医学课件抗凝药的基础及应用.ppt

1、抗凝（血酶）药物：抗凝（血酶）药物：普通肝素（普通肝素（UFHUFH）低分子肝素（）低分子肝素（LMWHLMWH）维生素维生素K K拮抗剂（拮抗剂（VKAVKA）磺达肝癸钠磺达肝癸钠 水蛭素：比伐卢定水蛭素：比伐卢定抗血小板药物：抗血小板药物：环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林 ADP ADP受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷 血小板糖蛋白血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂（替罗受体拮抗剂（替罗非班非班/依替巴肽）依替巴肽）溶栓药物：溶栓药物：抗纤维蛋白：抗纤维蛋白：tPAtPA 抗纤维蛋白和纤维蛋白元：抗纤维蛋白和纤维蛋白元：UK,

2、SK UK,SK 动脉血栓和静脉血栓的动脉血栓和静脉血栓的差别 白血栓白血栓“动脉血栓动脉血栓”红血栓红血栓“静脉血栓静脉血栓”高流速低流速纤维蛋白纤维蛋白红细胞红细胞红细胞红细胞纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板 血小板血小板 房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主。*凝血级联的主要步骤凝血级联的主要步骤凝血酶原酶复合物凝血酶原酶复合物凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原

3、纤维蛋白纤维蛋白内源性途径内源性途径aaaCa2+VaPLaCa2+PLa纤维蛋白纤维蛋白单体单体 aCa2+PL外源性途径外源性途径组织损伤组织损伤a纤维蛋白纤维蛋白多聚体多聚体a异物异物因子复因子复合物合物凝血酶原酶凝血酶原酶复合物复合物ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa因子抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa因子抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s抗凝药物发展史抗凝药物发展史多靶点iv多靶

4、点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点po目录肝素篇肝素篇水蛭素篇水蛭素篇华法林篇华法林篇新型口服抗凝血药篇新型口服抗凝血药篇肝素篇抗凝血药种类：抗凝血药种类：肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子。肝素类似物肝素内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径肝素抗凝机制肝素抗凝机制 低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，与肝素相比具有的优势：优势：出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。按体重给药，抗凝效果可以预测。对血小板功能影响小。（IH）更高的生物利

5、用度（90%）VS30%。更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。缺点：缺点：只能注射给药，不能肌肉注射仍然有HIT风险用药期间适当补钙：长期使用低分子肝素可能导致骨质疏松无有效拮抗剂临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比LMWH不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。二、低分子量肝素二、低分子量肝素 1.有出血危险的器官损伤：消化性溃疡 出血性脑血管意外等2.都肝素/低分子肝素及其衍生物过敏3.有与使用肝素有关的血小板减少症病

6、史的4.产后出血及严重肝肾功能不全5.严重高血压 严重颅脑损伤的患者和急性感染性心内膜炎的患者适应症1.预防血栓栓塞性疾病（如心肌梗塞 血栓栓塞性静脉炎）2.治疗血栓栓塞性疾病3.在血液透析中预防血凝块形成4.治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗 用法用量用法用量低分子肝素钙（速碧林）低分子肝素钙（速碧林）规格规格 0.4ml：4100U 0.6ml：6150U预防性用药：每日注射预防性用药：每日注射1次次 适用于所有全麻下施行手术的患者；硬膜外麻醉因理论上有增加硬膜外血肿的可能性，术前是否注射酌情考虑。依据血栓栓塞形成危险度选择抗凝治疗时间，普外科手术，肝素平均使用时间10天。治疗期间监测血小板计

7、数，正常情况下，预防剂量的低分子肝素不影响APTT治疗性用药：每日注射治疗性用药：每日注射2次次剂量：依据体重范围 按照。1ml/10kg的剂量每12小时1次（常规剂量：0.4ml/次 4100iu q12h）常规剂量：0.4ml/次 q12h时间：不超过10天，除非禁忌，口服抗凝药尽早使用不稳定心绞痛及非Q波性心肌梗塞：没有低分子肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要性溶栓治疗，建议停止低分子肝素治疗；监测：血小板计数，可能需要测定抗凝血因子Xa活性。化学全合成的肝素类似物优点优点:皮下注射生物利用度高生物半衰期长抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强缺点：缺点：无特异性的拮抗剂（经生物

8、素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂）磺达肝素磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对 ATIII活化，高效增强其FXa的抑制(可高达300倍)而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为 100%，以原型从肾脏排泄。肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.生物利用度生物利用度(SC)15-30%90%100%2.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无3.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无4.肝素诱导的血小板减少症

9、（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%5.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要6.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无7.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏8.半衰期（半衰期（SC)2h 3-5h 17h9.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要10.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 水蛭素篇天然水蛭素天然水蛭素重组水蛭素（重组水蛭素（来匹芦定）来匹芦定）水蛭素类似物水蛭素类似物（比伐芦定、（比伐芦定、RGD-融合水蛭融合水蛭素）素）抗凝血药种类：抗凝血药种类：

10、水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。水蛭素抗凝机制水蛭素抗凝机制美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白b/a受体阻滞剂的替代药物水蛭素水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明

11、显的量效关系。水蛭素水蛭素临床主要用于临床主要用于:肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC、血液透析中血栓形成特点：特点：对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性比伐卢定比伐卢定水蛭素抗凝机制水蛭素抗凝机制美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白b/a受体阻滞剂的替代药物华法林篇抗凝血药种类：抗凝血药种类：华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有

12、效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。华法林维生素K拮抗剂华法林华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：优点：口服吸收率为 100%吸收后60-90min后达到血药高峰半衰期约36h-42小时，抗凝的最大效应时间为7296h主要与白蛋白结合，结合率高（99%）经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%缺点：缺点：治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢，常见的不良发应是常见的

13、不良发应是出血出血，最常见，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采用用维生素维生素K1对抗治疗对抗治疗药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围新型口服抗凝血药篇凝血酶IIa直接抑制剂凝血因子Xa抑制剂抗凝血药种类：抗凝血药种类：新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂：达比加群酯，直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。一、直接一

14、、直接IIa抑制剂抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原2008年年达比加群酯达比加群酯 达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物。是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。特点：特点：l 前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用l 达比加群酯的口服生物利用度是6%l 浆达峰时间为2h，半衰期长 14-17hl 主要由肾脏清除。l 对游离和结合的凝血酶都有抑制作用l 还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。l 其不依赖于肝脏细胞色素P450系统代谢，因此在治疗剂量下，本品与其他药物的相互作用较少，安全性较高l 达比加群酯比

15、华法林可显著减少出血和卒中事件，且没有肝毒性达比加群酯达比加群酯二、凝血因子二、凝血因子Xa抑制剂抑制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班药理学特性对Xa因子具有高度的选择性。既可以抑制呈游离状态的Xa因子，还可抑制结合状态的Xa因子。对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班口服生物利用度为80%，用药后起效快，在服药后2.54可以达到最大的血药浓度。有两种清除模式,2/3在肝脏中代谢,1/3以原形通过肾脏排泄。清除半衰期是711并且重复服药没有蓄积。缺乏有效拮抗剂二、凝血因子二、凝血因子Xa抑制剂抑制剂利伐沙班利伐沙班传统

16、的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：口服，一天一次 起效快速（给药后24小时达到血药浓度峰值）固定剂量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100）治疗窗宽 无需监测 与食物、药物相互作用小 预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当有明显肝脏损害或严重肾功能损害患者禁用。预防使用不推荐联合用药。当使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时,最佳处理方案可能是选用大剂量新鲜冻血浆或重组活化VII因子接受X a因子直接抑制剂治疗的患者应避免或谨慎使用所有CYP3A4诱导剂或抑制剂(例如利福平、大环内酯类抗生素、苯妥英钠、抗人类免疫缺陷病毒药物、抗抑郁药、钙拮抗剂、类固醇和吡咯类抗真菌药)以及P-糖蛋白类药物(例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制剂等)。利伐沙班利伐沙班注意事项：注意事项：Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175通 过 AT 间 接 作 用 直 接谢谢！谢谢！