医学遗传学11单基因病课件.ppt

1、 11单基因遗传病（单基因遗传病（2）Single Gene Disorders1第二节第二节 先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷前言前言先天性代谢缺陷的共同规律先天性代谢缺陷的共同规律糖代谢疾病糖代谢疾病氨基酸代谢疾病氨基酸代谢疾病2前前 言言 先天性代谢缺陷（先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）基因突变所引起的酶的结构改变基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍或合成障碍,都有可能引起某种代谢都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使中

2、，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病（或遗传性酶病 hereditary enzymopathy）。）。首先提出首先提出“先天先天性代谢缺陷性代谢缺陷”概概念的念的Garrod3一、先天性代谢缺陷的共同规律一、先天性代谢缺陷的共同规律4一、先天性代谢缺陷的共同规律一、先天性代谢缺陷的共同规律 酶缺陷与酶活性酶缺陷与酶活性底物堆积和产物缺乏底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷临床表型与酶缺陷5先天性代谢缺陷疾病的类型先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病氨基酸代谢遗

3、传病 核酸代谢遗传病核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病金属代谢遗传病 药物代谢遗传病药物代谢遗传病 6二、糖代谢障碍二、糖代谢障碍（一）半乳糖血症（一）半乳糖血症（galactosemia）遗传学遗传学 半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷缺陷,本病本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发，发病率约为病率约为1/50000。7发病机制发病机制 半乳糖和半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积磷酸半乳糖在血中累积,部分随尿排部分随尿排出。出。1-磷酸半乳糖在脑、肝、肾中累

4、积可分别导磷酸半乳糖在脑、肝、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。8临床表现临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受主要表现为患儿对乳糖不耐受,婴儿哺乳后呕婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。水、智力发育不全等。9半乳糖血症半乳糖血症1011 诊诊 断断实验室检查实验室检查 测定酶活性测定酶活性 血和尿中半乳糖浓度血和尿中半乳糖浓度 红细胞中半乳糖红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量磷酸的含量12预防及治疗预防及治疗 确诊后应立即停乳确诊后应立即停乳,代之豆

5、浆。严重者应逐日监代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。测尿内半乳糖水平。新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。细胞培养物的酶学分析行产前诊断。13（二）蚕豆病（二）蚕豆病（葡萄糖（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）磷酸脱氢酶缺乏症）遗传学遗传学 X连锁不完全显性连锁不完全显性,基因定位于基因定位于Xq28，G6PD缺陷。缺陷。分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。尤其是广东。14发病机制发病机制 G6PD6-p-glucose GSH G6PD缺陷缺陷,导致导致GS

6、H生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤引起红细胞膜损伤;血红蛋白血红蛋白链链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。血。蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。15临床表现临床表现 常见于常见于10岁以下小儿岁以下小儿,1-5岁为发病高峰。进食蚕豆后，岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分

7、解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1-2天内发天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治

8、疗，发病后病后1-2天内就会死亡。天内就会死亡。16三、氨基酸代谢障碍三、氨基酸代谢障碍（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症（Phenylketonuria,PKU）遗传学遗传学 一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于定位于12q24.1。国外发病率约国外发病率约1/4 5001/100 000，我国发病率约为，我国发病率约为1/16 500。17发病机制发病机制 PKU患者苯丙氨酸羟化酶患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变使患者基因突变使患者肝脏内肝脏内PAH缺乏缺乏,苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸

9、和苯乳酸并在体内累积，并导者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。18 苯丙氨酸与酪氨酸代谢苯丙氨酸与酪氨酸代谢1 1 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 2 2 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 3 3 白化病白化病苯丙氨酸羟化酶缺乏19临床表现临床表现 临床上表现为精神发育迟缓临床上表现为精神发育迟缓,皮肤、毛发和虹皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损

10、害和严丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。重的智力发育障碍。20PKUPKU患者精神发育迟缓患者精神发育迟缓,皮肤、毛发和皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色虹膜色素减退，头发呈赤褐色21诊断诊断 临床表现临床表现 新生儿筛查新生儿筛查 尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验 血氨基酸分析血氨基酸分析 酶学分析酶学分析 DNA分析分析22治疗治疗 目前临床上常在婴儿出生后立即进行目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的的筛查筛查,一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和

11、豆制品，可以达到临床痊愈。以达到临床痊愈。23右右1 1为为PKUPKU患者患者;左左1 1为其妹为其妹,经产前诊断后确诊亦为患经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。24（二）白化病（二）白化病（albinism）遗传学遗传学 酪氨酸酶基因缺陷酪氨酸酶基因缺陷,遗传方式为遗传方式为AR;致病基因定致病基因定位于位于11q14-q21。发病机制发病机制 患者体内酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨患者体内酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。素缺乏。2

12、5酪氨酸酶酪氨酸酶26临床表现临床表现 全身白化全身白化;视网膜视网膜无色素无色素,畏光。畏光。白化病患者视网膜无色素27（三）尿黑酸尿症（三）尿黑酸尿症(alkaptonuria)遗传学遗传学 本病呈常染色体隐性遗传本病呈常染色体隐性遗传,疾病基因定位于疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。，患者尿黑酸氧化酶缺陷。28发病机制发病机制尿黑酸氧化酶29临床表现临床表现 病人的尿中含有尿黑酸（病人的尿中含有尿黑酸（alkapton）,曝光曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。严重时可出现关节炎，并发心脏病。3031The EndThe End32