医学课件支原体肺炎专题知识讲座.ppt

1、 概述概述v 肺炎支原体直至肺炎支原体直至2020世纪世纪6060年代才被确认为支原体属的一年代才被确认为支原体属的一个种个种v 肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部炎症的急性肺部炎症v 肺炎支原体（肺炎支原体（mycoplasma pneumoniaemycoplasma pneumoniae，MPMP）是儿童社）是儿童社区获得性呼吸道感染的重要病原区获得性呼吸道感染的重要病原v-内酰胺抗生素和磺胺类药物天然耐药内酰胺抗生素和磺胺类药物天然耐药v 由于近年来发现我国肺炎支原体在体外对大环内酯类抗由于近年来发现我国肺炎支原体

2、在体外对大环内酯类抗生素的耐药率明显高于其它国家生素的耐药率明显高于其它国家 MPMP是什么？是什么？v M MP P属属于于柔柔膜膜体体纲纲，支支原原体体属属，革革兰兰染染色色阴阴性性，难难以以用用光光学学显显微微镜镜观观察察，电电镜镜下下观观察察由由3 3层层膜膜结结构构组组成成，内内外外层层为为蛋蛋白白质质及及多多糖糖，中中层层为为含含胆胆固固醇醇的的脂脂质质成成分分，形形态态结结构构不不对对称称，一一端端细细胞胞膜膜向向外外延延伸伸形形成成黏黏附附细细胞胞器器，黏黏附附于于呼呼吸吸道道上上皮皮。v M MP P直直径径为为2 2 5 5 u um m，是是最最小小的的原原核核致致病病微

3、微生生物物 缺缺乏乏细细胞胞壁壁，对对作作用用于于细细胞胞壁壁的的抗抗菌菌药药物物（如如青青霉霉素素与与头头孢孢菌菌素素类类 ）固固有有耐耐药药。MPMP致病机制致病机制v直接损伤：直接损伤：黏附于上皮细胞表面，抵抗黏附于上皮细胞表面，抵抗黏膜纤毛的清除和吞噬细胞的吞噬；黏膜纤毛的清除和吞噬细胞的吞噬；v间接损伤：合成过氧化氢，分泌社区获得间接损伤：合成过氧化氢，分泌社区获得性肺炎呼吸窘迫综合征性肺炎呼吸窘迫综合征(CARDS)(CARDS)毒素毒素v免疫因素：固有免疫及适应性免疫免疫因素：固有免疫及适应性免疫流行病学流行病学v经飞沫和直接接触传播，潜伏期经飞沫和直接接触传播，潜伏期1-31-

4、3周，潜伏期周，潜伏期内至症状缓解数周均有传染性。内至症状缓解数周均有传染性。v可发生在任何季节，北方地区秋冬季多见，南可发生在任何季节，北方地区秋冬季多见，南方地区则是夏秋季节高发。方地区则是夏秋季节高发。v好发于学龄期儿童好发于学龄期儿童v进入体内不一定均会出现感染症状进入体内不一定均会出现感染症状临床表现及实验室检查临床表现及实验室检查 以发热和咳嗽为主要表现。以发热和咳嗽为主要表现。病初大多呈阵发性干咳，病初大多呈阵发性干咳，少数有黏痰，偶有痰中带少数有黏痰，偶有痰中带血丝，咳嗽会逐渐加剧，血丝，咳嗽会逐渐加剧，个别患儿可出现百日咳样个别患儿可出现百日咳样痉咳，病程可持续痉咳，病程可持

5、续2周甚周甚至更长至更长 婴幼儿症状相对较重，可婴幼儿症状相对较重，可出现喘息或呼吸困难。出现喘息或呼吸困难。年长儿肺部湿哕音出现相年长儿肺部湿哕音出现相对较晚，可有肺部实变体对较晚，可有肺部实变体征。征。可合并胸腔积液和肺不张、可合并胸腔积液和肺不张、纵隔积气和气胸、坏死性纵隔积气和气胸、坏死性肺炎、呼吸窘迫等。肺炎、呼吸窘迫等。其他系统表现其他系统表现 大约大约25%出现出现 皮肤、黏膜系统、心皮肤、黏膜系统、心血管系统、血液系统、血管系统、血液系统、神经系统、消化系统神经系统、消化系统等多系统。等多系统。起病起病2d至数周内出现至数周内出现 外周血白细胞总数和中外周血白细胞总数和中性粒细

6、胞比例多正常，性粒细胞比例多正常，有些患者可升高有些患者可升高病变多为边缘模糊、密度较低的云雾样片状浸润影，从肺门向外周肺野放射，肺实质受累时也可呈大片实变影肺部阳性体征少而影像表现明显是支原体肺炎的一个重要特点与普通细菌性肺炎通常表现为下肺单一的实变影或片状浸润影相比，支原体肺炎累及上肺者或同时累及双肺者更多一些，且吸收较慢肺部影像学表现肺部影像学表现肺炎支原体诊断肺炎支原体诊断三个三个“不平行不平行”难治性肺炎支原体肺炎（Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）难治性支原体肺炎定义难治性支原体肺炎定义v 日本和韩国文献日本和韩国文献

7、正规应用抗生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等症状无好转，胸部影像正规应用抗生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等症状无好转，胸部影像表现加重者表现加重者v 国内定义国内定义 RMPPRMPP尚无明确的定义，目前普遍接受的是指尚无明确的定义，目前普遍接受的是指MPPMPP经大环内酯类抗菌经大环内酯类抗菌药物正规治疗药物正规治疗7 d7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者，可考虑为学加重者，可考虑为RMPPRMPP。难治性支原体肺炎表现难治性支原体肺炎表现v 年长儿多见，病情较重，发热时间及住院时间长年长儿多见，病情较重，发热时间及住院时间长v

8、常表现为持续发热、剧烈咳嗽、呼吸困难等常表现为持续发热、剧烈咳嗽、呼吸困难等v 胸部影像学进行性加重，表现为肺部病灶范围扩大、密胸部影像学进行性加重，表现为肺部病灶范围扩大、密度增高、胸腔积液，甚至有坏死性肺炎和肺脓肿。度增高、胸腔积液，甚至有坏死性肺炎和肺脓肿。v 容易累及其他系统，甚至引起多器官功能障碍。容易累及其他系统，甚至引起多器官功能障碍。v 支气管镜下可见粘液栓和支气管镜下可见粘液栓和 或粘膜坏死或粘膜坏死RMPPRMPP发生的原因尚与以下机制有关发生的原因尚与以下机制有关 MPMP型别与载量型别与载量MPMP耐药耐药黏液高分泌黏液高分泌高凝状态高凝状态混合感染混合感染社区获得性呼

9、吸窘迫综合征毒素（社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（Community Community acquired respiratory distress syndrome toxinacquired respiratory distress syndrome toxin，CARDS TxCARDS Tx）产生等）产生等 黏液高分泌 黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分；有研究证实MP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达MUC5AC基因和黏蛋白明显增多；MP可激活TLR2受体（Toll样受体2），诱导气道上皮细胞表达黏蛋白；此外MP感染增加人的肺A549上皮细胞黏蛋白表达，上述结果暗示

10、气道MP感染增加黏液表达。临床发现，RMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症 上皮细胞吸附与直接损害上皮细胞吸附与直接损害v 一一般般认认为为M MP P不不侵侵入入上上皮皮细细胞，胞，主主要要依依靠靠P P1 1黏黏附附蛋蛋白白与与呼呼吸吸道道上上皮皮细细胞胞表表面面的的各各种种受受体体结结合，合，逃逃避避黏黏膜膜纤纤毛毛的的清清除除作作用用及及吞吞噬噬细细胞胞的的吞吞噬噬 附附着着能能力力越越强、强、致致病病性性越越强强 在在吸吸附附过过程程中中M MP P可可对对宿宿主主上上皮皮细细胞胞产产

11、生生直直接接损损害害 诱诱导导宿宿主主细细胞胞R RO OS S的的产产生，生，从从而而造造成成宿宿主主细细胞胞D DN NA A 损损伤伤Leophonte P.Azithromycin and bronchopulumonary infectionsJ.Pathol Biol,1995,43(6):534-541.上皮细胞吸附与直接损害上皮细胞吸附与直接损害v 与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关v 既往一直认为既往一直认为MPMP不能分泌细胞毒素不能分泌细胞毒素 Kannan Kannan 等等发现发现MPMP的人表面活性蛋白的人表面活性蛋白A A结合蛋白

12、，即结合蛋白，即MPN372MPN372毒力因子毒力因子 20062006年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（CARDS TxCARDS Tx）Kannan TR，Baseman JB.ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of Mycoplasma pneumoniae represents unique virulencedeterminant among bacterial pathogensJ.Proc Natl Acad SciU S A，2006，103（17）：6724-6729.CARDS

13、 TxCARDS Txv 结构与百日咳毒素的结构与百日咳毒素的S1S1亚单位类似亚单位类似v 动物实验表明，鼠及狒狒呼吸道暴露动物实验表明，鼠及狒狒呼吸道暴露rCARDS rCARDS 后前炎症后前炎症因子因子IL-1aIL-1a，IL-1IL-1，IL-6IL-6，IL-12IL-12，IL-17IL-17，TNF-TNF-，IFN-IFN-表达增加表达增加v 出现细支气管上皮细胞空泡变性与细胞毒作用，并引起出现细支气管上皮细胞空泡变性与细胞毒作用，并引起气道高反应性和持续气道阻塞气道高反应性和持续气道阻塞Hardy RD，Coalson JJ，Peters J，et al.Analysis

14、 of pulmonaryinflammation and function in the mouse and baboon after exposure to Mycoplasma pneumoniae CARDS toxinJ.PLoS One，2009，4（10）：7562.CARDS Tx 重组CARDS Tx的相关性及剂量依赖性细胞毒性效应，气道上皮细胞和粘膜下层细胞凋亡、坏死，微绒毛、纤毛细胞的消失 重组CARDS Tx处理的小鼠与MP感染的小鼠相比，细胞炎症反应表现相似，并且炎症反应程度与CARDS Tx具有剂量相关 支气管肺泡灌洗液中CARDS Tx的浓度与MP菌落总数（CFU

15、）以及肺组织炎症反应程度正相关 不同的支原体菌株（M129-B7,M129-B9,和 S1）感染的小鼠动物模型发现CARDS Tx水平与不同支原体菌株的克隆、复制以及持续存在直接相关，并且与肺组织病理损害程度正相关v MP型别由其P1结构基因决定，分为I（5个亚型）、II（3个亚型）两型v 有报道MP的轻重与MP的型别无关v 与分泌物中MP的载量有关MPMP型别与载量型别与载量 免疫损伤机制免疫损伤机制v MPMP感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反应感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反应 低丙种球蛋白血症患儿更易发生侵袭性及迁延性低丙种球蛋白血症患儿更易发生侵袭性及迁延性MPMP感感染染

16、 T T 细胞在细胞在MPMP肺炎的发生中起重要作用肺炎的发生中起重要作用 MPMP感染的动物初期均显示细支气管周围、动脉周围淋巴细胞感染的动物初期均显示细支气管周围、动脉周围淋巴细胞尤其是尤其是CD4+TCD4+T细胞浸润细胞浸润 MPMP可直接活化免疫细胞如肥大细胞产生细胞因子可直接活化免疫细胞如肥大细胞产生细胞因子 淋巴细胞的活化及细胞因子的产生既可能通过增强宿主防御淋巴细胞的活化及细胞因子的产生既可能通过增强宿主防御能力减轻病情，也可能因为发生过敏反应而加重病情能力减轻病情，也可能因为发生过敏反应而加重病情 局部细胞因子水平与肺部病变评分、抗局部细胞因子水平与肺部病变评分、抗MP-Ig

17、GMP-IgG水平及肺功能水平及肺功能相关相关 MPMP感染后主要为感染后主要为Th2 Th2 样细胞因子反应样细胞因子反应也被证实也被证实而所有这些免疫损伤和炎症反应都可能与CARDS Tx相关p RMPP患儿支气管腔可见黏膜坏死脱落，由于黏膜修复增生，形成肉芽组织，引起支气管闭塞，导致后遗症，推测其发生与CARDS Tx有关p 肺组织坏死也相关 肺外损伤的机制肺外损伤的机制v 可可能能存存在在三三条条途途径：径：细细胞胞因因子子 免免疫疫调调节节 血血管管闭闭塞塞大环内酯类耐药问题大环内酯类耐药问题v 2 20 00 00 0年年以以后，后，M MP P的的耐耐药药问问题题越越发发受受到到

18、普普遍遍关关注注 日日本本1 19 98 85 5年年至至1 19 99 99 9年年2 29 96 6株株M MP P无无一一对对大大环环内内酯酯类类耐耐药，药，而而2 20 00 00 0年年至至2 20 00 06 6年年分分离离的的8 85 5株株M MP P菌菌株株中中有有1 15 5株株存存在在大大环环内内酯酯类类耐耐药药，2 20 00 02 2年年至至2 20 00 07 7年年日日本本M MP P分分离离株株对对大大环环内内酯酯类类耐耐药药率率逐逐年年升升高高 近近年年来来我我国国已已有有较较多多文文献献报报道道 体体外外对对大大环环内内酯酯类类耐耐药药大环内酯类耐药问题大环

19、内酯类耐药问题v 欧欧美美一一些些国国家家报报道道大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素耐耐药药的的M MP P在在增增多多v 耐耐药药M MP P感感染染可可导导致致轻轻型型肺肺炎，炎，敏敏感感M MP P也也常常导导致致R RM MP PP Pv 耐耐药药组组的的热热程程要要长长于于敏敏感感组，组，但但总总体体上上并并没没有有发发现现不不 良良预预后，后，提提示示耐耐药药M MP P的的感感染染可可能能不不是是R RM MP PP P发发生生的的主主要要原原因因 v 陈陈志志敏敏教教授授报报道道耐耐药药并并发发症症高高于于敏敏感感Jpn J Infect Dis，2007，60（5）：325-3

20、26.Antimicrob Agents Chemother，2009，53（5）：2160-2162.Antimicrob Agents Chemother，2009，53（5）：2158-2159.J Infect Chemother，2010，16（2）：78-86.RMPP RMPP 的治疗的治疗基于对发病机制的认识和理解治疗治疗v治疗原则vMPP-般治疗和对症治疗同儿童CAPv普通MPP采用大环内酯类抗菌药物治疗v耐大环内酯类抗菌药物者：可以考虑其他抗菌药物。vRMPP和重症MPP：可能需要加用可能需要加用糖皮质激素及支气管镜治疗。抗抗MPMP治疗治疗v 大环内酯类抗菌药物：首选大环

21、内酯类抗菌药物：首选v 第第1 1代红霉素，第代红霉素，第2 2代阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素；代阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素；第第3 3代酮内酯类如泰利霉素代酮内酯类如泰利霉素(telithromycin)(telithromycin)、塞红霉素、塞红霉素(cethromycin)(cethromycin)等，等，v 阿奇霉素每日仅需阿奇霉素每日仅需1 1次，次，10 mg(kg10 mg(kgd)d)，轻症，轻症3d3d为为1 1个个疗程，重症可连用疗程，重症可连用5 57 d7 d，4d4d后可重复第后可重复第2 2个疗程，但个疗程，但对婴儿，阿奇霉素的使用尤其是静脉制剂的使用要慎重对婴

22、儿，阿奇霉素的使用尤其是静脉制剂的使用要慎重v 红霉素：红霉素：10-15 mg/(kg10-15 mg/(kg次次)，q12 hq12 h，疗程，疗程10 14 d10 14 d，个别严重者可适当延长。，个别严重者可适当延长。v 停药指征：应以临床症状、影像学表现以及炎性指标决停药指征：应以临床症状、影像学表现以及炎性指标决定，不宜以肺部实变完全吸收和抗体阴性或定，不宜以肺部实变完全吸收和抗体阴性或MP-DNAMP-DNA转阴转阴作为停药指征。作为停药指征。抗抗MPMP治疗治疗v MPMP耐药患儿的治疗虽然较为困难，但多数患儿仅表现热耐药患儿的治疗虽然较为困难，但多数患儿仅表现热程延长，即使

23、不换药，发热也大多逐渐消退程延长，即使不换药，发热也大多逐渐消退v 这可能与这可能与MPMP感染的自限性有关，同时大环内酯类有减轻感染的自限性有关，同时大环内酯类有减轻机体免疫炎症反应的可能机体免疫炎症反应的可能v 在目前无替代药物的情况下，大环内酯类仍然是在目前无替代药物的情况下，大环内酯类仍然是MPMP感染感染的主要治疗药物，对难治性的主要治疗药物，对难治性MPMP肺炎尤其应注意足量、足肺炎尤其应注意足量、足疗程的用药疗程的用药非大环内酯类抗菌药物非大环内酯类抗菌药物v对大环内酯类抗菌药物的耐药者。对大环内酯类抗菌药物的耐药者。v四环素类包括多西环素、米诺环素（美满霉素四环素类包括多西环素

24、、米诺环素（美满霉素）、替加环素等，可能使牙齿发黄或牙釉质发）、替加环素等，可能使牙齿发黄或牙釉质发育不良等不良反应，应用于育不良等不良反应，应用于8 8岁以上患儿。岁以上患儿。v喹诺酮类抗生素对喹诺酮类抗生素对MPMP有抑制作用，可能对骨骼有抑制作用，可能对骨骼发育产生不良影响，发育产生不良影响，1818岁以下儿童使用受到限岁以下儿童使用受到限制。制。v环丙沙星或莫西沙星治疗环丙沙星或莫西沙星治疗混合感染的治疗混合感染的治疗vMP对呼吸道黏膜上皮完整性的破坏可能为其他病原的继发感染创造条件。若有合并其他病原微生物的证据，则参照CAP指南选择联用其他抗菌药物。对RMMP患儿避免盲目联合使用其他

25、抗菌药物。黏液高分泌黏液高分泌-气道损伤与肺内并发症的防治气道损伤与肺内并发症的防治v 支支气气管管镜镜下下灌灌洗洗治治疗疗 可可有有效效清清除除下下呼呼吸吸道道黏黏稠稠分分泌泌物物甚甚至至痰痰栓，栓，对对大大小小气气道道阻阻塞塞及及其其继继发发性性病病变变（阻阻塞塞性性肺肺炎、炎、闭闭塞塞性性支支气气管管炎、炎、肺肺不不张）张）具具有有一一定定效效果果 有有利利于于小小气气道道结结构构与与功功能能的的恢恢复复 可可清清除除病病原、原、协协助助病病原原诊诊断断与与气气道道病病变变的的鉴鉴别别诊诊断断v 重重症症及及难难治治性性M MP P肺肺炎炎可可早早期期给给予予支支气气管管镜镜下下灌灌洗，

26、洗，提提高高疗疗效、效、缩缩短短病病程程并并减减少少后后遗遗症症发发生生糖皮质激素糖皮质激素v 普通普通MPPMPP无需常规使用无需常规使用v 急性起病、发展迅速且病情严重，尤其是急性起病、发展迅速且病情严重，尤其是RMPPRMPP可考虑使可考虑使用全身糖皮质激素。用全身糖皮质激素。v 常规剂量与短疗程：甲泼尼龙常规剂量与短疗程：甲泼尼龙1-2 mg/(kg1-2 mg/(kgd)d)，疗程，疗程3 35 d5 d。v 如持续高热大于如持续高热大于7d7d、CRP110 mg/LCRP110 mg/L，白细胞分类中性，白细胞分类中性粒细胞粒细胞0.780.78，血清，血清LDH478 IU/L

27、LDH478 IU/L，血清铁蛋白，血清铁蛋白328 g/L328 g/L及肺及肺CTCT提示整叶致密影，可能预示常规剂量提示整叶致密影，可能预示常规剂量糖皮质激素治疗效果不佳糖皮质激素治疗效果不佳 v 吸入糖皮质激素：吸入糖皮质激素：MPPMPP急性期如有明显咳嗽、喘息，胸急性期如有明显咳嗽、喘息，胸部部X X线显示肺部有明显炎性反应及肺不张时可应用，疗线显示肺部有明显炎性反应及肺不张时可应用，疗程程l l3 3周。周。IVIGIVIGv有糖皮质激素使用指征但同时存在禁忌证（如有糖皮质激素使用指征但同时存在禁忌证（如有免疫功能缺陷）者有免疫功能缺陷）者v重症重症MPMP感染有肺外并发症者尤其

28、是神经系统受感染有肺外并发症者尤其是神经系统受累者可考虑优先使用累者可考虑优先使用vIVIGIVIG对单纯肺部受累患儿的治疗目前尚缺乏文对单纯肺部受累患儿的治疗目前尚缺乏文献依据献依据抗凝治疗抗凝治疗v D-D-二聚体升高二聚体升高v 肺部病变有栓塞征象肺部病变有栓塞征象v 肝素抗凝治疗或其他肝素抗凝治疗或其他预后预后v多数MPP患儿预后良好，而重症及RMPP患儿可遗留肺结构和或功能损害，需进行长期随访。vMPP可引起感染后闭塞性细支气管炎、单侧透明肺、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、肺纤维化等。vMPP在急性期后可出现反复呼吸道感染、慢性咳嗽及哮喘。v有其他系统累及的MPP患儿可能危及生命或遗留后遗症。