医学课件-2型糖尿病的基础用药教学课件.ppt

1、 内 容 一 胰岛素抵抗与2型糖尿病 二 文迪雅临床药代学 三 文迪雅如何改善胰岛素抵抗 四 文迪雅临床单药与联合用药 五 文迪雅对脂代谢的影响 六 文迪雅与吡格列酮的主要比较Zimmet et al.Diabetologia 1999;42:6068.WHO.The World Health Report 1997;6.American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21:296309.2型糖尿病糖尿病患者中近糖尿病患者中近90%是是2型糖尿病型糖尿病超过超过50%患者血糖控制不满意患者血糖控制不满意50-75%的患者死于冠心病的患者死于冠心

2、病2025年全球年全球3亿患者，其中亿患者，其中 1.2亿在印度，中国日本亿在印度，中国日本等亚洲国家等亚洲国家与生活方式和环境变化有关与生活方式和环境变化有关医疗保健系统巨大的经济负担医疗保健系统巨大的经济负担迫切需要新的策略针对疾病管理及预防迫切需要新的策略针对疾病管理及预防2型糖尿病的发展 2型糖尿病型糖尿病IGT糖代谢受损糖代谢受损正常血糖代谢正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素敏感性 胰岛素分泌胰岛素分泌 大血管疾病大血管疾病 30%50-100%50%50%70-150%40%70%150%10%100%100%Adapted from:Groop.Etiology of non-ins

3、ulin-dependent diabetes mellitus.Hormone Res.1997;22:131-156胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 4 7 年“诊断糖尿病诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000显性糖尿显性糖尿病病微血管微血管大血管大血管什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1 胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2 胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放 1.American Diabetes

4、 Association.Diabetes Care 1998;21(2):3103142.Beck-Nielsen H,Groop LC.J Clin Invest 1994;94:171417213.Bloomgarden ZT.Clin Ther 1998;20(2):216231020406080100普通人群普通人群IGT2型糖尿病型糖尿病高胆固醇血症高胆固醇血症高甘油三脂血症高甘油三脂血症低低HDL-C高尿酸血症高尿酸血症高血压高血压胰岛素抵抗发病率胰岛素抵抗发病率(%)胰岛素抵抗在普通人群及各种不同代谢异常中的发病率Adapted from Bonora E,et al.Diab

5、etes 1998;47:16431649.n=888;年龄 40-79 岁进展为2型糖尿病患者的代谢状况两者均异常(54%)胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%)两者均正常(1.5%)胰岛素分泌下降;胰岛素敏感(15.9%)(n=195)Haffner et al.Circulation 2000;101:975980.随访随访:7年年 在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞功能障碍 导致葡萄糖和脂质代谢异常 胰腺胰腺 -细胞细胞 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高血糖 胰岛胰岛-细胞去颗粒化细胞去颗粒化减少胰岛素含量减少胰岛素含量脂肪组织脂肪组织 降低降低GLUT4活性活性减少葡萄糖活性，减少葡萄糖活

6、性，脂溶解增加脂溶解增加+-血浆胰岛素低血浆胰岛素低 增加葡萄糖生成增加葡萄糖生成 血浆血浆FFATGTG抵抗抵抗素素TNF 磺酰脲类与苯甲磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰岛素脂肪脂肪血糖血糖胃肠道胃肠道胰腺胰腺肌肉肌肉肝肝脏脏胰岛素胰岛素传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑二甲双胍抑制肝糖分解制肝糖分解-糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂延缓胃肠道剂延缓胃肠道碳水化合物的碳水化合物的消化和吸收消化和吸收目前治疗不能维持血糖的长期控制目前治疗不能维持血糖的长期控制UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1

7、998;352:837853.传统治疗传统治疗强化治疗强化治疗高于正常基线高于正常基线6.2%6.2%观察年份观察年份0 3 6 9 12 1598760HbAHbA1c 1c(%)(%)型糖尿病治疗目标 减少心血管和微血管并发症减少心血管和微血管并发症 控制糖代谢和脂代谢紊乱控制糖代谢和脂代谢紊乱 增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 保护保护/提高提高 细胞功能细胞功能文迪雅文迪雅:马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药20002000年年4 4月获得国家专利局批准的化合物及合月获得国家专利局批准的化合物及合 成方法两项专利成方

8、法两项专利,保护期均为保护期均为2020年年获得获得20012001年度全球药物研究协会新药发明奖年度全球药物研究协会新药发明奖 噻唑烷二酮文迪雅文迪雅 罗格列酮罗格列酮匹匹格列酮格列酮曲曲格列酮格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3OFreed et al.Eur J Clin Pharmacol 1999;55:5356.AVANDIA prescribing information(US);SmithKline Beecham 1999.文迪雅药代动力学快速吸收快速吸收 -Cmax：1小时小时 -清除半衰期清除半衰期 T1/2：3 4hrs线性药

9、代动力学线性药代动力学 -在在0.2mg-20mg范围内范围内 Cmax和和AUC -与剂量相关成比例增加与剂量相关成比例增加生物利用度：生物利用度：99%服用不受进食影响服用不受进食影响文迪雅通过激活核受体PPAR减轻胰岛素抵抗类固醇类固醇TH 类固醇类固醇甲状腺甲状腺受体受体 配体配体 孤儿受体孤儿受体过氧化物过氧化物酶体酶体增殖增殖激活激活受体受体(PPAR)RAR RXRPPAR 维维甲酸受体甲酸受体 PPAR PPAR 文迪雅文迪雅 胰岛素胰岛素 受体受体文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4转位新新合成合成胰岛素胰岛素细胞膜细胞膜 葡萄糖葡萄糖 功能功能GLUT-4细胞细胞胞

10、饮胞饮作用作用新新合成合成 文迪雅文迪雅 转转位位 胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖Young et al,1995,Diabetes,44,1087-1092文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT-4转位*Error bars=SDCarey DG,et al.IDF Congress,Mexico City,Mexico,5 November 2000;Poster 311.00.050.10.150.20.250.30.350.416周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化(mmol glucose/min/kg FFM/mU/L)安慰剂文迪雅(8 mg/day)P=0.002n=14*P=0.9

11、88n=17*与基线相比与基线相比增加增加91文迪雅提高胰岛素敏感性-钳夹试验文迪雅增加胰岛素敏感性-HOMA分析Patel J,Weston W&Hemyari P.Endocrine Society 81st Annual Meeting 1999;470:Abstract P3153.-10-5051015202530胰岛素敏感性的变化胰岛素敏感性的变化(%)(%)25%-8%文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天安慰剂安慰剂四 文迪雅临床单药与联合用药文迪雅单一治疗显著提高细胞功能Patel J,Weston W&Hemyari P.Endocrine Society 81st Annu

12、al Meeting 1999;470:Abstract P3153.60%-5%-10010203040507060细胞细胞功能的变化功能的变化%安慰剂安慰剂文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5*与安慰剂相比与安慰剂相比HbAHbA1c1c的的平均变化平均变化 -100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Patel et al.Diabetes 1998;47(Supplement 1):A17(Abstract 0067).*P P=0.0001=0.0001与安慰剂相比与安慰剂相比*文迪雅文迪雅 4 4mg/m

13、g/天天文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比与安慰剂相比FPGFPG的的平均变化平均变化(mg/dl)mg/dl)Charbonnel et al.Diabetes 1999;48(Supplement 1):A114A115.文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲治疗周数治疗周数格列本脲格列本脲平均平均FPG(mg/dl)FPG(mg/dl)02 46 812 162638520120140160180200220文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天*P=0.033文迪雅:单药治疗用药的长期疗效(HbA1c)月数月

14、数0612182430平均平均HbA1c(%)7.07.58.08.5完成完成30个月治疗的病人个月治疗的病人,n=171Data on file.SmithKline Beecham使用使用磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖仍控制不佳患者，仍控制不佳患者，加用加用文迪雅文迪雅 后患者的血糖可继续得到改善后患者的血糖可继续得到改善文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制-FPG-40-30-20-1001020N=33926周周*-50FPGFPG平均变化平均变化(mg/dl)(mg/dl)-60-33.05.9-48.4*二甲双胍二甲双胍+安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍+文

15、迪雅文迪雅 4 4mg/mg/天天二甲双胍二甲双胍+文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天Fonseca V,Biswas N&Salzman A.Once-daily rosiglitazone(RSG)in combination with metformin(MET)effectively reduces hyperlycemia in patients with type 2 diabetes.Diabetes 1999;48(Supplement 1):A100(Abstract 0431)*同二甲双胍同二甲双胍+安慰剂组比安慰剂组比P0.0001P0.0001文迪雅与磺酰脲类合用可改

16、善血糖控制-FPG-1.0-0.50.00.5N=530-1.5空腹血糖空腹血糖(mmolmmol/L)/L)同基础值同基础值相比的变化相比的变化(%)(%)-2.0-1.20.5-2.0磺脲类磺脲类+安慰剂安慰剂磺脲类磺脲类+文迪雅文迪雅 4 4mg/mg/天天磺脲类磺脲类+文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天Zhu x,et al.Avandia 132 Study.abstract poster(0624)ICE2000P=0.0430P0.0001P0.00010810121403691215182124时间（月）时间（月）空腹血糖水平空腹血糖水平(mmol/L)文迪雅文迪雅(8 mg

17、/day)+二甲双胍二甲双胍(2.5 g/day)n=185Data on file 2001.二甲双胍加用文迪雅稳定改善血糖0810121403691215182124时间（月）时间（月）空腹血糖空腹血糖(mmol/L)文迪雅文迪雅(4 mg/day)+磺脲磺脲 n=76Data on file 2001.磺脲类加用文迪雅稳定控制血糖-1.5-1.0-0.50.00.5-50-40-30-20-1001020文迪雅和胰岛素合用对空腹血糖和HbA1c的影响2 mg bid4 mg bid-42*-44*-0.6*-1.2*胰岛素胰岛素+安慰剂安慰剂 胰岛素胰岛素+文迪雅文迪雅 空腹血糖空腹血糖

18、变化变化(mg/dL)*P0.006为与为与 胰岛素胰岛素+安慰剂安慰剂 组比较组比较HbA1c(%)变化变化Raskin P et al.Diabetes.1999;48:A94.Abstract.0.110.32 mg bid4 mg bid胰岛素胰岛素+安慰剂安慰剂 胰岛素胰岛素+文迪雅文迪雅 文迪雅文迪雅 对糖代谢控制的效果对糖代谢控制的效果强力持久强力持久可单一或联合使用可单一或联合使用基础一线用药基础一线用药男性男性女性女性mRNA 副本副本detected/ng mRNA pool大脑 垂体心脏肺肝Foet al Liver审骨骼肌胃肠脾淋巴细胞巨噬细胞脂肪胰腺前列腺胎盘软骨骨

19、骨髓020000400006000080000100000120000140000160000180000200000脂肪脂肪肝脏肝脏骨骼肌骨骼肌文迪雅文迪雅 激活前脂肪细胞和脂肪细胞中的激活前脂肪细胞和脂肪细胞中的PPAR 前脂肪细胞前脂肪细胞分化分化文迪雅文迪雅 特定脂肪基因的表达增强特定脂肪基因的表达增强如如aP2,LPL,FAS,PEPCK特定基因的表达增强特定基因的表达增强 如如 GLUTs脂肪细胞脂肪细胞葡萄糖葡萄糖 葡萄糖葡萄糖 葡萄糖葡萄糖 PPAR 胰岛素刺激胰岛素刺激0510152025303540与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化(cm2)安慰剂安慰剂n=14RSG

20、 8 mg每天每天n=10p=0.652p=0.695腹腔内脂肪面积腹腔内脂肪面积(MRI)0510152025303540与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化(cm2)安慰剂安慰剂n=14RSG 8 mg每天每天n=10p=0.559p=0.022皮下脂肪面积皮下脂肪面积(MRI)-12-10-8-6-4-20246与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化(%)p=0.036p=0.692肝脏内脂肪肝脏内脂肪(MRS)文迪雅文迪雅 对脂肪分布对脂肪分布的影响的影响安慰剂安慰剂n=16RSG 8 mg每天每天n=12Banerji MA,et al.Am J Physiol 1997;27

21、3:E425E432.1816141210 8 6 4 2 005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配葡萄糖支配(mg/kg LBM/min)每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积 area(ml/m2)1816141210 8 6 4 2 001,0002,0003,0004,0005,000每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area(ml/m2)葡萄糖支配葡萄糖支配(mg/kg LBM/min)Women Men

22、内脏肥胖与胰岛素抵抗相关P 内脏内脏肌肉肌肉肌肉肌肉Lipotoxic disease:Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸(ITT,LOCF,Error Bars=SE)治疗周数治疗周数0 2 4 6 81216263852平均游离脂肪酸平均游离脂肪酸(mmol L-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅文迪雅 4 mg 文迪雅文迪雅 8 mg 格列本脲格列本脲Data on file.SmithKline Beecham文迪雅 降低高甘油三酯患者的甘油三酯水平 同基线相比的变化同基线相比的变化 mg/

23、mg/dLdL患者甘油三酯水平患者甘油三酯水平 400400mg/mg/dLdL-140-120-100-80-60-40-20020-132-97.811.2Data submitted to EASD,Brussels,1999.安慰剂安慰剂文迪雅文迪雅 4 4mg/mg/天天文迪雅文迪雅 8 8mg/mg/天天N=534文迪雅可增加HDL水平Data submitted to EASD,Brussels,1999.治疗月治疗月0369121518平均平均 HDL(HDL(mmolmmol/l)/l)1.151.201.251.301.351.40文迪雅可减少TC/HDL比值Data su

24、bmitted to EASD,Brussels,1999.N=4870369121518平均平均TC/HDL比率比率4.64.85.05.25.45.6治疗月治疗月罗格列酮罗格列酮降低降低收缩压和舒张压收缩压和舒张压St John Sutton MS,et al.Diabetes 1999;48(Supplement 1):A102.n=203,patients were treated with RSG 8 mg/day*P=0.0046 compared with glibenclamideError bars=SE24小时平均动态血压(mm Hg)012345-1-2-33.8-0.1

25、0.7-2.3格列本脲 文迪雅*收缩压舒张压六 文迪雅与吡格列酮的主要比较文迪雅文迪雅 与与吡吡格列酮的格列酮的区别区别产产品类别品类别 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 噻唑烷二酮噻唑烷二酮与与PPAR 结合 强 弱 产品保质期 2年 1年年吡吡格列酮格列酮文迪雅文迪雅 文迪雅文迪雅 与与吡吡格列酮的格列酮的区别区别代谢途径代谢途径 CYP2C8 CYP2C8/CYP3A4CYP2C8 CYP2C8/CYP3A4研究临床设计研究临床设计 4-8 4-8mgmg/dayday长达长达3030M 30mg/day M 30mg/day 12W12W每日费用每日费用 12 12元元/天天 8 8元元/天天 吡

26、吡格列酮格列酮文迪雅文迪雅 文迪雅文迪雅 与与吡吡格列酮的格列酮的区别区别醌类醌类代谢产物代谢产物 无无 无无字号字号 准字准字 试字试字代谢途径代谢途径 CYP2C8 CYP2C8/CYP3A4CYP2C8 CYP2C8/CYP3A4 吡吡格列酮格列酮文迪雅文迪雅 文迪雅文迪雅 与与吡吡格列酮的格列酮的区别区别中国专利保护中国专利保护 20 20年年 无无药物相互作用药物相互作用 无无CYP3A4CYP3A4酶系统酶系统 诱导诱导CYP3A4CYP3A4酶系酶系 作用不会与临床作用不会与临床 统作用，会与部统作用，会与部 药物发生相互作用药物发生相互作用 分药物发生作用分药物发生作用 吡吡格列酮格列酮文迪雅文迪雅 文迪雅,2型糖尿病一线基础用药改善改善减少减少心血管并发症心血管并发症危险因素危险因素血糖控制血糖控制副反应副反应药物相互作用药物相互作用 细胞细胞保护功能保护功能胰岛素抵抗胰岛素抵抗谢 谢！