医学遗传学第三章人类基因组计划课件.ppt

1、医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划1人类科学史上的三大工程人类科学史上的三大工程 人类基因组计划人类基因组计划90年代年代曼哈顿原子弹计划曼哈顿原子弹计划40年代年代阿波罗登月计划阿波罗登月计划60年代年代医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划2不可否认，随着社会的发展，人类已经成为地球的统治者，并已经向其他星球迈进。医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划31911年12月14日，罗阿德阿蒙森（挪威）到达南极点 1909年4月6日，皮尔里（美）抵达北极点1953年5月29日，埃德蒙-希拉里(新西兰)登上珠峰医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计

2、划41961年4月12日，加加林（前苏）升入太空1969年7月16日，阿姆斯特朗（美）登上月球医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划5人类可以征服地球环境最险恶的南北极以及第三极珠峰。可以遨游太空、登上月球。但是对自已身体了解得怎么样呢？医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划6 有数据表明，在我国：有数据表明，在我国：l 11.0的人患有高血压症的人患有高血压症l 4.2%的人有不同程度的残疾的人有不同程度的残疾l 2.5的人智力低下的人智力低下以上问题很难解决！以上问题很难解决！在全球约有在全球约有2050的人每天备受各种慢性疾病的人每天备受各种慢性疾病的折磨。肿瘤、

3、心血管疾病等主要死因已成为驱除的折磨。肿瘤、心血管疾病等主要死因已成为驱除不掉的幽灵；艾滋病、疯牛病、不掉的幽灵；艾滋病、疯牛病、SARS、禽流感等、禽流感等新的传染病使人们对未知灾难又有了新的恐惧。新的传染病使人们对未知灾难又有了新的恐惧。医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划7HGP时期的工作时期的工作医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划8l 19861986年年6 6月，月，HGPHGP在美国冷泉港实验室召开的分子在美国冷泉港实验室召开的分子生物学会议上引起了激烈辩论生物学会议上引起了激烈辩论l 19871987年初，美国能源部和国立卫生研究院为年初，美国能源部

4、和国立卫生研究院为HGPHGP下拨了启动经费约下拨了启动经费约550550万美元（全年万美元（全年1.661.66亿美元）亿美元）l 19881988年年2 2月，国家科学研究委员会（月，国家科学研究委员会（NRCNRC）的的1515位位专家撰写完成专家撰写完成“人类基因组的作图与测序人类基因组的作图与测序”报告报告l 1990 1990 年年1010月，美国确定月，美国确定把当年的把当年的1010月月1 1日作为官日作为官方实施方实施HGPHGP的起始日期的起始日期，被誉为生命科学，被誉为生命科学“阿波阿波罗登月计划罗登月计划”的国际人类基因组计划启动的国际人类基因组计划启动 医学遗传学精品

5、（南方医科大学）第三章人类基因组计划91990年年10月月1日正式启动日正式启动多国科学家参加多国科学家参加美美国：国：54%，英英国：国：33%，日日本：本：7%，法法国：国：2.8%，德德国：国：2.2%。预计预计15年时间，投资年时间，投资30亿美元，完成亿美元，完成 30 亿对亿对碱基的测序，并对所有基因进行绘图和排序碱基的测序，并对所有基因进行绘图和排序中国中国于于1999年年9月月加入人类基因组计划，承担加入人类基因组计划，承担 1%的测序任务（的测序任务（Chrom 3）。）。人类基因组计划的研究概况人类基因组计划的研究概况医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划101

6、998年，生产年，生产DNA测序仪的最大厂家测序仪的最大厂家Perkin-Elmer(简称简称PE)公司与文特尔领导的公司与文特尔领导的基因研究所合作成立了基因研究所合作成立了塞莱拉（塞莱拉（Celera）遗遗传信息公司，并宣布他们将利用最新技术传信息公司，并宣布他们将利用最新技术在在3年内完成人类基因组的测序工作，这使年内完成人类基因组的测序工作，这使得该计划处于一种公私竞争的状态，从而得该计划处于一种公私竞争的状态，从而加快了人类基因组的研究步伐。加快了人类基因组的研究步伐。医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划11l 1998 1998年年4 4月杨焕明、于军落户月杨焕明、于

7、军落户中科院遗传所，提出开展大规模中科院遗传所，提出开展大规模基因组测序的建议。基因组测序的建议。l 19981998年年8 8月中科院遗传所人类月中科院遗传所人类基因组中心正式挂牌成立。宣布基因组中心正式挂牌成立。宣布了开展大规模测序和建设相关技了开展大规模测序和建设相关技术平台的中心发展计划。术平台的中心发展计划。l19991999年年2 2月开始大规模基因组测月开始大规模基因组测序技术平台建设。序技术平台建设。7 7月，北京华月，北京华大基因研究中心诞生。大基因研究中心诞生。l20002000年年4 4月，月，1%1%基因组序列工作基因组序列工作框架图完成。框架图完成。医学遗传学精品（南

8、方医科大学）第三章人类基因组计划122001年年 发表人类基因组初稿发表人类基因组初稿 完成完成10万个人类全长万个人类全长cDNA的测序的测序2001 年年 2 月人类基月人类基因组计划公立阵营在因组计划公立阵营在 15 日出版的日出版的nature杂志、塞莱拉公司在杂志、塞莱拉公司在 16 日出版的日出版的science杂志上公布各自的人杂志上公布各自的人类基因组测序草图类基因组测序草图医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划132001年年2月月12日日，参加绘制人类基因组图谱的美、，参加绘制人类基因组图谱的美、英、日、法、德、中英、日、法、德、中6国科学家公布了更加准确、国科

9、学家公布了更加准确、清晰、完整的人类基因组图谱，并指出人类基因清晰、完整的人类基因组图谱，并指出人类基因总数只有总数只有 3 3.5万个万个,编码序列编码序列占占2%。2001年年7月月10日，中国日，中国“人类基因组计划人类基因组计划”重大重大项目秘书长杨焕明教授宣布：在人类基因组完成项目秘书长杨焕明教授宣布：在人类基因组完成图的绘制工作中，中国已率先超额（图的绘制工作中，中国已率先超额（1.13%）完）完成所承担的任务。成所承担的任务。人类基因组计划的研究概况人类基因组计划的研究概况 医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划142003.5.282003.5.282003.6.2

10、 2003.6.2 冷泉港冷泉港 人类基因组完成图发布会人类基因组完成图发布会2003 年人类基因组计划完成年人类基因组计划完成医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划15 基因组基因组(genome)(genome)是德国遗传学家是德国遗传学家H.WinklerH.Winkler在在19201920年将年将genegene（基因）和（基因）和chromosome(chromosome(染色体染色体)两个词缩合而两个词缩合而创造的一个新词，意思是指染色体上的全部基因。几十创造的一个新词，意思是指染色体上的全部基因。几十年来，随着分子生物学的发展，其含义扩展为在个体水年来，随着分子生物

11、学的发展，其含义扩展为在个体水平代表一个个体所有遗传性状的总和，在细胞水平代表平代表一个个体所有遗传性状的总和，在细胞水平代表一个细胞所有不同染色体（单倍体）的总和，在分子水一个细胞所有不同染色体（单倍体）的总和，在分子水平代表一个物种所有平代表一个物种所有DNADNA分子的总和。分子的总和。基因组学概念及范畴基因组学概念及范畴医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划16以分子生物学技术、计算机技术和信息网络以分子生物学技术、计算机技术和信息网络技术为研究手段，技术为研究手段，以生物体内全部基因为研究对象，以生物体内全部基因为研究对象，在全基因背景下和整体水平上探索生命活动在全基因背

12、景下和整体水平上探索生命活动的内在规律及其内外环境影响机制的科学。的内在规律及其内外环境影响机制的科学。（一）遗传图（一）遗传图 （二）物理图（二）物理图（三）序列图（三）序列图 （四）基因图（四）基因图 HGP基本内容基本内容医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划17概念：指基因或分子标记在染色体上的相对位置概念：指基因或分子标记在染色体上的相对位置与遗传距离，用厘摩（与遗传距离，用厘摩（cMcM）表示。）表示。1cM1cM的遗传距离表示在的遗传距离表示在100100个配子中有个配子中有1 1个重组子。个重组子。在哺乳动物中，遗传图谱上在哺乳动物中，遗传图谱上1cM1cM的距离大

13、约相当于的距离大约相当于物理图谱上物理图谱上1,000,000bp1,000,000bp。人类基因组的全长约人类基因组的全长约3600cM3600cM医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划18 人类基因组的物理图是指以已知核苷酸序列人类基因组的物理图是指以已知核苷酸序列的的DNADNA片段（序列标签位点，片段（序列标签位点，STSSTS）为）为“路标路标”，以碱基对（以碱基对（bpbp，kbkb，MbMb）作为基本测量单位（图）作为基本测量单位（图距）的基因组图。距）的基因组图。l STSSTS是基因组中任何单拷贝的长度在是基因组中任何单拷贝的长度在100100500bp500bp

14、之间的之间的DNADNA序列，与核酸内切酶识别序列相关联。序列，与核酸内切酶识别序列相关联。l 物理图主要内容是建立相互重叠连接的物理图主要内容是建立相互重叠连接的“相连相连DNADNA片段群片段群”。物物 理理 图图医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划19序序 列列 图图l 人类基因组的核苷酸序列图是分子水平上最高层次、最详尽人类基因组的核苷酸序列图是分子水平上最高层次、最详尽的物理图。测定总长约的物理图。测定总长约1米、由米、由30亿个核苷酸组成的全序列亿个核苷酸组成的全序列是人类基因组计划的最终目标。是人类基因组计划的最终目标。l 人类所拥有的基因位点都是相同的，不同种族、

15、不同个体的人类所拥有的基因位点都是相同的，不同种族、不同个体的基因差异基因差异(人类基因组的多样性人类基因组的多样性)以及以及“正常正常”与与“疾病疾病”基基因的差异，只是同一位点上的等位基因的差异。因的差异，只是同一位点上的等位基因的差异。l 人类基因组计划所提供的人类核酸序列图，蕴藏了决定我们人类基因组计划所提供的人类核酸序列图，蕴藏了决定我们生、老、病、死的所有遗传信息，将成为人类认识自我、改生、老、病、死的所有遗传信息，将成为人类认识自我、改造自我使人类健康长寿的知识源泉，为造自我使人类健康长寿的知识源泉，为21世纪现代生物学世纪现代生物学和医学奠定了基础。和医学奠定了基础。医学遗传学

16、精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划20 在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。等信息的图谱。在人类基因组中鉴别出占具在人类基因组中鉴别出占具2%2%5%5%长度的全长度的全部基因的位置、结构与功能，最主要的方法是通部基因的位置、结构与功能，最主要的方法是通过基因的表达产物过基因的表达产物mRNAmRNA反追到染色体的位置。反追到染色体的位置。基基 因因 图图医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划21HGP对人类疾病基因研究的贡献对人类疾病基因

17、研究的贡献寻找遗传疾病基因的常规流程寻找遗传疾病基因的常规流程医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划22l HGP对生物技术的贡献对生物技术的贡献：（1）基因工程药物）基因工程药物 （2）诊断和研究试剂产业）诊断和研究试剂产业 （3）对细胞）对细胞 胚胎工程的推动胚胎工程的推动 l HGP对制药工业的贡献对制药工业的贡献l HGP对生物进化研究的影响对生物进化研究的影响 l HGP带来的负面作用带来的负面作用 医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划23(Postgenome era)l*人类基因组计划完成之后，生物学被重新划人类基因组计划完成之后，生物学被重新划分为前基

18、因组和后基因组两部分。分为前基因组和后基因组两部分。l*医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划24人的人的26 383个基因编码蛋白的分类个基因编码蛋白的分类 人的26383个基因编码蛋白的分类。GO分类法是基因命名工作组采用的基因分类方法，Panther分类法是塞莱拉公司采用的基因分类方法。医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划25分析所有的这些基因及其编码产物（主要是蛋白质）分析所有的这些基因及其编码产物（主要是蛋白质）是如何单独和共同在生命过程中发挥作用的是如何单独和共同在生命过程中发挥作用的 。在目前阶段研究蛋白比研究基因难得多，而成千上在目前阶段研究蛋白比研究

19、基因难得多，而成千上万的结构和功能都复杂多样的蛋白分子才是生命过万的结构和功能都复杂多样的蛋白分子才是生命过程的最后执行者。程的最后执行者。我们现在还没有有效的研究手段去揭示我们现在还没有有效的研究手段去揭示蛋白蛋白分子在分子在生物体内究竟完成什么生物体内究竟完成什么功能功能、又是通过何种、又是通过何种机制机制去去完成其生物功能的等等。完成其生物功能的等等。医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划26 以测序为主要内容的HGP已经完成,进入到以基因功能研究为主的研究，衍生了一系列基因组学研究计划:国际人类基因组单体型图计划(International HapMap Project)疾

20、病基因组学、比较基因组学、环境基因组学、肿瘤基因组学、模式生物基因组学 HGP计划极大地促进了生命科学领域一系列基础研究的发展，为阐明基因的结构与功能、生命的起源与进化、细胞发育分化的机理、疾病发生的分子机理奠定了基础，人类六千多种单基因遗传性疾病和危害人类键康的重大多基因复杂性疾病的发病机制有望被彻底阐明。医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划27一、基因组多样性计划一、基因组多样性计划l 不同人种、不同民族基因组的异同关系。不同人种、不同民族基因组的异同关系。l 探讨人类进化和种族演化的历史。探讨人类进化和种族演化的历史。l 个体化用药。个体化用药。l 疾病易感性。疾病易感性。

21、医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划28七、生物信息学七、生物信息学医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划29GenBank 由美国国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information,NCBI）维护，NCBI还提供并维护了 OMIM,MMDB以及public MEDLINE这些主要的数据库，同时还提供人/鼠基因组同源图谱，Unigene数据库，生物分类数据库。EMBL 由欧洲分子生物学实验室（European Molecular Biology Laboratory，EBI）维护。DDBJ 由日本国立遗传学

22、研究所（DNA Databank of Japan，DDJ)维护。医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划30疾病主要指人类孟德尔遗传疾病疾病主要指人类孟德尔遗传疾病（Human Mendelian DiseaseHuman Mendelian Disease）主要有主要有OMIM OMIM 和和HGMDHGMD两大数据库两大数据库医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划31 OMIM是及时且权威的关于人类基因和遗传性疾病表型的纲要性数据库，是Mendelian Inheritance in Man(MIM)（1998年）的不断更新电子版本，由Victor A.McKusi

23、ck博士等编辑整理。OMIM提供了两种检索方式：根据字符串检索，可以关键词对数据库进行查询；根据基因定位检索，可根据疾病或基因所处的染色体位置，如1p21等对数据库进行查询。FTP上可以下载疾病图、基因图及全部OMIM数据医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划32医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划33医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划34l人类基因组计划的完成，最重要的后续工人类基因组计划的完成，最重要的后续工作是运用一定的方法，将各个基因确定到作是运用一定的方法，将各个基因确定到染色体的实际位置。染色体的实际位置。l基因定位对提高人类对疾病产生的病因学基因定位对提高人类对疾病产生的病因学的认识有重要意义。的认识有重要意义。医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划35医学遗传学精品（南方医科大学）第三章人类基因组计划36