肝功能异常的药物治疗完整版课件.ppt

1、肝功能异常的药物治疗肝功能异常的药物治疗四川省人民医院药学部临床药学科四川省人民医院药学部临床药学科.精品课件.1主要内容肝功能异常的主要因素肝功能的实验室检查肝功能异常的药物治疗.精品课件.2肝功能异常的主要因素肝功能：分泌、合成与分解代谢、清除能力-解毒异常的因素：疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾病（血吸虫等寄生虫）、胆道阻塞性疾病（结石、蛔虫等）药物因素.精品课件.3肝功能实验室检查肝细胞有无受损：1、肝细胞受损指示酶:谷丙ALT（GPT）、谷草AST（GOT）及AST/ALT、腺苷脱氨酶ADA（慢性肝损害）等 2、血清总胆酸CCA 3、血清铁.精品课件.4肝实验室检查排泄分

2、泌功能1、胆红素2、胆汁淤积指示酶 碱性磷酸酶ALP/AKP、谷氨酰转肽酶r-GT3、血清铜的升高酶胆分离现象，酶下降而胆红素持续升高。.精品课件.5肝实验室检查代谢合成分解功能1、血清白蛋白、血清前白蛋白2、血浆氨基酸谱：支链氨基酸（BCAA）不会造成肝脏损害、芳香族氨基酸（AAA）及BCAA/AAA3、血氨4、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、白/球比值、血清免疫球蛋白5、凝血酶原时间PT.精品课件.6肝细胞坏死的机制肝细胞坏死的机制十分复杂，目前有以下几类：1、胞质膜完整性丧失2、胞内稳定的离子环境破坏3、细胞氧化4、线粒体功能障碍5、降解性水解酶激活(举例)胆囊炎-腹膜炎.精品课件.7肝功能

3、异常的药物治疗 降酶为主降酶为主 退黄为主退黄为主 解毒为主解毒为主 肝细胞保护肝细胞保护.精品课件.8降酶为主降酶为主五味子制剂五味子制剂 木兰科果实木兰科果实(尤核仁尤核仁)：降酶最强：降酶最强(近期，对近期，对ALT)ALT)适应症：适应症：肝病肝病(轻、中度轻、中度)的辅助治疗的辅助治疗 不提倡不提倡湿热湿热(黄疸、血脂黄疸、血脂)及及ASTAST、肝硬化、肝硬化副作用：副作用：胃刺激胃刺激 ALTALT反跳，反跳，ASTAST持续异常，少数出现黄疸持续异常，少数出现黄疸 病理改善不同步病理改善不同步.精品课件.9近年认识近年认识 适量应用可减轻心理压力，改善自觉症状适量应用可减轻心理

4、压力，改善自觉症状 一味增加降酶药并非有益一味增加降酶药并非有益 不能替代抗病毒治疗不能替代抗病毒治疗 避免多种五味子类药物联用避免多种五味子类药物联用它的降酶作用是通过降低它的降酶作用是通过降低ALTALT的活性，对肝细胞的水的活性，对肝细胞的水肿，变性，坏死等病理改变没有明显的改观，甚至肿，变性，坏死等病理改变没有明显的改观，甚至还有加重作用，如还有加重作用，如ASTAST会升高，黄疸的上升会升高，黄疸的上升.精品课件.10降酶为主降酶为主-复方甘草甜素复方甘草甜素/保护肝细胞膜，抗氧化作用保护肝细胞膜，抗氧化作用通过抑制磷脂酶通过抑制磷脂酶 A2A2活性，减少炎性介质，选择性的阻碍使活性

5、，减少炎性介质，选择性的阻碍使其产生炎性介质的脂氧合酶（其产生炎性介质的脂氧合酶（LipoxygenaseLipoxygenase）磷酸化而）磷酸化而抑制其活化，从而阻止肝细胞损伤的发生。抑制其活化，从而阻止肝细胞损伤的发生。主要是通过抑制某些酶的活性，对细胞提供抗氧化保护。主要是通过抑制某些酶的活性，对细胞提供抗氧化保护。抗炎作用抗炎作用 类固醇样作用，抑制肝脏类固醇代谢酶和肾脏类固醇样作用，抑制肝脏类固醇代谢酶和肾脏类固醇脱氢酶类固醇脱氢酶，减慢类固醇肝内失活。，减慢类固醇肝内失活。只能防止肝细胞损伤的发生，只能防止肝细胞损伤的发生，不能直接修复肝细胞的膜损不能直接修复肝细胞的膜损伤，伤，

6、不能从根本上阻止肝细胞内转氨酶的流失，因此停药不能从根本上阻止肝细胞内转氨酶的流失，因此停药后血清后血清ALTALT、ASTAST水平常会发生反弹。水平常会发生反弹。.精品课件.11降酶为主-复方甘草甜素/甘氨酸、半胱氨酸甘氨酸、半胱氨酸解毒、抗变态反应、抵消甘草酸苷的水钠储留解毒、抗变态反应、抵消甘草酸苷的水钠储留不良反应不良反应高醛固酮症高醛固酮症高血压高血压低血钾低血钾高血糖高血糖腹水病人慎用腹水病人慎用.精品课件.12复方甘草甜素复方甘草甜素/.精品课件.13退黄为主退黄为主思美泰思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸)内源性内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织氨基酸，普遍存在于

7、机体所有组织生物活性仅次于生物活性仅次于ATPATP在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成参与两大重要生化反应参与两大重要生化反应-转甲基和转转甲基和转巯巯基基.精品课件.14腺苷蛋氨酸的代谢 腺苷蛋氨酸 Na+/K+/ATPNa+/K+/ATP酶活性刺激了钠泵的动力胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸还原性谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐 腺苷丝氨酸半胱氨酸 合成酶CH3转甲基反应转硫化通路腺苷蛋氨酸治疗腺苷蛋氨酸治疗肝内肝内胆郁的机制胆郁的机制膜磷脂甲基化质膜流动肝内胆汁郁积肝内胆汁郁积SH2思美泰直接胆红素的转运直接胆红素的转运拮抗氧应激拮抗氧应激细胞膜脂质过氧化细胞

8、膜脂质过氧化损伤肝细胞恢复损伤肝细胞恢复退黄保肝退黄保肝双效合一双效合一胆汁流动和排泄胆汁流动和排泄转巯基作用转巯基作用胆汁流动和排泄胆汁流动和排泄 急慢性病毒性肝炎急慢性病毒性肝炎 酒精性肝病酒精性肝病(包括脂肪肝包括脂肪肝,肝炎肝炎)自身免疫性肝病自身免疫性肝病:PBC,PSC 毒物性毒物性,药物性肝损药物性肝损:肿瘤化疗肿瘤化疗 肝肝 癌癌 介介 入入 治治 疗疗 （动动 脉脉 插插 管管 化化 疗）疗）抗精神病抗精神病/癫痫药物；抗结核药物等癫痫药物；抗结核药物等 雌激素雌激素 器官移植术后使用免疫抑制剂器官移植术后使用免疫抑制剂 代谢性代谢性:妊娠性妊娠性(ICP)；完全肠外营养；完

9、全肠外营养(TPN)梗阻性黄疸术后，梗阻性黄疸术后，肝移植无功能肝期肝移植无功能肝期思美泰思美泰,应用领域应用领域治疗各种治疗各种原因肝内原因肝内胆汁郁积胆汁郁积思美泰在各种肝内胆汁淤积肝损伤思美泰在各种肝内胆汁淤积肝损伤试验模型中的作用试验模型中的作用思美泰应用注意：思美泰应用注意：中枢：兴奋、昼夜节律紊乱中枢：兴奋、昼夜节律紊乱 胃肠：烧心感胃肠：烧心感 .精品课件.18门冬氨酸钾镁：门冬氨酸是草酸乙胺的前体，能够促进肝三羧酸和鸟氨酸的循环，补充钾镁。有降酶和降黄作用UDCAUDCA（优思弗）：为鹅去氧胆酸的7-异构体，促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性。（解决胆管阻塞

10、淤积型）.精品课件.19解毒为主解毒为主-还原型谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽（GSHGSH）GSHGSH分子具有活性巯基（分子具有活性巯基（-SH-SH）和）和-谷氨酰键，主要通过参谷氨酰键，主要通过参与体内的氧化还原过程，和过氧化物和自由基结合，以对抗与体内的氧化还原过程，和过氧化物和自由基结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏，从而保护细胞膜中含巯基的蛋白质和氧化剂对巯基的破坏，从而保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏，含巯基酶不被破坏，对抗自由基对重要脏器的损害；对抗自由基对重要脏器的损害；通过通过谷氨酰循环转运氨基酸促进细胞蛋白质的合成，达到谷氨酰循环转运氨基酸促进细胞蛋白质的合成，达到保

11、护肝细胞的目的。保护肝细胞的目的。但从整个过程来看，但从整个过程来看，GSHGSH只是只是防止防止肝细胞损伤的发生，肝细胞损伤的发生，而对于已受损的肝细胞则无能为力，因此，而对于已受损的肝细胞则无能为力，因此，对于肝功能改善对于肝功能改善作用较弱作用较弱.精品课件.20还原型谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽（GSH）.精品课件.21抗氧化稳定细胞膜抗氧化稳定细胞膜-硫普罗宁硫普罗宁PS PS 国家药品不良反应监测中心发布第国家药品不良反应监测中心发布第1212期药品不良反应信息通报期药品不良反应信息通报:鉴于硫普罗宁注射剂可致鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，过敏性休克，严重者可导致

12、死亡，需需严格掌握适应症，严格掌握适应症，并严格按照说明书的特殊要求贮存和配制，还要并严格按照说明书的特殊要求贮存和配制，还要加加 强强 临床用药的监护。临床用药的监护。提示：对低血压患者应慎用，初用者注意观察血压变化。提示：对低血压患者应慎用，初用者注意观察血压变化。鉴于本制剂有轻微过敏反应，对本品过敏患者应禁用。鉴于本制剂有轻微过敏反应，对本品过敏患者应禁用。硫普罗宁含有硫普罗宁含有巯基巯基，能与自由基可逆性结合生成二硫化合，能与自由基可逆性结合生成二硫化合物，清除自由基，在体内形成物，清除自由基，在体内形成一个再循环的抗氧化系统；一个再循环的抗氧化系统；通通过过活化超氧化物歧化酶活化超氧

13、化物歧化酶，增强肝脏解毒功能，稳定肝细胞膜增强肝脏解毒功能，稳定肝细胞膜和线粒体膜，促进肝细胞的再生；和线粒体膜，促进肝细胞的再生；硫普罗宁降低肝细胞线粒体中硫普罗宁降低肝细胞线粒体中ATP酶活性，使酶活性，使ATP含量升含量升高高,电子传递功能恢复正常，改善肝细胞结构和功能。电子传递功能恢复正常，改善肝细胞结构和功能。硫普罗宁能硫普罗宁能直接抑制直接抑制胆固醇和甘油三酯在胆固醇和甘油三酯在肝内的堆积肝内的堆积，防，防止脂肪肝的发生。止脂肪肝的发生。.精品课件.22清除自由基，保护肝细胞膜清除自由基，保护肝细胞膜 凯西莱含有巯基。能与自由基（如羟自由基凯西莱含有巯基。能与自由基（如羟自由基OH

14、OH、超氧自由基超氧自由基O O2 2、过氧化氢过氧化氢H H2 2O O2 2等）可逆性结合形成等）可逆性结合形成二硫化合物，作为一种自由基的清除剂，在体内形成二硫化合物，作为一种自由基的清除剂，在体内形成一个再循环的抗氧化系统，一个再循环的抗氧化系统，此外凯西莱还可激活铜、此外凯西莱还可激活铜、锌锌-SOD-SOD酶以增强其清除自由基的作用。酶以增强其清除自由基的作用。自自 线粒体膜线粒体膜 线粒体肿胀线粒体肿胀 能量生成能量生成由由 酶活性酶活性基基 损伤损伤 内质网膜内质网膜 多聚核糖体多聚核糖体 蛋白质合成蛋白质合成O2 解聚解聚 脱落脱落 （酶、抗体）（酶、抗体）OHLOO 溶酶体

15、膜溶酶体膜 蛋白水解蛋白水解 细胞自溶细胞自溶 组织坏死组织坏死 .精品课件.23 过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，应停服本品。过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，应停服本品。消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，罕见味觉异常。可减量或暂时停服。罕见味觉异常。可减量或暂时停服。长期、大量服用罕见长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合症蛋白尿或肾病综合症，应减量或，应减量或停用停用。其他：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木其他：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木 应停服。应停服。孕妇及哺乳期妇女用药：禁

16、用孕妇及哺乳期妇女用药：禁用 儿童用药：禁用儿童用药：禁用 药物相互作用：不得与具有氧化作用的药物合并使用。药物相互作用：不得与具有氧化作用的药物合并使用。硫普罗宁不良反应硫普罗宁不良反应.精品课件.24硫普罗宁硫普罗宁.精品课件.25抗氧化稳定细胞膜抗氧化稳定细胞膜-水飞蓟素水飞蓟素 由于水飞蓟素由于水飞蓟素对自由基的捕获能力对自由基的捕获能力,水飞蓟素具有抗水飞蓟素具有抗过氧化活性。脂类化合物过氧化的病理生理过程过氧化活性。脂类化合物过氧化的病理生理过程(造成造成细胞膜的损坏细胞膜的损坏),),可被水飞蓟素阻断或预防。可被水飞蓟素阻断或预防。水飞蓟素可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部水飞

17、蓟素可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部.水飞蓟素水飞蓟素最大的作用是对肝细胞膜有稳定作用最大的作用是对肝细胞膜有稳定作用,不能直不能直接修复细胞膜接修复细胞膜,它阻止或避免溶解性细胞成分的流失。它阻止或避免溶解性细胞成分的流失。但此药不适用于治疗急性中毒，对于但此药不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例出现黄疸的病例，应咨询医师。孕妇和哺乳期妇女，儿童，老年人需慎应咨询医师。孕妇和哺乳期妇女，儿童，老年人需慎用。过量使用会使原有不良反应扩大用。过量使用会使原有不良反应扩大 。.精品课件.26当飞利肝宁配方当药水飞蓟.精品课件.27当飞利肝宁胶囊当药当药减轻肝细胞的变性和坏减轻肝细胞的变性和

18、坏死死抑制肝细胞间质的炎性抑制肝细胞间质的炎性反应和纤维化反应和纤维化稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜恢复受损肝细胞中肿大恢复受损肝细胞中肿大的线粒体和扩张的粗面的线粒体和扩张的粗面内质网内质网水飞蓟素水飞蓟素稳定细胞膜稳定细胞膜捕捉氧自由基，抗氧化捕捉氧自由基，抗氧化促进蛋白质生物合成促进蛋白质生物合成抗纤维化抗纤维化.精品课件.28水飞蓟素水飞蓟素.精品课件.29肝细胞保护-多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱.精品课件.30生物膜构成生物膜构成糖蛋白糖蛋白胆固醇胆固醇膜外液体环境膜外液体环境糖酯类糖酯类糖类糖类胞浆胞浆镶嵌蛋白镶嵌蛋白质质表层蛋白表层蛋白质质磷脂双分子磷脂双分子层层 (1)(1)脂质：脂

19、质：磷脂双分子层磷脂双分子层,构成生物膜的基本骨架；磷脂，胆固醇；构成生物膜的基本骨架；磷脂，胆固醇；(2)(2)糖类：糖类：糖蛋白，糖脂糖蛋白，糖脂（3）蛋白质：）蛋白质：在磷脂双分子层的外侧和内侧，许多球形的蛋白质分子以不同深度镶嵌在分子层中，即镶嵌蛋白即镶嵌蛋白。或覆盖在分子层表面。不同的细胞，磷脂和蛋白质含量不同。蛋白质越多，细胞膜的生理功能越复杂、多样；相互作用.精品课件.31进入肝脏进入肝脏,补充丢失的磷脂补充丢失的磷脂易善复易善复(多烯磷脂酰胆碱PPC)Lieber CS,et al.Alcohol 2004;34:919多烯磷脂酰胆碱修复损伤的肝细胞膜(PPC)恢复肝细胞膜恢复

20、肝细胞膜完整结构完整结构.精品课件.32GSH-R易善复易善复 易善复治疗易善复治疗代谢综合症代谢综合症.精品课件.33治疗酒精性肝损害的机制治疗酒精性肝损害的机制 酒酒 精精乙醛乙醛免疫应答免疫应答乙醛乙醛氧化应激氧化应激线粒体线粒体纤维化纤维化星形细胞星形细胞TGF-KUPFFER 细胞激活细胞激活GSH降低降低TNF-敏感性敏感性线粒体损伤线粒体损伤化学增活素化学增活素(氧化亚氮氧化亚氮)细胞因子细胞因子(TNF-,others)类花生酸类物质类花生酸类物质(血栓素血栓素)Schenker S,Hoyumpa AM:J.Lab.Clin.Med.1999;134:433-436TNF-:

21、肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 GSH:谷胱甘肽谷胱甘肽 TGF-:转化生长因子转化生长因子 炎症炎症/免疫免疫/坏死坏死/细胞凋亡细胞凋亡易善复易善复GSH升高升高修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生抑制星形抑制星形细胞增殖细胞增殖抑制抑制KUPFFER 细胞细胞减少线粒体损伤减少线粒体损伤阻止肝纤阻止肝纤维化进程维化进程 易善复治疗酒精性肝病易善复治疗酒精性肝病.精品课件.34药毒药毒物物物物P450活性中间体活性中间体稳定代稳定代谢物谢物第一相：第一相：氧化还原氧化还原肾、胃肠、肾、胃肠、皮肤、乳汁、皮肤、乳汁、体液体液第二相：第二相：结合结合脂

22、质过氧化脂质过氧化蛋白质蛋白质核酸核酸获得抗原获得抗原膜功能受损膜功能受损酶功能损害酶功能损害变态反应损害变态反应损害致癌、致畸致癌、致畸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸转移酶等转移酶等线粒体、线粒体、微粒体微粒体体外体外LC药物性肝损害的发生机制药物性肝损害的发生机制.精品课件.35高水溶性代谢物高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第一相反应（氧化）第二相反应（结合）第二相反应（结合）脂溶性药物脂溶性药物水溶性代谢产物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）抑制P450含量及活性增强谷胱甘肽还原酶活性易善复易善复治疗药物性肝损害的机制治疗药物性肝损害

23、的机制 易善复治疗药物性肝损害易善复治疗药物性肝损害36 特异体质性肝毒素特异体质性肝毒素 结合肝细胞表面大分子物质抗体结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原新抗原 损伤肝细胞损伤肝细胞增强细胞膜稳定性降低抗原作用刺激细胞膜的合成和再生保护及修复肝细胞易善复易善复 治疗药物性肝损害的机制治疗药物性肝损害的机制 易善复治疗药物性肝损害易善复治疗药物性肝损害37易善复易善复.精品课件.381.对脂肪肝的影响：A.消耗肝脂肪：本品体内分解为二异丙胺和二氯醋酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代谢为甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10CH2FH4（甲基四氢叶酸），同时供能。二者均可提供甲基，

24、促进胆碱合成，胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂，促进肝脂肪分解。B.转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。C.降低动脉血中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白(VLDL)入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。2.对脂代谢的影响：通过抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪动员；通过抑制合成胆固醇限速酶(HMGCoA还原酶)的活性，抑制胆固醇的合成；通过抑制柠檬酸丙酮酸循环中的柠檬酸合成酶及乙酰辅酶A羧化酶的活性来抑制脂肪酸的合成。注射用复方二氯醋酸二异丙胺.精品课件.393.

25、肝保护作用：改善肝细胞的能量代谢。通过促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动之主要动力的Na+K+ATP酶的活性；促进受损肝细胞的功能修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率；提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝脏功能恢复创造条件。【适应症】治疗脂肪肝；促进受损的肝细胞再生作用，用于急慢性肝炎，早期肝硬化。【不良反应】偶见眩晕，口渴，食欲不振等，【注意事项】滴注时需减慢滴速，并使病人卧床，低血压者慎用。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期未见不良影响，但建议慎用。哺乳期不受影响。【儿童用药】无特殊禁忌。【老年患者用药】无特殊禁忌注射用复方二氯醋酸二异丙胺.精品课件.

26、40前列腺素E1药理：能够抑制血清TNF水平升高而保护肝细胞，能够改善微循环、保护肝细胞膜和溶酶体膜防止和减轻肝细胞的坏死，主要用于肝衰竭的早期 副作用：血小板及出凝血异常，可促进子宫收缩作用，可有发热头疼，可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，可有静脉炎以及心悸、低血压等.精品课件.41结结 语语 有价值的肝炎治疗药物不断涌现有价值的肝炎治疗药物不断涌现 新品种、新剂型、新用法新品种、新剂型、新用法 治疗机制上的突破治疗机制上的突破 药物分类难以确切药物分类难以确切 治疗作用的多样性治疗作用的多样性 主观因素的影响主观因素的影响.精品课件.42药物选择时的注意点药物选择时的注意点 高价者未必高效、新药未必优于老药高价者未必高效、新药未必优于老药 个体化原则及不同病程阶段的选择个体化原则及不同病程阶段的选择 联合用药与合理应用联合用药与合理应用.精品课件.43