丙型肝炎与肝细胞癌课件.pptx
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- 肝炎 肝细胞 课件
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1、HCV的发现的发现l70年代中期发现为非甲非乙型肝炎年代中期发现为非甲非乙型肝炎l l 约约2/3输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致致l l 1978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒毒 引起引起l l 病毒生物学分子特性与黄病毒相似,后被命病毒生物学分子特性与黄病毒相似,后被命名名 为为HCVHCV基因结构基因结构 5NC 3010-3033aa 3NC 341nt2 7.4 3 n t (A)nor )nCE1E2/NS1P7NS2NS3NS4ABNS5AB 衣壳 高变区 包膜 疏水膜 解旋酶 疏水 膜蛋白 RNA多聚
2、酶 蛋白 蛋白 蛋白 HCV基因结构模拟图基因结构模拟图 l3NCR-高度变异、Poly(u)、Poly(u/c)及98个 碱基高度保守区组成l5NCR-340核苷酸组成,形成一个环柄杆结 构(stem-loop)l两端中间为开放读框(ORF)-9000个核苷酸lE1编码的糖蛋白可能不是单一蛋白,而有二 种或更多l3端的ORF编码的非结构蛋白,至少包括6种 蛋白,包括蛋白酶、解旋酶、多种RNA聚合 酶及调节肽等l4a基因产生的调节肽具有多种功能HCV基因结构的异质性基因结构的异质性 E1区域,又称第一高变区区域,又称第一高变区(Hypervariable region,HVR1)90nt有些病
3、毒存在着第二高变区有些病毒存在着第二高变区(HVR2),即在,即在E2/NS1区域近区域近3-末端处末端处21nt 基因型基因型(Genotype)Okamoto-1,2,3,4型Enomoto-PT,K1,K2a,K2b型Simmonods-1a,1b,2a,2b型l HCV至少存在至少存在6个基因型个基因型l HCV亚型已超过亚型已超过50个,最常见的为个,最常见的为1a,1b,2a,2b亚型亚型1,2,3 型及其亚型分布世界各地:型及其亚型分布世界各地:4型主要分布在非洲,是扎伊尔及埃及的主要基因型型主要分布在非洲,是扎伊尔及埃及的主要基因型l l 5型是南非的主要基因型型是南非的主要基
4、因型l l 6型及其亚型主要发现在亚洲型及其亚型主要发现在亚洲 HCV慢性感染与体液免疫慢性感染与体液免疫 HCV不能诱导保护性免疫不能诱导保护性免疫 HCV感染后恢复期的黑猩猩不能防止感染后恢复期的黑猩猩不能防止8种同种或种同种或异种异种HCV再感染再感染 HCV慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙肝慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙肝或异种或异种HCV重叠感染重叠感染HCV诱导的持续慢性的机理诱导的持续慢性的机理 宿主因素,如不能诱发保护性免疫宿主因素,如不能诱发保护性免疫 病毒因素,如病毒变异病毒因素,如病毒变异 与与HCV-RNA整和到宿主基因无关整和到宿主基因无关 HCV诱导的宿主
5、细胞及体液免疫反应不能预防及诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清除清除HCV感染感染HCV准基因株准基因株(Quacispecies)大多数大多数RNA病毒在复制过程中,易出错病毒在复制过程中,易出错 在同一个体内很难找到完全相同的在同一个体内很难找到完全相同的RNA基因基因基因之间关系甚密,这就是所谓准基因株基因之间关系甚密,这就是所谓准基因株 病毒准基因围绕主要基因,数量以主要基因为主病毒准基因围绕主要基因,数量以主要基因为主 感染某一时期,各基因的分布状态代表宿主与病感染某一时期,各基因的分布状态代表宿主与病毒之间的最佳状态毒之间的最佳状态 主要基因起主要地位,是由于主要基因复制率较
6、主要基因起主要地位,是由于主要基因复制率较高之故高之故 免疫靶基因不单是主要基因,而是基因的复合体免疫靶基因不单是主要基因,而是基因的复合体RNA病毒基因变异生物学作用病毒基因变异生物学作用 免疫逃避作用,导致病毒的持续感染免疫逃避作用,导致病毒的持续感染 耐药病毒株的产生耐药病毒株的产生 疫苗失败疫苗失败 减毒活疫苗恢复致病性等减毒活疫苗恢复致病性等 HCV-RNA基因复杂程度与相关肝病进展有密切基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系关系 准基因越复杂,干扰素疗效也越差准基因越复杂,干扰素疗效也越差HCV准基因株与宿主免疫反应准基因株与宿主免疫反应 宿主体液及细胞免疫压力宿主体液及细胞免疫压力
7、 病毒复制出错病毒复制出错 HCVHCV基因变异基因变异 逃避宿主免疫系统攻击作用逃避宿主免疫系统攻击作用 HCVHCV持续感染持续感染 HCV准基因株与宿主免疫反应准基因株与宿主免疫反应产生中和抗体产生中和抗体 中和抗体清除病毒的能力极有限中和抗体清除病毒的能力极有限 对所分离的病毒有作用对所分离的病毒有作用 对准基因复合体无效对准基因复合体无效 HCV中和抗体主要作用部位在中和抗体主要作用部位在HVR1区区 HVR1基因的变化是体液免疫作用的结果基因的变化是体液免疫作用的结果 最近又发现最近又发现E2保守区(保守区(HVR1外区域)分离到中外区域)分离到中和抗体和抗体 丙型肝炎实验室诊断丙
8、型肝炎实验室诊断 HCV抗体测定抗体测定 HCV抗体测定的其他试验抗体测定的其他试验 分子生物学的检测分子生物学的检测 定性试验:定性试验:检测血清中是否有检测血清中是否有HCV-RNAHCV-RNA的存在的存在 定量定量HCV-RNAHCV-RNA测定:测定:估计患者血清中估计患者血清中HCV-RNAHCV-RNA含量含量 HCV-RNAHCV-RNA基因分型:基因分型:确定确定HCV-RNAHCV-RNA基因性质基因性质组织培养分离出的病原体对诊断非常有用组织培养分离出的病原体对诊断非常有用筛选试验筛选试验HCV抗体测定抗体测定 第一代第一代HCVHCV抗体抗体抗体检测用酶免疫测定法(抗体
9、检测用酶免疫测定法(EIA)-优点多,优点多,方便、重复性好、成本低方便、重复性好、成本低 EIA-1是用是用HCV-NS4基因段重组抗原,命名为基因段重组抗原,命名为C100-3-敏感性及特异性均不理想敏感性及特异性均不理想 仅仅80%患者患者HCV抗体阳性抗体阳性 假阳性很高假阳性很高 筛选试验筛选试验HCV抗体测定抗体测定 第二代第二代HCVHCV抗体抗体EIA-2(1992)试验含有试验含有NS4、核心及、核心及NS3基因抗原基因抗原-代表了多种抗原代表了多种抗原 敏感性及特异性有改善敏感性及特异性有改善 HCV血清阳转平均窗口期(血清阳转平均窗口期(window periods)明显
10、缩短明显缩短 血清阳转的平均时间血清阳转的平均时间 EIA-周左右周左右 EIA-1-16周周 阳性率为阳性率为95%筛选试验筛选试验HCV抗体测定抗体测定第三代第三代HCVHCV抗体测定抗体测定EIA-3含有重建核心和含有重建核心和NS3抗原及抗原及NS5抗原抗原 敏感性有增加敏感性有增加(97%)血清阳转时间为血清阳转时间为2-3周周HCV抗体测定的其他试验抗体测定的其他试验 第二代第二代RIBA-RIBA-抗抗HCVHCV补充性试验补充性试验内含抗原与内含抗原与EIA-2相同相同 但以免疫印迹形式但以免疫印迹形式 结果可解释为阳性、可疑及阴性结果可解释为阳性、可疑及阴性 高危人群中的抗高
11、危人群中的抗HCV阳性标本,没有必要行补充阳性标本,没有必要行补充试验试验 第三代补充试验(第三代补充试验(RIBA-3RIBA-3)其特异性更好)其特异性更好HCV-RNA定性试验定性试验 逆转录逆转录PCR RT-PCR方法各家不一,缺乏标准化方法各家不一,缺乏标准化 有许多因素影响着有许多因素影响着PCR方法,如标本处理及储存方法,如标本处理及储存形式,引物设计、扩增倍数、反应条件、形式,引物设计、扩增倍数、反应条件、DNA产物的污染、扩增后产物检测系统等产物的污染、扩增后产物检测系统等 严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要 药盒并不能完全保证结果
12、的可靠性药盒并不能完全保证结果的可靠性HCV-RNA定量试验定量试验 估价血清中估价血清中HCV-RNA水平水平 反映感染机体的病毒复制率及清除率反映感染机体的病毒复制率及清除率 在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定 目前有二种方法可定量目前有二种方法可定量HCV-RNA水平,即靶扩水平,即靶扩增技术如定量增技术如定量PCR方法及信号扩增技术如支链方法及信号扩增技术如支链DNA法法HCV基因型测定基因型测定 检测基因型方法一般分为二类检测基因型方法一般分为二类:检测检测HCV基因的点突变的筛选试验基因的点突变的筛选试验 评估评估HCV基因更大片段的验
13、证性试验基因更大片段的验证性试验HCV基因型的筛选试验有基因型的筛选试验有:(1)对对HCV高度保守的高度保守的5-NC区域行限制性片段长度多区域行限制性片段长度多 型性分析(型性分析(RFLP)(2)对对HCV-5NC区域行逆转录斑点杂交分析,又名区域行逆转录斑点杂交分析,又名 LIPA方法方法 (3)用型特异的引物对用型特异的引物对HCV核心基因巢式核心基因巢式PCR。在临。在临 床应用中床应用中RFLP与与LIPA差异较小。差异较小。(4)病毒蛋白抗原性分型病毒蛋白抗原性分型 评估评估HCV基因更大片段的验证性试验基因更大片段的验证性试验-序列分析序列分析 丙肝的临床诊断丙肝的临床诊断
14、抗抗HCV(EIA-2)+确诊确诊 RIBA-2 PCR 肝穿肝穿 阴性阴性 可疑可疑 阳性阳性 阳性阳性 阴性阴性 排除排除 PCR 肝穿肝穿 随访随访 排除排除 肝病严重程度的评估肝病严重程度的评估 肝活检肝活检-黄金标准黄金标准 ALT水平水平-不能反映肝病的严重程度不能反映肝病的严重程度 血清血清HCV-RNA水平水平-不能评价肝病的严重程不能评价肝病的严重程度度 HCV基因型基因型-HCV-1b型与严重肝病之间无关型与严重肝病之间无关系系 肝活检在丙肝中的作用肝活检在丙肝中的作用 适应症适应症 :(1)持续性或间歇性持续性或间歇性ALT异常异常6月月 (2)疑有其他肝病如酒精性、脂肪
15、肝或血色病等疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等禁忌症:禁忌症:(1)凝血功能严重异常凝血功能严重异常 (2)终末期肝病终末期肝病肝活检的不利因素肝活检的不利因素:(1)产生并发症产生并发症(2)患者拒绝患者拒绝 (3)费用费用 肝炎活动度的评价肝炎活动度的评价 丙肝的组织学特征丙肝的组织学特征 :脂肪变性脂肪变性 淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成 胆管损伤胆管损伤 非绝对,偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中非绝对,偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中所有报道的特征性改变有所差异所有报道的特征性改变有所差异 Knodell肝组织评分肝组织评分半定量方法半定量方法 ,包括包括4
16、4个特征个特征 :汇管区周围坏死(碎屑坏死)伴有或不伴有汇管区周围坏死(碎屑坏死)伴有或不伴有 桥样坏死桥样坏死 肝实质细胞损伤肝实质细胞损伤 汇管区炎症汇管区炎症 纤维化纤维化 评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统 即(即(G G0 0-G-G4 4)()(S S0 0-S-S4 4)KnodellKnodell积分常用来排除主观因素,但在实际应用积分常用来排除主观因素,但在实际应用 中并不能完全排除中并不能完全排除 肝活检的重要性肝活检的重要性 是评价慢性丙肝自然史是评价慢性丙肝自然史 为治疗方案的选择提供依据为治疗方案的选择提供依据 预示干扰素治疗的反应率
17、预示干扰素治疗的反应率 决定何时开始、推迟或终止治疗决定何时开始、推迟或终止治疗 如果知道如果知道HCV感染时间,肝穿刺结果则可感染时间,肝穿刺结果则可 推知其肝病进展概率推知其肝病进展概率 有助于证实其他肝病有助于证实其他肝病 ,如酒精性、非酒精性脂,如酒精性、非酒精性脂肪肝或血色病等以便适当治疗肪肝或血色病等以便适当治疗丙肝治疗后肝活检丙肝治疗后肝活检 目前仍没有统一意见。因此,除非特别需要(如第二次目前仍没有统一意见。因此,除非特别需要(如第二次治疗开始),一般不作常规治疗后肝穿刺治疗开始),一般不作常规治疗后肝穿刺 ALT、HCV-RNA与肝组织学关系与肝组织学关系 ALT异常者肯定有
18、慢性肝病的存在,但异常者肯定有慢性肝病的存在,但ALT正常正常者不能保证肝组织正常者不能保证肝组织正常 ALT水平不能预示肝病严重程度水平不能预示肝病严重程度 ALT水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋巴水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋巴滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度 HCV-RNA水平与肝组织学改变之间无相关,不水平与肝组织学改变之间无相关,不能预示肝病程度的严重性能预示肝病程度的严重性关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理仍关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理仍不清楚不清楚:肝组织学改变的形成是动态因素与静态肝组织学改变的形成是动态因素与静态因素综合
19、之结果因素综合之结果,而外周血参数的检测,只反而外周血参数的检测,只反应检测当时的情况应检测当时的情况。丙型肝炎与肝细胞癌丙型肝炎与肝细胞癌 HCV相关相关HCC流行病学流行病学 HCV相关相关HCC主要发生在主要发生在HCC发生率为中等的地区,如北欧及日本发生率为中等的地区,如北欧及日本在在HCC发生率较高地区,发生率较高地区,HCC仍以仍以HBV感染为主感染为主 在意大利、西班牙及日本,约在意大利、西班牙及日本,约50-75%的的HCC与与HCV感染有关感染有关 少数北欧国家如希腊,抗少数北欧国家如希腊,抗HCV阳性的阳性的HCC不到不到20%美国各地区差异很大美国各地区差异很大 来自南佛
20、罗里达洲一份报告,来自南佛罗里达洲一份报告,50%以上的以上的HCC中抗中抗HCV阳性,许多阳性,许多患者为拉丁美洲人患者为拉丁美洲人来自来自Alaska报告,仅极少数报告,仅极少数HCC中可查到抗中可查到抗HCV,HCC的主要原的主要原因仍为因仍为HBV感染感染 Baltimore研究报道,约研究报道,约16%HCC患者抗患者抗HCV阳性,并且大多数患阳性,并且大多数患者者HCV-RNA阳性阳性 los Angelos的非亚洲的的非亚洲的HCC患者约患者约33%抗抗HCV阳性阳性 HCV引起引起HCC的机理的机理 确切机理仍不清楚确切机理仍不清楚 HCV核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用核心
21、蛋白在体外具有某些直接致癌作用:能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞 具有抑制凋亡作用具有抑制凋亡作用 HCV基因型对基因型对HCC的作用不一的作用不一 HCV相关相关HCC的发生与肝硬化有关的发生与肝硬化有关 在各种原因所致的肝硬化中,其致在各种原因所致的肝硬化中,其致HCC的危险的危险性不一性不一 HCV相关其他危险因素相关其他危险因素 HBV与与HCV同时感染:发生同时感染:发生HCC的相对危险为的相对危险为82.5,而单纯,而单纯HCV感染其相对危险性仅为感染其相对危险性仅为6.6 饮酒:加剧慢性丙肝过程,加速发展成肝硬化,饮酒:加剧慢性丙肝过程,加速发
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