医学遗传学单基因遗传病培训课件.ppt

1、医学遗传学单基因遗医学遗传学单基因遗传病传病 是研究基因与酶之间的关系，特别是基是研究基因与酶之间的关系，特别是基因在控制生化代谢过程中各个生物化学因在控制生化代谢过程中各个生物化学反应上的作用的一个学科。反应上的作用的一个学科。生物化学生物化学是研究体内各个生理反应的化学是研究体内各个生理反应的化学本质；本质；遗传学遗传学是研究遗传与变异，是通过是研究遗传与变异，是通过变异来研究遗传；而变异来研究遗传；而生化遗传生化遗传是研究人体是研究人体内的各种生物化学变异及其生理学结果。内的各种生物化学变异及其生理学结果。医学遗传学单基因遗传病2 生化遗传病分为两大类生化遗传病分为两大类：1、分子病分子

2、病(molecular disease)molecular disease)是指由于基因突是指由于基因突变导致蛋白质分子结构或合成量的异常变导致蛋白质分子结构或合成量的异常,直接引起机直接引起机体功能障碍的一类疾病。体功能障碍的一类疾病。包括：血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜包括：血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜 蛋白病、免疫蛋白缺陷病等蛋白病、免疫蛋白缺陷病等 2 2、遗传性酶病（先天性代谢差错或遗传性代谢病）遗传性酶病（先天性代谢差错或遗传性代谢病）医学遗传学单基因遗传病3 血红蛋白病血红蛋白病 血浆蛋白病血浆蛋白病 酶蛋白病酶蛋白病 受体蛋白病受体蛋白病 膜转运体蛋白病膜转运

3、体蛋白病医学遗传学单基因遗传病4血血 红红 蛋蛋 白白 病病 Hemoglobinopathy医学遗传学单基因遗传病518661866年年 胎儿血红蛋白与成人不同胎儿血红蛋白与成人不同19251925年年 地中海区域陆续发现贫血患儿，后来被称作地中海区域陆续发现贫血患儿，后来被称作珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血19041904年年 一黑人血液中发现了镰形红细胞一黑人血液中发现了镰形红细胞19101910年年 一例居住在芝加哥的西印度群岛男子患有严一例居住在芝加哥的西印度群岛男子患有严重镰形红细胞贫血重镰形红细胞贫血历历 史史 沿沿 革革

4、医学遗传学单基因遗传病619171917年年 发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰变变19271927年年 发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复原貌原貌19491949年年 Linus Pauling等发现正常血红蛋白和镰形血等发现正常血红蛋白和镰形血红蛋白电泳速率有异，发表了红蛋白电泳速率有异，发表了镰形红细胞贫血镰形红细胞贫血 一一种分子病种分子病论文论文19561956年，年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取代。代。历历 史史 沿沿 革革医学遗传学单基因遗传病7 一、血

5、红蛋白的分子结构及其遗传控制：一、血红蛋白的分子结构及其遗传控制：血红蛋白是位于红细胞内的一种由血红蛋白是位于红细胞内的一种由珠蛋白（珠蛋白（globin）和色素辅基和色素辅基血红素（血红素（heme）所组成的一种复合蛋所组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧重任。白，在体内担负着携带氧重任。（一）正常血红蛋白分子结构和发育演变：（一）正常血红蛋白分子结构和发育演变：血红蛋白分子由一对类血红蛋白分子由一对类()和一对类和一对类(、)链组成的四聚体链组成的四聚体(每一亚基含每一亚基含一血红素一血红素)医学遗传学单基因遗传病8医学遗传学单基因遗传病9 6 6种不同的珠蛋白链组成种不同的珠蛋白链组成

6、6 6种不同的血红蛋白：种不同的血红蛋白：Hb Gower1 22 Hb Gower1 22 胚胎早期胚胎早期 Hb Gower2 22Hb Gower2 22 Hb Plrtland 22 Hb Plrtland 22 HbF 22 HbF 22 胎儿期胎儿期(8(8周周-出生出生)HbA HbA 22 22 成人成人,其中其中HbAHbA占占9797 HbA2 22HbA2 22 珠蛋白在发育中的消长非常协调珠蛋白在发育中的消长非常协调(图图7-3),7-3),成对组成对组成血红蛋白四聚体。成血红蛋白四聚体。医学遗传学单基因遗传病10人类血红蛋白的分子结构人类血红蛋白的分子结构血红蛋白血红

7、蛋白（hemoglobinhemoglobin）血红素（血红素（hoemhoem、hemeheme）珠蛋白珠蛋白（globinglobin）类类链链 （,）类类链（链（,）组成人组成人类类6 6种血种血红蛋白红蛋白医学遗传学单基因遗传病11医学遗传学单基因遗传病12 图8-3医学遗传学单基因遗传病13医学遗传学单基因遗传病14医学遗传学单基因遗传病15医学遗传学单基因遗传病16 二、珠蛋白基因的结构二、珠蛋白基因的结构(图图9-5）及表达）及表达 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇(和和基因基因),位于位于16p13(图图9-4),总长总长30kb,其中每个其中每个基因有基因有3个外显子和两个内含子个外

8、显子和两个内含子(分别分别为为95bp和和125bp)珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇(、)位于位于11p15(图图9-5),总长总长70kb,每个每个基因也有基因也有3外显子和两个内含子外显子和两个内含子(分别为分别为850bp和和130bp)珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育中珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育中的表达次序完全一致。的表达次序完全一致。医学遗传学单基因遗传病17医学遗传学单基因遗传病18（三）血红蛋白变异体与血红蛋白病（三）血红蛋白变异体与血红蛋白病:1、血红蛋白变异体：、血红蛋白变异体：多半有电荷的改变，有不同的电泳迁移速度；图多半有电荷的改变，有不同的电泳迁移速

9、度；图7-5是是HbA、HbS、HbC电泳结果；血红蛋白分子结构可电泳结果；血红蛋白分子结构可以缩写表示：以缩写表示：HbA2A 2A HbF2A 2F 异常血红蛋白写出异常肽链名称，并标明取代氨基酸异常血红蛋白写出异常肽链名称，并标明取代氨基酸位置：位置：2A 26缬缬或或2 26谷谷缬缬（1）单个碱基置换：最多见）单个碱基置换：最多见,如如HbS HbGChinese(20谷谷谷胺谷胺）：）：GC HbS(6谷谷缬缬）：）：AU医学遗传学单基因遗传病19 2.终止密码突变：肽链延长终止密码突变：肽链延长,如如Hb Constant Spring 3.无义突变：肽链合成提前终止无义突变：肽链

10、合成提前终止 4.移码突变：缺失或插入不是移码突变：缺失或插入不是3个或个或3的倍数而是的倍数而是1或或2个碱个碱基基移码突变移码突变 5.密码子的缺失和插入：密码子的缺失和插入：Hb Lyon是由于是由于链第链第1718位决位决定赖氨酸和缬氨酸的两个密码子缺失，造成二个氨基酸的定赖氨酸和缬氨酸的两个密码子缺失，造成二个氨基酸的丢失。丢失。6.融合基因融合基因两种非同源基因的部分片段拼接而成的基两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因；可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不因；可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果（图等交换的结果（图7-6）医学遗传学单基因遗传病20

11、医学遗传学单基因遗传病21 2、血红蛋白病：、血红蛋白病：是由于珠蛋白基因异常导致合成的珠蛋白肽链结构及功能发是由于珠蛋白基因异常导致合成的珠蛋白肽链结构及功能发生异常所致。生异常所致。临床最主要症状：溶血性贫血、红细胞代偿性增多和青紫。临床最主要症状：溶血性贫血、红细胞代偿性增多和青紫。（1）镰形细胞贫血症：）镰形细胞贫血症：是由于是由于链第链第6位谷氨酸（位谷氨酸（HbA)缬氨酸缬氨酸(HbS)AR遗传遗传 纯合子患者：纯合子患者：SS，血红蛋白溶解度下降，红细胞镰变；临床，血红蛋白溶解度下降，红细胞镰变；临床症状严重：血管阻塞症状严重：血管阻塞引起不同部位异常反应，如腹部疼痛、脑引起不同

12、部位异常反应，如腹部疼痛、脑血栓等；也有严重溶血性贫血及脾肿大等。血栓等；也有严重溶血性贫血及脾肿大等。杂合子：杂合子：AS；不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可以引起红细胞镰变以引起红细胞镰变称为镰形红细胞性状；称为镰形红细胞性状；可用可用RFLP对镰形细胞贫血症进行基因诊断（图对镰形细胞贫血症进行基因诊断（图7-8）医学遗传学单基因遗传病22医学遗传学单基因遗传病23镰形细胞贫血镰形细胞贫血（Sickle Cell Anemia）医学遗传学单基因遗传病24医学遗传学单基因遗传病25医学遗传学单基因遗传病26发病机制及临床表现发病机制及临床表现 AR，

13、血红蛋白，血红蛋白 链第链第6 6位谷氨酸被位谷氨酸被缬氨酸取代，成为缬氨酸取代，成为HbS，在脱氧情况在脱氧情况下下HbS聚合成长棒状聚合物，导致血聚合成长棒状聚合物，导致血红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。医学遗传学单基因遗传病27医学遗传学单基因遗传病28医学遗传学单基因遗传病29医学遗传学单基因遗传病30医学遗传学单基因遗传病31医学遗传学单基因遗传病32 纯合子症状严重，由于纯合子症状严重，由于镰变引起血粘度增高，产生镰变引起血粘度增高，产生血管阻塞危象，可引起如腹血管阻塞危象，可引起如腹部疼痛、脑血栓等，另有严部疼痛、脑血栓等，另有严重溶血性贫血及脾肿

14、大等症重溶血性贫血及脾肿大等症状。杂合子不表现临床症状状。杂合子不表现临床症状，可以引起红细胞镰变，称，可以引起红细胞镰变，称为为镰形红细胞性状镰形红细胞性状(sickle cell trait)。医学遗传学单基因遗传病33问题：什么是问题：什么是HbC，HbM，Hb Bristol?HbS怎样治疗？如何产前检测怎样治疗？如何产前检测HbS？医学遗传学单基因遗传病34医学遗传学单基因遗传病35医学遗传学单基因遗传病36（2）HbC病病 是由于是由于链第链第6位谷氨酸（位谷氨酸（HbA)赖氨酸赖氨酸(HbS)AR遗传；遗传；纯合子患者：纯合子患者：CC 呈轻度溶血性贫血，肝脾肿呈轻度溶血性贫血，

15、肝脾肿 杂合子：杂合子：AC 无临床症状无临床症状 HbC(6谷谷赖赖）与）与 HbS(6谷谷缬缬）：）：都属于等位变异，都是都属于等位变异，都是珠蛋白链第珠蛋白链第6位的氨基酸取代，这两个位的氨基酸取代，这两个珠蛋白基因称为真等位基因；珠蛋白基因称为真等位基因；同一肽链但是不是同一位置氨基酸的取代同一肽链但是不是同一位置氨基酸的取代异等位基因，如异等位基因，如HbC(6谷谷赖赖）与）与HbMsaskatoon(63组组酪酪）医学遗传学单基因遗传病37 3、HbM 遗传性高铁血红蛋白血症：遗传性高铁血红蛋白血症：AD；患者呈现紫绀症状并导致继发性红细胞增多。患者呈现紫绀症状并导致继发性红细胞增

16、多。已知高铁血红蛋白血症有：已知高铁血红蛋白血症有：HbMsaskatoon(58组组酪酪）、）、HbMHydepark(92组组酪酪）HbMlwate (63组组酪酪）、）、HbMMilwaukee(63缬缬谷谷）4、Hb Bristol不稳定血红蛋白病：不稳定血红蛋白病：AD；由于由于链第链第67位缬氨酸（位缬氨酸（HbA)天冬氨酸天冬氨酸(HbS)，导致血导致血红蛋白分子不稳定，易在细胞中发生变性沉淀而形成红蛋白分子不稳定，易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体小体溶血性贫血。溶血性贫血。主要临床症状：先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，又称先天主要临床症状：先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿

17、大，又称先天性性Heinz小体溶血性贫血。小体溶血性贫血。已知有不稳定血红蛋白病有已知有不稳定血红蛋白病有90余种。余种。医学遗传学单基因遗传病38 三、珠蛋白生成障碍贫血：三、珠蛋白生成障碍贫血：又称地中海贫血综合征：是由于珠蛋白基因缺失或缺又称地中海贫血综合征：是由于珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。陷导致珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。凡是由于凡是由于链合成减少或不能合成者称为链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成珠蛋白生成障碍性贫血；障碍性贫血；凡是由于凡是由于链合成减少或不能合成者称为链合成减少或不能合成者称为珠蛋白生成珠蛋白生成障碍性贫血。障碍性

18、贫血。或或珠蛋白基因突变分为非缺失型和缺失型：珠蛋白基因突变分为非缺失型和缺失型：医学遗传学单基因遗传病39医学遗传学单基因遗传病40 1 1、地中海贫血：地中海贫血：珠蛋白基因缺失缺陷使珠蛋白基因缺失缺陷使链合成减少链合成减少,或类或类链过链过剩剩,导致溶血性贫血。导致溶血性贫血。每条每条16号染色体上有两个号染色体上有两个基因基因,完全不能合成完全不能合成链链(缺缺失两个基因失两个基因)的称为的称为0 0地贫地贫(地贫地贫1 1，-);-);尚能合成部分尚能合成部分链链(缺失缺失1个个基因基因)的称为的称为+地贫地贫(地贫地贫2 2，-),-),0+A A,可形成多种基因型和临床类型可形成

19、多种基因型和临床类型(表表9-3)根据患者丧失功能的根据患者丧失功能的基因的数目不同，基因的数目不同，珠蛋白生成珠蛋白生成障碍性贫血有下列障碍性贫血有下列4 4种临床类型（图种临床类型（图7-107-10）医学遗传学单基因遗传病41医学遗传学单基因遗传病42 表表9-3 9-3 地中海贫血的类型地中海贫血的类型医学遗传学单基因遗传病43医学遗传学单基因遗传病44 2.2.地中海贫血地中海贫血 珠蛋白基因突变或部分缺失使珠蛋白基因突变或部分缺失使链合成减少或缺如链合成减少或缺如,链相对链相对过剩而引起的溶血性贫血。过剩而引起的溶血性贫血。0 0珠蛋白生成障碍性地贫珠蛋白生成障碍性地贫:完全不能合

20、成完全不能合成链链+珠蛋白生成障碍性地贫珠蛋白生成障碍性地贫:部分合成部分合成链的链的(约正常的约正常的5 5-30-30)基因型：基因型：0 00 0 0 0A A 0 0+A A 临床分类临床分类:重型重型 0 00 0 +0 0 +轻型轻型地贫地贫:0 0A A +A A 中间型中间型地贫地贫 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症遗传性胎儿血红蛋白持续增多症医学遗传学单基因遗传病46医学遗传学单基因遗传病47 地贫分子基础地贫分子基础(主要是点突变主要是点突变):):已发现的已发现的突变有突变有100100多种，中国人有多种，中国人有1717种突变种突变,常见的有常见的有7 7种种,如如:（1

21、1）密码子）密码子414142(-4)42(-4)缺失致缺失致0 0地贫地贫,占占46.2546.25.（2 2）密码子）密码子17(17(AT)AT)无义突变无义突变,致致0 0地贫地贫,占占1010。（3 3）密码子）密码子717172(+72(+A A）致致0 0地贫地贫,占占6.256.25.（4 4）IVS-2,265(CT),IVS-2,265(CT),使使mRNAmRNA加工异常加工异常,致致0 0地贫地贫,占占18.7518.75。（5 5）TATATATA框框-28(-28(AG),AG),使使mRNAmRNA转录效率降低转录效率降低,致致+地贫地贫,占占11.2511.25

22、医学遗传学单基因遗传病48第二节第二节 血浆蛋白病血浆蛋白病医学遗传学单基因遗传病49 甲型血友病（甲型血友病（A）：）：抗血友病球蛋白缺乏症第抗血友病球蛋白缺乏症第因子缺乏症因子缺乏症 临床表现：出血倾向临床表现：出血倾向,其特点缓慢持续渗血多发其特点缓慢持续渗血多发生于轻微创伤之后出血部位广泛颅内出血可导生于轻微创伤之后出血部位广泛颅内出血可导致死亡。致死亡。遗传：属遗传：属XR,基因定位基因定位Xq28,基因长度基因长度186kb以上以上,26个外显子个外显子,编码编码2351个氨基酸。个氨基酸。突变：缺失、点突变突变：缺失、点突变(错义、无义、移码突变错义、无义、移码突变)共共46种以

23、上。种以上。现应用现应用DNA印迹杂交、印迹杂交、PCR等技术用于杂合子的检等技术用于杂合子的检测和产前诊断。测和产前诊断。防治：使用防治：使用AHG(第第因子因子)制剂制剂,但需长期使用。但需长期使用。最有效的是应用产前诊断防止患儿的出生。最有效的是应用产前诊断防止患儿的出生。医学遗传学单基因遗传病50医学遗传学单基因遗传病51医学遗传学单基因遗传病52 属常染色体隐性遗传，是由于尿黑酸氧化酶基因突属常染色体隐性遗传，是由于尿黑酸氧化酶基因突变而导致该酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最终氧变而导致该酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最终氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成大量的尿黑酸从尿中化成乙酰乙酸和

24、延胡索酸，造成大量的尿黑酸从尿中排出。而尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素样的排出。而尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素样的产物而导致尿液逐渐变黑。产物而导致尿液逐渐变黑。该病的发病率约为该病的发病率约为1/250 000，尿黑酸氧化酶基因位于，尿黑酸氧化酶基因位于3q21 q23。医学遗传学单基因遗传病53医学遗传学单基因遗传病54医学遗传学单基因遗传病55医学遗传学单基因遗传病56医学遗传学单基因遗传病57医学遗传学单基因遗传病58 四、嘌呤代谢病：四、嘌呤代谢病：完全缺乏完全缺乏HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）导致转移酶）导致Lesch-Nyhan综合

25、征；酶部分缺乏可导综合征；酶部分缺乏可导致尿酸产生过量和痛风。致尿酸产生过量和痛风。Lesch-Nyhan综合征综合征自残综合征：自残综合征：遗传性缺乏遗传性缺乏 HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶转移酶）催化催化5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（PRPP）上上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上 鸟嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸+次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸 反馈抑制嘌呤前体反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖磷酸核糖-1-胺的生成胺的生成 图图7-20 酶缺乏，鸟苷酸酶缺乏，鸟苷酸+肌苷酸合成减少，反馈减弱，嘌呤肌苷酸合成减少，

26、反馈减弱，嘌呤合成加快，导致尿酸增加，代谢紊乱而致病合成加快，导致尿酸增加，代谢紊乱而致病医学遗传学单基因遗传病59医学遗传学单基因遗传病60医学遗传学单基因遗传病61 五、受体蛋白病：五、受体蛋白病：家族性高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症（FH）（图）图）是细胞膜上低密度脂蛋白是细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体遗传性缺受体遗传性缺乏引起的。乏引起的。LDL不能进入细胞不能进入细胞细胞内胆固细胞内胆固醇反馈抑制减弱醇反馈抑制减弱细胞内胆固醇合成增高细胞内胆固醇合成增高血液及细胞内胆固醇堆积而致病。血液及细胞内胆固醇堆积而致病。FH为为AD遗传，杂合子患病，过早出现冠心病遗传，杂合子患病，过早出现冠心病,较早出现心绞痛和心肌梗塞。较早出现心绞痛和心肌梗塞。医学遗传学单基因遗传病62