分子靶向药物在肝癌治疗中的地位培训课件.ppt

1、1分子靶向药物在肝癌分子靶向药物在肝癌治疗中的地位治疗中的地位2 主要内容主要内容2143概述概述内科治疗的概念内科治疗的概念分子靶向治疗分子靶向治疗总结与展望总结与展望2分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位3HCCHCC：发病率和病死率极高：发病率和病死率极高原发性肝癌是常见、高发的恶性肿瘤，原发性肝癌是常见、高发的恶性肿瘤，其中其中90%90%为肝细胞癌为肝细胞癌(HCC)HCC)，其他为胆管其他为胆管细胞癌细胞癌(ICC)(ICC)和混合型肝癌等和混合型肝癌等全球发病率呈逐年增加趋势，全球发病率呈逐年增加趋势，年发病约年发病约74.874.8万人，万人，居恶性肿瘤

2、第居恶性肿瘤第5位，肿瘤相位，肿瘤相关病死率第关病死率第3位；位；主要高发区主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸 既往既往30年间，美国年间，美国HCC的发病率增长的发病率增长3倍倍 2002-2006年间，美国年间，美国HCC发病率以每年发病率以每年5.4%.的速度增加的速度增加4 加拿大，男性患者：加拿大，男性患者：1976-1980年，每年，每10万人中万人中5.4人患病；人患病；2006-2010年，每年，每10万人中万人中15.4人患病，人患病，发病率增长发病率增长10倍倍 男：女男：女=4=4：1 1，但亚，但亚洲东部女性患者发病洲东

3、部女性患者发病率较高率较高 全球因全球因HCC而死亡的而死亡的70万患者中，约一半万患者中，约一半发生在中国发生在中国 HCC在我国的病死率在我国的病死率高居第高居第2位位 撒哈拉沙漠以南的非洲地区撒哈拉沙漠以南的非洲地区HCC病死率较高病死率较高3分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位4 CA:Cancer J Clin，2011.2.44分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位5 CA:Cancer J Clin，2011.2.45分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位6 HCCHCC治疗的发展历程治疗的发展历程19世纪末世纪

4、末1950s1960s肝切除术肝切除术肝叶切除肝叶切除肝移植肝移植197080s射频消融治疗射频消融治疗术后辅助化疗术后辅助化疗2000s分子靶向治疗分子靶向治疗 SHARP Oriental 1994年首项术后年首项术后TACE RCT 发表发表Br J Surg 1995;82:1221990s 2001发表首项发表首项术后化疗术后化疗Meta分析分析.免疫治疗免疫治疗 90年代初兴年代初兴起起IFN等治等治疗病毒肝炎疗病毒肝炎性性HCC 1888年，年，Langenbuch有目的地成功有目的地成功施行了第一例施行了第一例肝切除术肝切除术 1954 年，年，Couinaud提出提出较为完备

5、的肝较为完备的肝脏八段法功能脏八段法功能解剖解剖 50年代，年代，5-FU用于肝癌化用于肝癌化疗疗放疗放疗 1965年，年，Ingold等首次等首次报道了报道了40例例HCC患者的患者的放疗效果放疗效果小小HCC切除切除TACE及及PEI 甲胎蛋白甲胎蛋白（AFP）用于）用于临床，得以早临床，得以早期发现期发现HCC化疗化疗局部治疗局部治疗综合治疗综合治疗Surg Gynecol Obstet 117:6596分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位7http:/7分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位8 HCC HCC 处理需要多学科团队处理需要多学

6、科团队 放疗科放疗科Radiation Oncology病理科病理科Pathology肿瘤内科肿瘤内科Medical Oncology放射科放射科/介入介入Radiology肝外科肝外科Hepatobiliary Surgery肝病科肝病科/消化内科消化内科HepatologyMDTMDT8分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位9p根治性治疗根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝外科治疗：切除手术或肝移植移植 局部消融局部消融 p姑息性治疗：姑息性治疗：局部消融局部消融 肝动脉介入治疗肝动脉介入治疗 立体精确放疗立体精确放疗 系统治疗系统治疗:分子靶向，化疗，分子靶向，化疗，

7、中医药等中医药等.支持对症治疗支持对症治疗HCCHCC的多学科综合治疗的多学科综合治疗9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位10 HCCHCC 的多种治疗与选择的多种治疗与选择7080%中晚期中晚期HCC2030%切除、移植、消融治疗切除、移植、消融治疗全身性药物治疗全身性药物治疗TACE术后复发或转移术后复发或转移终生终生治愈治愈10分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位11 近近2020年肝癌手术切除疗效无明显提高年肝癌手术切除疗效无明显提高5-y OS,42%LCI Data:1958-2008，10549 cases with visite

8、d rate 9011分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位12 主要内容主要内容2143概述概述内科治疗的概念内科治疗的概念分子靶向治疗分子靶向治疗总结与展望总结与展望12分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位13 中国肝癌患者的临床特征中国肝癌患者的临床特征我国肝癌患者的肝病背景我国肝癌患者的肝病背景C期期 53.9%B期期 27.1%D期期 2.6%A期期 15.3%我国肝癌患者的我国肝癌患者的BCLC 分期情况分期情况*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研p 确诊时确诊时,大多数大多数HCC患者已达患者已达BCLC中晚期（中

9、晚期（80%）p 78%的的HCC患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）13分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位14内科治疗不可或缺内科治疗不可或缺p HCCHCC是一种全身性疾病，单靠手术或局部治疗不能解决是一种全身性疾病，单靠手术或局部治疗不能解决所有问题。即使可以手术或局部治疗所有问题。即使可以手术或局部治疗,之后复发率也高之后复发率也高,还可能远处转移还可能远处转移,长期生存率低长期生存率低p 大多数患者具有基础肝病大多数患者具有基础肝病(乙肝和肝硬化乙肝和肝硬化)，起病隐袭，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，无法手术或局部治、进展迅

10、速，确诊时往往已达晚期，无法手术或局部治疗，即为疗，即为BCLCBCLC分期为分期为C C期和期和D D期的患者期的患者，生存期短生存期短,预后预后极差极差p 必须提倡多学科、多种方法综合治疗，包括内科治疗。必须提倡多学科、多种方法综合治疗，包括内科治疗。内科治疗是不可或缺的重要手段，甚至是最后一张牌或内科治疗是不可或缺的重要手段，甚至是最后一张牌或最后一道防线最后一道防线14分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位15 内科治疗的复杂性内科治疗的复杂性p 治疗棘手的原因治疗棘手的原因:同一位患者同一位患者,同一时间同一时间,同一脏器同一脏器,并存并存着两种性质完全不同的疾

11、病着两种性质完全不同的疾病,即恶性肿瘤和慢性肝病，即恶性肿瘤和慢性肝病，相互影响相互影响,恶性循环。恶性循环。因此，内科药物治疗要统筹兼顾因此，内科药物治疗要统筹兼顾，全面合理，防止顾此失彼，具有特殊性和复杂性。，全面合理，防止顾此失彼，具有特殊性和复杂性。p HCC内科治疗的基本原则：内科治疗的基本原则：抗肿瘤与抗病毒相结合抗肿瘤与抗病毒相结合;控制癌灶与保肝利胆相结合控制癌灶与保肝利胆相结合;祛邪与扶正相结合祛邪与扶正相结合,西药与中药相结合。西药与中药相结合。15分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位16 HCCHCC的内科治疗的内科治疗p 晚期晚期HCCHCC患者

12、的预后很差，如果仅仅给予支持对症治患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗疗(BSC)(BSC)，在欧美国家其平均生存期在，在欧美国家其平均生存期在6-96-9个月，而在个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅亚洲国家（不包括日本）仅3-43-4个月个月。p 对于严重肝功不全（对于严重肝功不全（Child-Pugh CChild-Pugh C级）患者，最常用级）患者，最常用和唯一的选择是仅采取支持对症治疗；而肝功能基本和唯一的选择是仅采取支持对症治疗；而肝功能基本正常或接近正常（正常或接近正常（Child-Pugh AChild-Pugh A或或B B级），可以进级），可以进行抗肿瘤药物治疗。行抗肿

13、瘤药物治疗。p 现有的证据已表明，对于没有禁忌症的晚期现有的证据已表明，对于没有禁忌症的晚期HCCHCC，内，内科系统治疗优于科系统治疗优于BSCBSC；可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相；可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和生活质量关症状和生活质量,还可延长生存和有其他获益。还可延长生存和有其他获益。16分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位17 内科治疗：主要目的内科治疗：主要目的p减轻肿瘤负荷减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关症状改善肿瘤相关症状p提高生活质量和延长生存时间提高生活质量和延长生存时间p改善肝功能改善肝功能,防治肝炎活动防治肝炎活动p其他治疗获益其他治疗获益(如营养支持

14、如营养支持,减少并发症等减少并发症等)17分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位18 HCCHCC内科治疗内科治疗:适应证适应证p已经发生肝外转移的晚期患者；已经发生肝外转移的晚期患者；p虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和微波消融和TACETACE治疗，或者局部治疗失败进治疗，或者局部治疗失败进展者；展者；p广泛多发或者广泛多发或者弥漫型肝癌；弥漫型肝癌；p合并门静脉主干癌栓和合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者。或下腔静脉癌栓者。18分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位19 HCCHCC内科治

15、疗内科治疗:适应证适应证适用人群适用人群常用策略常用策略已发生肝外转移的晚期患者虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗的患者局部治疗失败进展者弥漫型肝癌合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓患者系统化疗内分泌治疗免疫治疗分子靶向治疗目前目前4 4种系统性治疗方案中：种系统性治疗方案中：“内分泌治疗内分泌治疗”没有临床获益；没有临床获益；“免疫治疗免疫治疗”在探索中；在探索中；“系统化疗系统化疗”是临床常用姑息性治疗手是临床常用姑息性治疗手段；段；“分子靶向治疗分子靶向治疗”已引起广泛关注已引起广泛关注 !卫生部办公厅印发卫生部办公厅印发原发性肝癌诊疗规范原发性肝癌诊疗规范(

16、2011年版年版)。19分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位20 抗病毒治疗抗病毒治疗分子靶向治疗分子靶向治疗系统化疗系统化疗生物治疗生物治疗中药治疗中药治疗支持对症治疗支持对症治疗20分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位21 主要内容主要内容2143概述概述内科治疗的概念内科治疗的概念分子靶向治疗分子靶向治疗总结与展望总结与展望21分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位22慢性肝损害慢性肝损害肝硬变肝硬变肝细胞再生肝细胞再生HCC遗传学改变遗传学改变正常正常肝肝慢性慢性HCV 肝肝病病肝硬肝硬变变HCCMarotta F,

17、et al.Clin Ter 2004;155:1871993;Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31:339346;Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg.2004;198:410421;Wang XW,et al.Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA,et al.Surg Clin N Am 2004;84:33954p HCCHCC多因子发病机制：多因子发病机制：感染性损害：肝炎病毒等；毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性,从

18、量变到质变。p 胚系基因的突变胚系基因的突变/缺失缺失/扩增扩增:促有丝分裂的致癌基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。22分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位23HCCHCC分子发病机制涉及多条信号通路分子发病机制涉及多条信号通路Wnt pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathwayHCC HCC 的分子发病机制的分子发病机制,极其复杂极其复杂,慢性慢性病毒感染或环境毒素病毒感染或环境毒素,引发肝硬化引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变并诱导肝细胞基因水平的病变l信号传

19、导途径异常导致细胞异常增信号传导途径异常导致细胞异常增生和存活生和存活异常的生长因子激活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)l新生血管异常增生新生血管异常增生(如如VEGF途径途径),促进肿瘤生长及进展促进肿瘤生长及进展Hanahan D,Weinberg RA.Cell 2000;100:577023分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位24 HCC HCC生长转移与血管生成生长转移与血管生成p 大多

20、数大多数HCC,HCC,是典型的富血管肿瘤是典型的富血管肿瘤p HCCHCC的生长和代谢的生长和代谢,需要持续的血管生成需要持续的血管生成 p HCC可以可以分泌大量的促血管新生因子分泌大量的促血管新生因子p HCCHCC血管新生血管新生,与其生长、浸润、转移、分期及预后有与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系着密切联系24分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位25分子靶向药物：针对分子靶向药物：针对HCCHCC发病机制发病机制各类分子靶向药物通过特异作用于不同的环节，达到抗肿瘤各类分子靶向药物通过特异作用于不同的环节，达到抗肿瘤Richard S.Finn Cli

21、n Cancer Res 2010;16(2);3907分子靶向药物分子靶向药物作用靶点作用靶点SorafenibVEGFR2,VEGFR3,PDGFR,Flt-3,c-Kit,and rafSunitinibVEGFR1,VEGFR2,PDGFR,c-Kit,Flt-3,and retErlotinibEGFRGefitinibEGFRBrivanibVEGFR1 to VEGFR3,FGFR1 to FGFR3LapatinibEGFR,HER-2/neuBevacizumabVEGFCetuximabEGFR25分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位26HCCHCC

22、分子靶向治疗研究现状分子靶向治疗研究现状靶向药物靶向药物临床研究临床研究例数例数RROS(m)SorafenibIII期-阳性6022.3%10.7 vs 7.9(对照组)Llovet et al.N Engl J Med 2008Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:2534226-6.5 vs 4.2)对照组SunitinibIII期-失败该试验因严重不良事件该试验因严重不良事件,及疗效未达到预设终点，于及疗效未达到预设终点，于2010年年4月月22日终止，已在日终止，已在2011年年ASCO上宣布失败上宣布失败http:/www.clinicaltrials.

23、gov/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philip et al.J Clin Oncol 2005400%6.3Thomas et al.Cancer 2007GefitinibII期313%6.5ODwyer et al.J Clin Oncol 2006BrivanibIII期期:BRISK PS 失败2011年底年底BMS公司宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显公司宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长著延长OShttp:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&ra

24、nk=4 III期 进行中 NCT00908705 NCT00908752 NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saab et al.Clin Cancer Res 2009III期进行中1050NCT01009593 BevacizumabII期3013%12.4Siegel et al.J Clin Oncol 2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomas et al.J Clin Oncol 2009CetuximabII期303%6.5Zhu et al.Cancer 2007Linifanib III

25、期 进行中http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01009593预计预计2013年第二季度出结果年第二季度出结果Everolimus)III期-进行中http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01035229预计预计2012年出结果年出结果26分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位27 索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖内皮细胞或周细胞肿瘤细胞Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109.27分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子

26、靶向药物在肝癌治疗中的地位28 索拉非尼的关键性注册研究索拉非尼的关键性注册研究p 两项两项关于索拉非尼的关于索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中随机、双盲、平行对照的国际多中心心期临床研究期临床研究，目的是评估索拉非尼在不同，目的是评估索拉非尼在不同HCCHCC人群中的人群中的疗效和安全性。疗效和安全性。28分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位292005年年3月至月至2006年年4月月(1:1)随机分组随机分组索拉非尼索拉非尼 299例例安慰剂安慰剂 303例例400mg bid.持续给持续给药药6个月个月主要终点：主要终点：总生存时间总生存时间(OS)(OS)

27、增加增加4040或症状进展时间或症状进展时间(TTSP)(TTSP)增加增加3030次要终点：次要终点：进展时间进展时间(TTP)(TTP)增加增加6767总体疾病控制率总体疾病控制率生存质量生存质量(QoL)(QoL)n 602例晚期例晚期HCC患者患者n Child Pugh A statusn ECOG PS:0,1,2n 没有系统治疗没有系统治疗 Llovet JM,et al.ASCO 2007,Chicago,IL,USA29分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位30试验组（试验组（Sorafenib:安慰剂）安慰剂）按按(2:1)随即分组随即分组222晚期肝

28、癌患者晚期肝癌患者Child Pugh 分级分级 AECOG PS 评分评分:0,1,2索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂400mg b.i.d连续服用连续服用疗效评价终点：疗效评价终点：总生存（OSOS）至症状进展时间（TTSPTTSP）至疾病进展时间（TTPTTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标：安全性观察指标：AEAE及及SAESAE试验室检测30分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位31 索拉非尼治疗晚期索拉非尼治疗晚期HCC HCC 期研究期研究 显著改善患者的显著改善患者的OSOS1.N Engl J Med 2008;359:378

29、-90.2.Lancet Oncol 2009;10:253431分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位32p 在在20092009年年ASCOASCO年会上，年会上，BruixBruix和秦叔逵报告了和秦叔逵报告了对于对于SHARPSHARP研究与研究与OrientalOriental两项研究进行了汇总分析，结果：索拉两项研究进行了汇总分析，结果：索拉非尼对治疗晚期非尼对治疗晚期HCCHCC的疗效明显，安全性较高；的疗效明显，安全性较高；p 索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地太平洋地区）、不同基线水平和预后因素（区

30、）、不同基线水平和预后因素（MVI/EHSMVI/EHS，ECOG PSECOG PS）的病人中均有临床获益；的病人中均有临床获益；p 两项试验中所有分组中两项试验中所有分组中3/43/4级药物相关级药物相关AEsAEs的发生率和类的发生率和类型相似，最常见的型相似，最常见的3/43/4级级AEs AEs 是腹泻、手足皮肤反应和疲是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易于耐受。劳，病人易于耐受。Bruix J，SK Qin.Poster of ASCO Annual Meeting;May,2009.32分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位33Oriental研究研究SHAR

31、P研究研究索拉非尼索拉非尼（n=150）安慰剂安慰剂（n=76）索拉非尼索拉非尼（n=299）安慰剂安慰剂（n=303）mOS（月）（月）6.54.210.77.9mTTP（月）（月）2.81.45.52.8DCR（%）33144832SAE发生情况发生情况多为多为1/2级，级，3/4级少见级少见多为多为1/2级，级，3/4级少见级少见*两项研究结果具有高度的可重复性和可比性两项研究结果具有高度的可重复性和可比性33分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位34 索拉非尼治疗索拉非尼治疗HCCHCCp 国际多中心国际多中心IIIIII期临床研究已充分证明，索拉非尼能延期临床研

32、究已充分证明，索拉非尼能延缓缓HCCHCC的进展，明显延长晚期患者生存期的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的后因素的HCCHCC患者都有临床获益，疗效相似。患者都有临床获益，疗效相似。p 索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实：可以改善晚期可以改善晚期HCCHCC患者生存期的系统性治疗药物，开启患者生存期的系统性治疗药物，开启了了HCCHCC分子靶向治疗的新时代。分子靶向治疗的新时代。34分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物

33、在肝癌治疗中的地位35 索拉非尼联合其他治疗索拉非尼联合其他治疗p 多项索拉非尼治疗多项索拉非尼治疗HCCHCC的临床试验正在积极开展，覆盖的临床试验正在积极开展，覆盖了了HCCHCC的不同发展阶段的不同发展阶段p 索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些患者更多地获益，已有一些IIII期临床研究资料期临床研究资料支持支持；至；至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、射频消融于索拉非尼与其他治疗方法（手术、射频消融、化疗、化疗和和放疗等）联合应用，正在研究放疗等）联合应用，正在研究之中之中p 其他新的分子靶向药物其他新的

34、分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段治疗和系统化疗等手段，治疗肝癌的临床试验也正在陆治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展续开展35分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位36 已完成和正开展的索拉非尼治疗已完成和正开展的索拉非尼治疗HCCHCC研究研究早期治早期治愈性手愈性手段处理段处理后后/辅助辅助治疗治疗中期中期HCCHCC晚期晚期 /转移转移HCCHCCSHARPORIENTALDoxo combo studyPost TACE36分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位3737试验结果已于试验结果已于

35、2012年年 ASCO-GI 会上公布会上公布索拉非尼或安慰剂联合索拉非尼或安慰剂联合TACETACE治疗中期治疗中期HCCHCC37分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位38SPACE SPACE：各国入组情况：各国入组情况34%的患者来自亚太地区；的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国大陆的患者来自中国大陆v 13个国家个国家/地区，地区，85个中心，分布在个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区欧洲、北美和亚太地区3801020304050新加坡新加坡奥地利奥地利加拿大加拿大澳大利亚澳大利亚比利时比利时台湾台湾美国美国德国德国法国法国西班牙西班牙意大利意大利韩国韩国中国

36、中国随机分组的病例数随机分组的病例数38分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位39索拉非尼索拉非尼400mg bid安慰剂安慰剂SPACE:SPACE:研究设计研究设计入组标准入组标准 不可切除、多结节不可切除、多结节HCC Child-Pugh A，无，无腹水或肝性脑病腹水或肝性脑病 ECOG PS=0排除标准排除标准 血管侵犯、肝外转移血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局靶病灶曾经接受过局部治疗部治疗 既往既往TACE或全身治或全身治疗疗随随机机主要终点主要终点 至疾病进展时间至疾病进展时间(中心影像学评估中心影像学评估)次要

37、终点次要终点 总生存期总生存期 至至VI/EHS的时间的时间 安全性安全性135791113151719TACE(可选的可选的)影像影像周期数(=4周)n=307在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX-TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（4天）进行DEBDOX-TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX-TACE治疗3939分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位40主要终点主要终点 -中心影像学评估中心影像学评估TTPTTP40v对于对于TTP，H

38、R为为0.797（P=0.072），达到主要终点达到主要终点（单侧，（单侧，=0.15）v索拉非尼组对比安慰剂组，疾病进展风险降低索拉非尼组对比安慰剂组，疾病进展风险降低 20.3%HR:0.797 95%Cl:0.588,1.08P =0.072索拉非尼索拉非尼m数：数：169天天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天天安慰剂安慰剂m数：数：166天天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天天有风险有风险的患者的患者索拉非索拉非尼尼安慰剂安慰剂无进展率无进展率天天40分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位41探索性分析：研究者

39、评估探索性分析：研究者评估TTPTTP41索拉非尼索拉非尼m数：数：180天天 95%Cl：168，225天天安慰剂安慰剂m数：数：166天天95%Cl：114，171天天无进展率无进展率有风险有风险的患者的患者索拉非索拉非尼尼安慰剂安慰剂天天41分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位42次要终点次要终点 -至血管侵犯至血管侵犯/肝外转移的时间肝外转移的时间HR:0.62195%Cl:0.321,1.200P =0.076索拉非尼索拉非尼m数：数：NR安慰剂安慰剂m数：数：NR42v 接受索拉非尼治疗的患者至接受索拉非尼治疗的患者至VI/EHS的时间显著延长：的时间显著延

40、长：HR=0.621,P=0.076，延长，延长61%。有风险有风险的患者的患者索拉非索拉非尼尼安慰剂安慰剂无无VI/EHS率率天天42分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位43次要终点次要终点 -总生存期（总生存期（OSOS）HR:0.89895%Cl:0.606,1.33P =0.295SorafenibMedian:NR95%Cl:554 days,NRPlaceboMedian:NR95%Cl:562 days,NR43v两组总生存率没有统计学差异（两组总生存率没有统计学差异（HR=0.898，P=0.295）有风险有风险的患者的患者索拉非索拉非尼尼安慰剂安慰剂生

41、存率生存率天天索拉非尼索拉非尼m数：数：NR95%CI：554天，天，NR安慰剂安慰剂m数：数：NR95%CI：562天，天，NR43分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位44研究药物的使用总结研究药物的使用总结亚洲地区患者亚洲地区患者 vs.vs.非亚洲地区患者非亚洲地区患者 在非亚洲地区，索拉非尼的使用时间比安慰剂短（m数：17周 vs.28周），而在亚洲国家，索拉非尼的使用时间比安慰剂长（m数：30周 vs.26周）44周期结束时的患者周期结束时的患者%索拉非尼索拉非尼 亚洲亚洲安慰剂安慰剂 亚洲亚洲索拉非尼索拉非尼 非亚洲非亚洲安慰剂安慰剂 非亚洲非亚洲周期数周期

42、数44分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位450.8980.606,1.3300.295亚洲地区亚洲地区VS.VS.非亚洲地区非亚洲地区评价评价亚洲人亚洲人(n=104)非亚洲人非亚洲人(n=200)合计合计(N=304)索拉非尼索拉非尼(n=54)安慰剂安慰剂(n=50)索拉非尼索拉非尼(n=99)安慰剂安慰剂(n=101)索拉非尼索拉非尼(n=153)安慰剂安慰剂(n=151)研究药物的治疗时间，周 平均值33.632.726.033.728.633.3 m数30.025.817.427.921.027.3接受1,2或3次TACE的患者比例 124.122.042.

43、417.866.5 39.8 235.232.035.440.670.6 62.6 338.944.0 20.239.7 59.183.7SPACE后接受TACE的患者比例28.819.333.732.331.827.5TTP0.7200.457,1.1350.0780.8650.576,1.3000.2430.7970.588,1.0800.072 HR 95%CI P-值OS0.6770.355,1.2920.1171.0620.646,1.7450.594 HR 95%CI P-值4545分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位46探索性亚组分析探索性亚组分析 TTP

44、TTP：亚洲患者：亚洲患者 vs.vs.非亚洲患者非亚洲患者非亚洲非亚洲亚洲亚洲 46索拉非尼索拉非尼m数：数：168天天95%Cl：164，179天天安慰剂安慰剂m数：数：113天天95%Cl：111，171天天删失删失=索拉非尼索拉非尼删失删失=安慰剂安慰剂有风险有风险的患者的患者索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂无进展率无进展率有风险有风险的患者的患者索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂无进展率无进展率索拉非尼索拉非尼m数：数：175天天95%Cl：113，279天天安慰剂安慰剂m数：数：168天天95%Cl：114，178天天删失删失=索拉非尼索拉非尼删失删失=安慰剂安慰剂天天天天降低风险降低风险2

45、8%降低风险降低风险13.5%46分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位47探索性亚组分析探索性亚组分析 OSOS：亚洲患者：亚洲患者 vs.vs.非亚洲患者非亚洲患者非亚洲非亚洲亚洲亚洲47m数：数：NR95%Cl：500天，天，NR安慰剂安慰剂m数：数：NR95%Cl：366天，天，NR有风险有风险的患者的患者索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂生存率生存率有风险有风险的患者的患者索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂天天天天索拉非尼索拉非尼m数：数：NR95%Cl：493天，天，NR安慰剂安慰剂m数：数：NR95%Cl：562天，天，NR生存率生存率索拉非尼索拉非尼47分子靶向药物在

46、肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位48索拉非尼索拉非尼(n=153)，%安慰剂安慰剂(n=151)，%全部等级全部等级3/4级级全部等级全部等级3/4级级腹泻52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲劳43.19.8/1.333.14.6/0.7恶心37.90.7/039.10.7/0厌食30.72.0/020.50.7/0高血压30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脱屑21.62.6/07.30/0体重减轻20.32.0/010.60/0呕吐18.30.7/026.53.3/0腹

47、水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高胆红素血症16.39.8/2.62.62.6/0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血症12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2/5.28.62.6/5.3血红蛋白血症11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功能不全10.50.7/2.03.30/0.7治疗中出现的不良事件治疗中出现的不良事件任何一组中发生率任何一组中发生率10%10%的所有等级的所有等级AEAE以及相应的以及相应的3/43/4级和级和5 5级级AEAE索拉非尼索拉非尼(n=153)，%安

48、慰剂安慰剂(n=151)，%治疗中出现的死亡9.29.3与研究药物相关的死亡2.60.7与TACE相关的死亡3.31.348v大部分AE为1-3级；v本研究中没有观察到非预期的AE；v治疗期间死亡：-研究治疗期间发生的死亡在两组间没有差异；-治疗相关的死亡病例在两个组间有轻微的失衡48分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位49SPACE:SPACE:结论结论 SPACE试验已经达到试验已经达到II期临床试验的设计要求和期临床试验的设计要求和预设的主预设的主要终点：要终点：改善改善TTP，HR为为0.797，P=0.072(单侧单侧，=0.15)，P3cm最大肿瘤不超过最大

49、肿瘤不超过10cm 既往未接受既往未接受TACE治疗治疗终点终点指标指标 安全性安全性#和和耐耐受性受性（主要）（主要）TTP PFS OSTACE次数次数有效率和疾病有效率和疾病 稳定率稳定率 血清血清AFP变化变化第第1次次TACE后后第第4-7天天1周期：周期：6周周-8周周 TACETACE*阿霉素阿霉素30-60 mg索拉非尼：前一次索拉非尼：前一次TACE后后4-7天服用，天服用，下一次下一次TACE前前4-7天中断天中断索拉非尼索拉非尼400 mg BIDN=300TACETACE阿霉素阿霉素30-60 mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（

50、5-20mL）及阿霉素及阿霉素(30-60 mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性安全性根据根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。进行评估。TTP=至疾病进展时间，至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，无疾病进展时间，OS=总生存期总生存期START中期结果（数据截至中期结果（数据截至2010-12）.ILCA 2011.951分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位52生存百分比生存百分比 时间时间(天天)75 145.0 50(m)280.0 25 -第第1周期完成后时间周期完成后时间未