丙型肝炎进展课件.ppt
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- 肝炎 进展 课件
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1、l中山医院消化内科中山医院消化内科l张顺财张顺财1llHCV是非甲非乙型肝炎的主要病因是非甲非乙型肝炎的主要病因ll l起病隐匿,临床表现轻微,常导致慢性肝炎。起病隐匿,临床表现轻微,常导致慢性肝炎。ll l全球约全球约1.7亿人感染过亿人感染过HCVll l1%2%的美国人有的美国人有HCV感染感染ll l我国乙型肝炎仍占大多数我国乙型肝炎仍占大多数ll lHBV重叠重叠HCV感染的临床表现及病理改变更感染的临床表现及病理改变更l加严重加严重概述概述2ll70年代中期发现为非甲非乙型肝炎年代中期发现为非甲非乙型肝炎ll l 约约2/3输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致输血后肝炎是由非甲非乙
2、型肝炎病毒所致ll l 1978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒l引起引起ll l 病毒生物学分子特性与黄病毒相似,后被命名病毒生物学分子特性与黄病毒相似,后被命名l为为HCV35NC3010-3033aa3NC341nt2 7.4 3 n t(A)nor)nCE1E2/NS1P7NS2NS3NS4ABNS5AB衣壳高变区包膜疏水膜解旋酶疏水膜蛋白RNA多聚酶蛋白蛋白蛋白HCV基因结构模拟图基因结构模拟图4l3NCR-高度变异、Poly(u)、Poly(u/c)及98个 碱基高度保守区组成l5NCR-340核苷酸组成,形成一个环柄杆结 构(stem-lo
3、op)l两端中间为开放读框(ORF)-9000个核苷酸lE1编码的糖蛋白可能不是单一蛋白,而有二 种或更多l3端的ORF编码的非结构蛋白,至少包括6种 蛋白,包括蛋白酶、解旋酶、多种RNA聚合 酶及调节肽等l4a基因产生的调节肽具有多种功能5lE1区域,又称第一高变区区域,又称第一高变区(Hypervariableregion,HVR1)90ntl有些病毒存在着第二高变区有些病毒存在着第二高变区(HVR2),即在,即在E2/NS1区域近区域近3-末端处末端处21nt6lOkamoto-1,2,3,4型lEnomoto-PT,K1,K2a,K2b型lSimmonods-1a,1b,2a,2b型l
4、HCV至少存在至少存在6个基因型个基因型lHCV亚型已超过亚型已超过50个,最常见的为个,最常见的为1a,1b,2a,2b亚型亚型1,2,3型及其亚型分布世界各地:型及其亚型分布世界各地:4型主要分布在非洲,是扎伊尔及埃及的主要基因型型主要分布在非洲,是扎伊尔及埃及的主要基因型l l5型是南非的主要基因型型是南非的主要基因型l l6型及其亚型主要发现在亚洲型及其亚型主要发现在亚洲7lHCV不能诱导保护性免疫不能诱导保护性免疫lHCV感染后恢复期的黑猩猩不能防止感染后恢复期的黑猩猩不能防止8种同种种同种或异种或异种HCV再感染再感染lHCV慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙慢性感染的人或黑猩猩
5、可多次发生急性丙肝或异种肝或异种HCV重叠感染重叠感染8l宿主因素,如不能诱发保护性免疫宿主因素,如不能诱发保护性免疫l病毒因素,如病毒变异病毒因素,如病毒变异l与与HCV-RNA整和到宿主基因无关整和到宿主基因无关lHCV诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清除及清除HCV感染感染9l大多数大多数RNA病毒在复制过程中,易出错病毒在复制过程中,易出错l在同一个体内很难找到完全相同的在同一个体内很难找到完全相同的RNA基因基因l基因之间关系甚密,这就是所谓准基因株基因之间关系甚密,这就是所谓准基因株l病毒准基因围绕主要基因,数量以主要基因为主病毒准基因围绕
6、主要基因,数量以主要基因为主l感染某一时期,各基因的分布状态代表宿主与病感染某一时期,各基因的分布状态代表宿主与病毒之间的最佳状态毒之间的最佳状态l主要基因起主要地位,是由于主要基因复制率较主要基因起主要地位,是由于主要基因复制率较高之故高之故l免疫靶基因不单是主要基因,而是基因的复合体免疫靶基因不单是主要基因,而是基因的复合体10l免疫逃避作用,导致病毒的持续感染免疫逃避作用,导致病毒的持续感染l耐药病毒株的产生耐药病毒株的产生l疫苗失败疫苗失败l减毒活疫苗恢复致病性等减毒活疫苗恢复致病性等lHCV-RNA基因复杂程度与相关肝病进展有密基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系切关系l准基因越复杂
7、,干扰素疗效也越差准基因越复杂,干扰素疗效也越差11宿主体液及细胞免疫压力宿主体液及细胞免疫压力 病毒复制出错病毒复制出错 HCV HCV基因变异基因变异 逃避宿主免疫系统攻击作用逃避宿主免疫系统攻击作用 HCV HCV持续感染持续感染12l产生中和抗体产生中和抗体l中和抗体清除病毒的能力极有限中和抗体清除病毒的能力极有限对所分离的病毒有作用对所分离的病毒有作用对准基因复合体无效对准基因复合体无效lHCV中和抗体主要作用部位在中和抗体主要作用部位在HVR1区区lHVR1基因的变化是体液免疫作用的结果基因的变化是体液免疫作用的结果l最近又发现最近又发现E2保守区(保守区(HVR1外区域)分离到外
8、区域)分离到中和抗体中和抗体13lHCV抗体测定抗体测定lHCV抗体测定的其他试验抗体测定的其他试验l分子生物学的检测分子生物学的检测 定性试验:定性试验:检测血清中是否有检测血清中是否有HCV-RNAHCV-RNA的存在的存在 定量定量HCV-RNAHCV-RNA测定:测定:估计患者血清中估计患者血清中HCV-RNAHCV-RNA含量含量 HCV-RNAHCV-RNA基因分型:基因分型:确定确定HCV-RNAHCV-RNA基因性质基因性质l组织培养分离出的病原体对诊断非常有用组织培养分离出的病原体对诊断非常有用14第一代第一代HCVHCV抗体抗体l抗体检测用酶免疫测定法(抗体检测用酶免疫测定
9、法(EIA)-优点多,优点多,方便、重复性好、成本低方便、重复性好、成本低lEIA-1是用是用HCV-NS4基因段重组抗原,命名为基因段重组抗原,命名为C100-3-敏感性及特异性均不理想敏感性及特异性均不理想l仅仅80%患者患者HCV抗体阳性抗体阳性l假阳性很高假阳性很高15第二代第二代HCVHCV抗体抗体lEIA-2(1992)试验含有试验含有NS4、核心及、核心及NS3基因抗基因抗原原-代表了多种抗原代表了多种抗原l敏感性及特异性有改善敏感性及特异性有改善lHCV血清阳转平均窗口期(血清阳转平均窗口期(windowperiods)明显缩短明显缩短l血清阳转的平均时间血清阳转的平均时间EI
10、A-周左右周左右EIA-1-16周周l阳性率为阳性率为95%16第三代第三代HCVHCV抗体测定抗体测定lEIA-3含有重建核心和含有重建核心和NS3抗原及抗原及NS5抗原抗原l敏感性有增加敏感性有增加(97%)l血清阳转时间为血清阳转时间为2-3周周17第二代第二代RIBA-RIBA-抗抗HCVHCV补充性试验补充性试验l内含抗原与内含抗原与EIA-2相同相同l但以免疫印迹形式但以免疫印迹形式l结果可解释为阳性、可疑及阴性结果可解释为阳性、可疑及阴性l高危人群中的抗高危人群中的抗HCV阳性标本,没有必要行补阳性标本,没有必要行补充试验充试验第三代补充试验(第三代补充试验(RIBA-3RIBA
11、-3)其特异性更好)其特异性更好18l逆转录逆转录PCRlRT-PCR方法各家不一,缺乏标准化方法各家不一,缺乏标准化l有许多因素影响着有许多因素影响着PCR方法,如标本处理及储方法,如标本处理及储存形式,引物设计、扩增倍数、反应条件、存形式,引物设计、扩增倍数、反应条件、DNA产物的污染、扩增后产物检测系统等产物的污染、扩增后产物检测系统等l严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要l药盒并不能完全保证结果的可靠性药盒并不能完全保证结果的可靠性19l估价血清中估价血清中HCV-RNA水平水平l反映感染机体的病毒复制率及清除率反映感染机体的病毒复制率及清除率l
12、在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定l目前有二种方法可定量目前有二种方法可定量HCV-RNA水平,即靶水平,即靶扩增技术如定量扩增技术如定量PCR方法及信号扩增技术如支方法及信号扩增技术如支链链DNA法法20l检测基因型方法一般分为二类检测基因型方法一般分为二类:检测检测HCV基因的点突变的筛选试验基因的点突变的筛选试验评估评估HCV基因更大片段的验证性试验基因更大片段的验证性试验lHCV基因型的筛选试验有基因型的筛选试验有:(1)对对HCV高度保守的高度保守的5-NC区域行限制性片段长度多区域行限制性片段长度多型性分析(型性分析(RFLP)(2)对
13、对HCV-5NC区域行逆转录斑点杂交分析,又名区域行逆转录斑点杂交分析,又名LIPA方法方法(3)用型特异的引物对用型特异的引物对HCV核心基因巢式核心基因巢式PCR。在临。在临床应用中床应用中RFLP与与LIPA差异较小。差异较小。(4)病毒蛋白抗原性分型病毒蛋白抗原性分型l评估评估HCV基因更大片段的验证性试验基因更大片段的验证性试验-序列分析序列分析21抗抗HCV(EIA-2)+确诊确诊RIBA-2PCR肝穿肝穿阴性阴性可疑可疑阳性阳性阳性阳性阴性阴性排除排除PCR肝穿肝穿随访随访排除排除22l肝活检肝活检-黄金标准黄金标准lALT水平水平-不能反映肝病的严重程度不能反映肝病的严重程度l
14、血清血清HCV-RNA水平水平-不能评价肝病的严重不能评价肝病的严重程度程度lHCV基因型基因型-HCV-1b型与严重肝病之间无型与严重肝病之间无关系关系23l适应症适应症:(1)持续性或间歇性持续性或间歇性ALT异常异常6月月(2)疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等l禁忌症:禁忌症:(1)凝血功能严重异常凝血功能严重异常(2)终末期肝病终末期肝病l肝活检的不利因素肝活检的不利因素:(1)产生并发症产生并发症(2)患者拒绝患者拒绝(3)费用费用24l丙肝的组织学特征丙肝的组织学特征:脂肪变性脂肪变性淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成胆
15、管损伤胆管损伤l非绝对,偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中非绝对,偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中l所有报道的特征性改变有所差异所有报道的特征性改变有所差异 25l半定量方法半定量方法,包括包括4 4个特征个特征:汇管区周围坏死(碎屑坏死)伴有或不伴有汇管区周围坏死(碎屑坏死)伴有或不伴有桥样坏死桥样坏死肝实质细胞损伤肝实质细胞损伤汇管区炎症汇管区炎症纤维化纤维化l评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统 即(即(G G0 0-G-G4 4)()(S S0 0-S-S4 4)lKnodellKnodell积分常用来排除主观因素,但在实际应用积分常用来排除主观因素,但在
16、实际应用 中并不能完全排除中并不能完全排除26l是评价慢性丙肝自然史是评价慢性丙肝自然史l为治疗方案的选择提供依据为治疗方案的选择提供依据预示干扰素治疗的反应率预示干扰素治疗的反应率决定何时开始、推迟或终止治疗决定何时开始、推迟或终止治疗如果知道如果知道HCV感染时间,肝穿刺结果则可感染时间,肝穿刺结果则可推知其肝病进展概率推知其肝病进展概率l有助于证实其他肝病有助于证实其他肝病 ,如酒精性、非酒精性,如酒精性、非酒精性脂肪肝或血色病等以便适当治疗脂肪肝或血色病等以便适当治疗27l目前仍没有统一意见。因此,除非特别目前仍没有统一意见。因此,除非特别需要(如第二次治疗开始),一般不作需要(如第二
17、次治疗开始),一般不作常规治疗后肝穿刺常规治疗后肝穿刺28lALT异常者肯定有慢性肝病的存在,但异常者肯定有慢性肝病的存在,但ALT正常者不能保证肝组织正常正常者不能保证肝组织正常lALT水平不能预示肝病严重程度水平不能预示肝病严重程度lALT水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋巴滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度巴滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度lHCV-RNA水平与肝组织学改变之间无相关,水平与肝组织学改变之间无相关,不能预示肝病程度的严重性不能预示肝病程度的严重性l关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理仍不清楚仍不清
18、楚:肝组织学改变的形成是动态因素肝组织学改变的形成是动态因素与静态因素综合之结果与静态因素综合之结果,而外周血参数的检测,而外周血参数的检测,只反应检测当时的情况只反应检测当时的情况。29l30lHCV相关相关HCC主要发生在主要发生在HCC发生率为中等的地区,发生率为中等的地区,如北欧及日本如北欧及日本l在在HCC发生率较高地区,发生率较高地区,HCC仍以仍以HBV感染为主感染为主l在意大利、西班牙及日本,约在意大利、西班牙及日本,约50-75%的的HCC与与HCV感染有关感染有关l少数北欧国家如希腊,抗少数北欧国家如希腊,抗HCV阳性的阳性的HCC不到不到20%l美国各地区差异很大美国各地
19、区差异很大l来自南佛罗里达洲一份报告,来自南佛罗里达洲一份报告,50%以上的以上的HCC中抗中抗HCV阳性,许多患者为拉丁美洲人阳性,许多患者为拉丁美洲人l来自来自Alaska报告,仅极少数报告,仅极少数HCC中可查到抗中可查到抗HCV,HCC的主要原因仍为的主要原因仍为HBV感染感染lBaltimore研究报道,约研究报道,约16%HCC患者抗患者抗HCV阳性,阳性,并且大多数患者并且大多数患者HCV-RNA阳性阳性llosAngelos的非亚洲的的非亚洲的HCC患者约患者约33%抗抗HCV阳性阳性31l确切机理仍不清楚确切机理仍不清楚lHCV核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用核心蛋白在体外
20、具有某些直接致癌作用:能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞具有抑制凋亡作用具有抑制凋亡作用lHCV基因型对基因型对HCC的作用不一的作用不一lHCV相关相关HCC的发生与肝硬化有关的发生与肝硬化有关l在各种原因所致的肝硬化中,其致在各种原因所致的肝硬化中,其致HCC的危险的危险性不一性不一32lHBV与与HCV同时感染:发生同时感染:发生HCC的相对的相对危险为危险为82.5,而单纯,而单纯HCV感染其相对危险感染其相对危险性仅为性仅为6.6l饮酒:加剧慢性丙肝过程,加速发展成肝饮酒:加剧慢性丙肝过程,加速发展成肝硬化,酒精可增加循环中硬化,酒精可增加循环中HC
21、V-RNA含量含量l卟啉病卟啉病33lHBV相关相关HCC发病较发病较HCV相关相关HCC为为年轻年轻lHBV相关相关HCC中常伴有肝硬化,而中常伴有肝硬化,而HCV相关相关HCC中几乎所有病例合并肝中几乎所有病例合并肝硬化硬化lHBV相关相关HCC其癌肿常为单个,而其癌肿常为单个,而HCV-HCC则开始就为多中心则开始就为多中心34l如果如果60%HCV感染患者发生慢性肝炎,感染患者发生慢性肝炎,其中其中20%患者在患者在10年内发生肝硬化,则年内发生肝硬化,则HCV感染患者的感染患者的12%将发生肝硬化。将发生肝硬化。l如估计如估计HCC每年发生的危险性为每年发生的危险性为1-4%,则则2
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