 慢性病求偏方盼治愈,可能会伤害肝脏慢性病求偏方盼治愈,可能会伤害肝脏n至少至少600种药物可引起药肝,在成人爆发性肝衰中占种药物可引起药肝,在成人爆发性肝衰中占1020,n 成人慢肝中的成人慢肝中的1/42/3属药肝(尤其老年)属药肝(尤其老年)n个体的遗传因素个体的遗传因素nADRADR发生因素发生因素 n药物因素:药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变;药物因素:药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变;n机体因素:种族、性别、年龄、病理情况、遗传因素;机体因素:种族、性别、年龄、病理情况、遗传因素;n给药方案:途径、用药间隔、给药剂量、连
10、续用药时间、给药方案:途径、用药间隔、给药剂量、连续用药时间、n 速度;速度;n药物相互作用:配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢药物相互作用:配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢n 和排泄过程的相互作用和排泄过程的相互作用n机制:机制:n非免疫学机制:药物及代谢产物直接对肝细胞作用非免疫学机制:药物及代谢产物直接对肝细胞作用n 肝细胞内:光面内质网上一组混合功能氧化酶肝细胞内:光面内质网上一组混合功能氧化酶(P450)系系n 肝细胞质:丰富的谷胱甘肽肝细胞质:丰富的谷胱甘肽S转移酶系(转移酶系(GSTs)n 药物代谢物药物代谢物n 结合结合 解毒解毒 排泄排泄n 还原型谷胱甘肽(还原型谷胱甘肽(
11、GSH)坏死坏死n解毒、排泄机制低下或缺陷解毒、排泄机制低下或缺陷 活性代谢物活性代谢物阈值阈值肝细胞肝细胞n 凋亡凋亡n免疫学机制:药物及代谢产物免疫学机制:药物及代谢产物“过敏过敏”或启动或启动T细胞抗原识别细胞抗原识别n 反应反应危害危害nDILDDILD按轻重程度:急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、按轻重程度:急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、n 肝硬化,最严重为爆发性肝炎;肝硬化,最严重为爆发性肝炎;n (起病(起病1 12 2周内死亡)周内死亡)n肝脏既是药物代谢场所,也是药物毒性反应的靶器官肝脏既是药物代谢场所,也是药物毒性反应的靶器官n 某类药:时间过长、剂量过大、个体特异病人导某类药
12、:时间过长、剂量过大、个体特异病人导n 致肝损;致肝损;n 原有肝功能不全:药损加重肝损机率更大、产生原有肝功能不全:药损加重肝损机率更大、产生n 危害更大。危害更大。临床表现临床表现nDILD 1DILD 1数周潜伏,大都没有症状,继续服用中拖成大病;数周潜伏,大都没有症状,继续服用中拖成大病;n 早期可有发热,随后消化道症状、黄疸、皮肤骚痒、皮早期可有发热,随后消化道症状、黄疸、皮肤骚痒、皮n 疹等,疹等,ALTALT、ASTAST及及AKPAKP升高为特征。升高为特征。n四种临床常见型四种临床常见型n 肝炎型:恶心、呕吐、乏力、轻微或无黄疸、肝肿大、转氨酶高;肝炎型:恶心、呕吐、乏力、轻
13、微或无黄疸、肝肿大、转氨酶高;n 脂肪肝型:症状同上,病理肝细胞内大量脂肪沉积;脂肪肝型:症状同上,病理肝细胞内大量脂肪沉积;n 肝内胆汁淤积型:黄疸,无发热、皮疹,转氨酶不高;肝内胆汁淤积型:黄疸,无发热、皮疹,转氨酶不高;n 胆汁淤积伴炎症型:发热、恶心、呕吐、乏力、黄疸等,转氨胆汁淤积伴炎症型:发热、恶心、呕吐、乏力、黄疸等,转氨n 酶中度;酶中度;nADR ADR n 潜伏期潜伏期553030,21%;3021%;3024h 34%;24h24h 34%;24h7d 39%7d 39%;7 714d,6%14d,6%;常见药物引起的药物性肝损常见药物引起的药物性肝损注意点注意点某药物在
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