肺癌靶向治疗学习课件.ppt
- 【下载声明】
1. 本站全部试题类文档,若标题没写含答案,则无答案;标题注明含答案的文档,主观题也可能无答案。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
2. 本站全部PPT文档均不含视频和音频,PPT中出现的音频或视频标识(或文字)仅表示流程,实际无音频或视频文件。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
3. 本页资料《肺癌靶向治疗学习课件.ppt》由用户(晟晟文业)主动上传,其收益全归该用户。163文库仅提供信息存储空间,仅对该用户上传内容的表现方式做保护处理,对上传内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(点击联系客服),我们立即给予删除!
4. 请根据预览情况,自愿下载本文。本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
5. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007及以上版本和PDF阅读器,压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 肺癌 靶向 治疗 学习 课件
- 资源描述:
-
1、 2000年世界范围内超过年世界范围内超过100万人死于肺癌万人死于肺癌 美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死亡率从亡率从1930年以来一直呈上升趋势年以来一直呈上升趋势 中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌症死因的第一位,女性的第二位,成为中症死因的第一位,女性的第二位,成为中国第一大癌症国第一大癌症 预计到预计到2025年我国每年肺癌发病人数将超年我国每年肺癌发病人数将超过过100万,成为万,成为世界第一肺癌大国世界第一肺癌大国死死亡亡率率居居高高因因 肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期
2、诊断及鉴别诊断的重要方法鉴别诊断的重要方法 分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向内内容容 表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂 抗肿瘤新生血管药物抗肿瘤新生血管药物 多靶向治疗药物多靶向治疗药物 其他肺癌靶向治疗其他肺癌靶向治疗表皮生长因子及其受体酪氨酸表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂表表皮皮生生长长因因子子 人人EGFEGF受体(受体(human epidermal growth factor recepter human epidermal growth factor recepter HERHER)家族由)
3、家族由4 4个成员组成分别称为个成员组成分别称为HER1(EGFR/erbB1)HER1(EGFR/erbB1)、HER2HER2(Neu/erbB2Neu/erbB2)、)、HER3HER3(erbB3erbB3)和)和 HER4HER4(erbB4erbB4)、)、均定位于细胞膜上。均定位于细胞膜上。erbB1erbB1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。EGFREGFR有有1010余种不同的配体。余种不同的配体。EGFREGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达,如在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达,如NSCLCNSCLC、乳腺、乳腺癌等。癌等。在肺癌个组
4、织类型中,鳞癌的在肺癌个组织类型中,鳞癌的EGFREGFR表达最高,阳性率约表达最高,阳性率约80%80%,(鳞癌,(鳞癌EGFREGFR表达高但鳞癌对表达高但鳞癌对EGFR-TKIEGFR-TKI反应最低);反应最低);其次是腺鳞癌和腺癌,阳性率为其次是腺鳞癌和腺癌,阳性率为30%-50%30%-50%,小细胞肺癌一,小细胞肺癌一般不表达般不表达EGFREGFR。表皮生长因子受体与肿瘤的关系表皮生长因子受体与肿瘤的关系表表皮皮生生长长因因子子受受体体 EGFR由三部分组成:由三部分组成:1.胞外区,配体结合区胞外区,配体结合区 2.疏水跨膜区疏水跨膜区 3.胞内区,由近膜区,酪氨酸激酶(胞内
5、区,由近膜区,酪氨酸激酶(TK)C-末端末端3个亚区组成个亚区组成 EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在(非活化状在缺乏特异性配体时以单体形式存在(非活化状态),但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区态),但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区域导致域导致二聚体二聚体形成,改变了蛋白质的构象,激活胞内的酪形成,改变了蛋白质的构象,激活胞内的酪氨酸激酶,结合一个氨酸激酶,结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化,随即启动下游的信号通路,引起一系列相关基因活化,化,随即启动下游的信号通路,引起一系列相关基因活化,导致肿瘤细胞持续增殖,凋亡抑制。导致肿
6、瘤细胞持续增殖,凋亡抑制。金属蛋白酶金属蛋白酶结构域结构域Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 金属蛋白酶结构域金属蛋白酶结构域HEXGHXLGXXHDBlobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 Zhou BB,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):
7、591-606Zhou BB,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):591-606EGFR三三条条经经 1.STAT信号转导途径:主要作用是促使细胞增殖、信号转导途径:主要作用是促使细胞增殖、抑制凋亡和诱导血管生成。抑制凋亡和诱导血管生成。2.Akt信号转导途径:主要作用是抑制细胞凋亡,信号转导途径:主要作用是抑制细胞凋亡,也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。3.MAPK信号转到途径:最显著的生物学效应是信号转到途径:最显著的生物学效应是细胞增殖。细胞增殖。肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点:细胞受体,肺癌分子靶向治
8、疗常用的治疗靶点:细胞受体,信号转导和抗血管生成等,其中信号转导和抗血管生成等,其中EGFR是目前最是目前最为主要的靶点。为主要的靶点。FDA批准用于临床治疗的批准用于临床治疗的EGFR家族特异性药物家族特异性药物分为两大类:分为两大类:1.小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸激酶抑制剂(TKI),),如吉非替尼(如吉非替尼(gefitinib)/易瑞沙(易瑞沙(Ireasa)和厄)和厄洛替尼(洛替尼(erlotinib)/特罗凯(特罗凯(Taceva)2.人源化单克隆抗体,如人源化单克隆抗体,如EGFR特异性抗体爱特异性抗体爱必妥(必妥(cetuxmab)和)和HER2特异性抗体赫赛
9、汀特异性抗体赫赛汀(trastuzumab)作作用用 小分子的小分子的TKI通过通过 扩散进入肿瘤细胞内的扩散进入肿瘤细胞内的ATP竞争性结合竞争性结合TK催化结构域的催化结构域的ATP结合结合位点,从而抑制位点,从而抑制TK磷酸化,阻断受体下游磷酸化,阻断受体下游信号通路的传导,抑制肿瘤细胞增殖,实信号通路的传导,抑制肿瘤细胞增殖,实现靶向治疗现靶向治疗根根据据药药物物对对不不同同H 1.特异性抑制特异性抑制HER1 2.双重抑制双重抑制HER1和和HER2 3.抑制全部抑制全部HER家族(泛家族(泛HER抑制剂抑制剂)由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播由于异质二聚体比同质二聚体更能促
10、进肿瘤播散,而且散,而且90%的实体肿瘤细胞至少表达的实体肿瘤细胞至少表达1种种HER受体,泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的受体,泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的数量,因此,双重或泛数量,因此,双重或泛HER-TK抑制可能更加有抑制可能更加有效。效。不可逆性抑制,延长信号通路被抑制的时间,可以减少用不可逆性抑制,延长信号通路被抑制的时间,可以减少用药剂量和给药次数,提高药物的耐受性药剂量和给药次数,提高药物的耐受性吉吉非非替替尼尼(gefitinib)/易易aD1839 Gefitinib是第一个上市的喹唑啉类是第一个上市的喹唑啉类EGFR-TKI,目目前主要在亚洲国家中被广泛应用。前
11、主要在亚洲国家中被广泛应用。Gefitinib能可逆地抑制能可逆地抑制HER1-TK,对,对HER1-TK有高度的选择性,单独应用或者联合化疗药物能有高度的选择性,单独应用或者联合化疗药物能有效的抑制肿瘤细胞生长。有效的抑制肿瘤细胞生长。临临床床 Iressa是美国药品食品管理局是美国药品食品管理局(FDA)批准的用于治疗化疗批准的用于治疗化疗无效的晚期无效的晚期NSCLC的的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂,也是首酪氨酸激酶抑制剂,也是首个应用于肺癌靶向治疗的药物。个应用于肺癌靶向治疗的药物。2003年年ASCO会议上公布会议上公布的的期临床研究期临床研究(IDEAL1、2)结果证明:单独用结果证
12、明:单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状,提高患者的生活可以延长患者的中位生存期、改善症状,提高患者的生活质量,且没有严重副作用。两个多中心随机化质量,且没有严重副作用。两个多中心随机化期临床试期临床试验评估了验评估了 Iressa 合并化疗的疗效,入选病例数分别为合并化疗的疗效,入选病例数分别为1098 例例(INTACT1)和和1037 例例(INTACT2),结果表明,结果表明,Iressa 联合化疗并不明显改善疗效及预后联合化疗并不明显改善疗效及预后。不推荐在晚期不推荐在晚期NSCLC的一线治疗中同时应用化疗和的一线治疗中同时应用化疗和gefitinib。临临床床
13、以往全球范围的研究(以往全球范围的研究(IDEAL1和和IDEAL2)肯定了)肯定了Gefitinib在在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌的患者中的的患者中的作用,推荐将其作为二,三线的治疗。作用,推荐将其作为二,三线的治疗。2006年美国临床年美国临床肿瘤学大会(肿瘤学大会(ASCO)上吉非替尼一线治疗有)上吉非替尼一线治疗有2篇文献值篇文献值得关注,一项是由台湾研究者报告的得关注,一项是由台湾研究者报告的44例一线治疗例一线治疗NSCLC结果,入组的结果,入组的44例中,例中,39例为腺癌,例为腺癌,33例为非吸例为非吸烟者,有效率为烟者,有效率为54.5%,疾
14、病控制率为疾病控制率为75%;另一项;另一项IFCT0401研究观察了吉非替尼在研究观察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中例肺炎型肺癌患者中的疗效,吉非替尼作为的疗效,吉非替尼作为NSCLC初治的一线治疗耐受性好,初治的一线治疗耐受性好,客观有效率客观有效率13%,疾病控制率,疾病控制率30%;这些研究提示将来的;这些研究提示将来的靶向治疗靶向治疗“获益获益”人群的筛选较之肿瘤期别、使用早晚人群的筛选较之肿瘤期别、使用早晚(几线)更为重要。(几线)更为重要。临临床床 发表在发表在柳叶刀柳叶刀杂志上的杂志上的INTEREST研研究结果显示,究结果显示,gefitinib对晚期对晚期NSCLC患者
15、患者的疗效与多西他塞相似,但耐受性更好。的疗效与多西他塞相似,但耐受性更好。典型病例:女性患者,典型病例:女性患者,7878岁,入选本研究前未接受全岁,入选本研究前未接受全脑放疗,脑放疗,易瑞沙为其一线治疗,有效。易瑞沙为其一线治疗,有效。A:基线:基线 B:易瑞沙治疗:易瑞沙治疗4周后周后药药动动学学 Gefitinib口服的生物利用度为口服的生物利用度为59%,进食不影响药物吸收进食不影响药物吸收 血浆峰浓度出现在服药后血浆峰浓度出现在服药后3-7h,每日,每日1次给药可于次给药可于7-10天到天到达稳态血药浓度,平均达稳态血药浓度,平均终末半衰期为终末半衰期为41h Gefitinib在
16、在肝脏肝脏通过多种途径代谢,原型药物及多数代谢通过多种途径代谢,原型药物及多数代谢产物主要通过胆道排泄,经粪便排出体外,少于产物主要通过胆道排泄,经粪便排出体外,少于4%通过肾通过肾脏排泄。脏排泄。对于有吞咽困难的患者,可将片剂置于半杯饮用水中,溶对于有吞咽困难的患者,可将片剂置于半杯饮用水中,溶解后饮下,或鼻饲给药,解后饮下,或鼻饲给药,不得使用其他液体溶解。不得使用其他液体溶解。接受接受gefitinib治疗的女性,应避免妊娠和停止母乳喂养。治疗的女性,应避免妊娠和停止母乳喂养。不不良良 消化系统:腹泻,恶心,呕吐,厌食,口腔粘膜消化系统:腹泻,恶心,呕吐,厌食,口腔粘膜炎和脱水性口腔溃疡
17、。炎和脱水性口腔溃疡。皮肤和附件:皮肤毒性是皮肤和附件:皮肤毒性是EGFR-TKI所共有的不所共有的不良反应,呈良反应,呈剂量依赖性剂量依赖性,最常见的是皮疹,一般,最常见的是皮疹,一般为痤疮样皮疹。为痤疮样皮疹。代谢和营养:常见肝功能异常,主要轻中度转氨代谢和营养:常见肝功能异常,主要轻中度转氨酶升高,酶升高,升高明显尤以出现黄疸即予停药升高明显尤以出现黄疸即予停药。全身:轻度乏力,脱发,体重下降,外周性水肿全身:轻度乏力,脱发,体重下降,外周性水肿。不不良良 眼科:轻度结膜炎和睑炎,弱视眼科:轻度结膜炎和睑炎,弱视 血液系统:出血,鼻出血和血尿,少见出血性膀血液系统:出血,鼻出血和血尿,少
18、见出血性膀胱炎胱炎 呼吸系统:呼吸系统:间质性肺病(间质性肺病(ILD),),少见但严重,少见但严重,可直接导致死亡,治疗前有肺纤维化和可直接导致死亡,治疗前有肺纤维化和PS评分差评分差事发生事发生ILD的高危因素,中位发生时间在的高危因素,中位发生时间在服药后服药后第第18天天,通常表现为急性呼吸困难,可伴发热,通常表现为急性呼吸困难,可伴发热,在证实在证实ILD后,需短期应用糖皮质激素。后,需短期应用糖皮质激素。过敏反应:罕见。过敏反应:罕见。厄厄洛洛替替尼尼(erb 用于晚期用于晚期NSCLC二线或者三线治疗的二线或者三线治疗的EGFR-TKI,口服剂量是口服剂量是150mg/d 200
19、4年年11月美国月美国FDA批准批准Tarceva作为标作为标准方案治疗无效的晚期准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三的二线或三线治疗方案。线治疗方案。中国上市的时间是中国上市的时间是2007.3.17 商品名特罗凯(商品名特罗凯(Tarceva)临临床床 Tarceva能提高经一线或二线化疗药物治疗能提高经一线或二线化疗药物治疗失败的失败的NSCLC 患者的生存率患者的生存率 Tarceva 联合化疗药物治疗晚期联合化疗药物治疗晚期 NSCLC 的两个的两个 期临床试验表明,期临床试验表明,Tarceva 与顺与顺铂铂/吉西他滨联合或是吉西他滨联合或是 Tarceva 与卡铂与卡铂/紫紫
20、杉醇联合,在提高患者的生存期、改善生杉醇联合,在提高患者的生存期、改善生活质量上,三药联合并未显示出优越性。活质量上,三药联合并未显示出优越性。其后续维持治疗阶段显示降低了死亡风险。其后续维持治疗阶段显示降低了死亡风险。特特罗罗凯凯维维持持Gatzemeier,U et al.J Clin Oncol 2007;25:15451552.0 0101020203030404050506060(周周)1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0生存概率生存概率 (%)(%)化疗阶段化疗阶段Log-rank Log-rank p=0.0453p=0.0453特罗凯特罗凯+化疗化
21、疗安慰剂安慰剂+化疗化疗Shepherd F,et al.N Engl J Med 2005;353:123-32.生存率(%)生存时间生存时间(月月)1007550250051015202530MST(Month):6.7 Vs.4.7 HR=0.73(0.60-0.87),p=0.001*(n=488)安慰剂安慰剂(n=243)特罗凯特罗凯死亡风险中位生存1年生存率临临床床 一些临床一些临床期实验也证明期实验也证明Tarceva对对亚裔、女性、非吸烟、亚裔、女性、非吸烟、腺癌腺癌有效率高;也有研究招募了有效率高;也有研究招募了121名名B-期鳞癌患者期鳞癌患者服用服用Tarceva,总有效
22、率为,总有效率为7.25%,分析意向性治疗人群,分析意向性治疗人群中无病生存期为中无病生存期为3.6月,中位生存期为月,中位生存期为5.7月,亚层分析显月,亚层分析显示有效率与吸烟,性别无关。示有效率与吸烟,性别无关。Miller等对等对TALENT研究进研究进行分析发现不吸烟者接受联合行分析发现不吸烟者接受联合Tarceva治疗者和对照化疗治疗者和对照化疗组的中位生存期分别为组的中位生存期分别为23个月和个月和10个月(个月(HR0.49)。)。对对TRIBUTE研究(研究(Tarceva与化疗联合的随机临床试验)与化疗联合的随机临床试验)者者Tarceva组组274例患者进行回顾性的基因分
23、析显示,例患者进行回顾性的基因分析显示,EGFR突变率为突变率为13%,其生存期优于,其生存期优于TRIBUTE组中其他患组中其他患者(者(P0.001),在),在Tarceva联合化疗组中联合化疗组中EGFR突变者突变者的有效率较高的有效率较高(P0.05),),K-ras突变率为突变率为21%,其生存,其生存期明显低于其他接受期明显低于其他接受Tarceva联合化疗的患者。联合化疗的患者。临临床床 FAST-ACT研究是一项随机双盲的研究是一项随机双盲的2期临床试验,期临床试验,设计上选择使用设计上选择使用吉西他滨吉西他滨+顺铂或卡铂,序贯口顺铂或卡铂,序贯口服服erlotinib或安慰剂
24、的方法,试验组患者于每个或安慰剂的方法,试验组患者于每个化疗周期的第化疗周期的第15天开始口服天开始口服erlotinib150mg/d,连续连续2周,第周,第28天结束,每天结束,每4周周1疗程,连续疗程,连续6疗程,疗程,结束后持续口服结束后持续口服erlotinib直至疾病进展或者不能直至疾病进展或者不能耐受毒性反应耐受毒性反应 7个国家个国家154患者纳入此项研究,患者纳入此项研究,94%亚洲人亚洲人 结果显示结果显示中位无进展生存时间中位无进展生存时间7.2月,安慰剂组月,安慰剂组5.5月,有统计学差异(月,有统计学差异(p=0.005),尚待),尚待3期临期临床研究进一步探讨床研究
25、进一步探讨药药动动学学 Erlotinib至少在至少在进食前进食前1h或者进食后或者进食后2h服用,口服用,口服的生物利用度约服的生物利用度约60%,4h后达到血浆峰浓度,后达到血浆峰浓度,达到稳定血浆浓度需达到稳定血浆浓度需7-8天天 半衰期半衰期约约36h 主要由主要由肝脏肝脏有有CYP3A4代谢清除和通过胆道排泄,代谢清除和通过胆道排泄,患者的年龄、体重、性别与药物的清除无显著关患者的年龄、体重、性别与药物的清除无显著关系,吸烟可使药物清除率增加系,吸烟可使药物清除率增加24%65岁上下两个年龄组患者未见有意义的安全性和岁上下两个年龄组患者未见有意义的安全性和药动学差异,药动学差异,老年
展开阅读全文