肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用课件.ppt

1、14.217.523%15.622.544%26.532.924%1.01.3 33%9.414.150%World2000=151 million2010=221 millionIncrease:46%84.5132.357%v二十世纪二十世纪70年代年代胆囊收缩素（胆囊收缩素（CKK）v1995年，年，Pories等等实施胃转流手术（实施胃转流手术（GBP）治疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达治疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达80%Pories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.v“在糖代谢方面，胃肠道是重要调节器官在糖代谢方面，胃肠道是重要调节器官”

2、吸收葡萄糖入血吸收葡萄糖入血 分泌多种血糖调节激素分泌多种血糖调节激素 胆囊收缩素胆囊收缩素(cholecystokinin，CKK)抑胃多肽抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(glucagons-like peptide-1，GLP-1)Ghrelin 肽肽YY（PYY）。维持血糖稳定维持血糖稳定 v由肠道由肠道L细胞分泌细胞分泌v具有多重功效具有多重功效v半衰期仅数分钟，在半衰期仅数分钟，在体内很快被二肽激肽体内很快被二肽激肽酶（酶（DPP-）降解而）降解而失活，并从肾脏清除失活，并从肾脏清除作用于作用于CNS产

3、生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌 促进胰岛素原合成促进胰岛素原合成 促进胰岛素基因表达促进胰岛素基因表达 促进胰岛素释放促进胰岛素释放v保护胰岛功能保护胰岛功能 诱导新生胰岛诱导新生胰岛细胞的生成细胞的生成 抑制抑制细胞凋亡细胞凋亡作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性 增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成 增加脂肪合成增加脂肪合成v抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌 继发性，可能通过激活继发性，可能通过激活细胞上细胞上GLP-

4、1受体受体v减少食物摄入减少食物摄入 作用于作用于CNS，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核及小脑后肢（及小脑后肢（postrema）区域神经元，产生饱腹感）区域神经元，产生饱腹感 抑制胃排空抑制胃排空 J Biol Chem.2003 Jan 3;278(1):471-8.J Biol Chem.2003 Jan 3;278(1):471-8.作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽v由十二指肠和空肠的由十二指肠和空肠的K细胞分泌细胞分泌v血液中血液

5、中GIP浓度与饮食成份密切相关浓度与饮食成份密切相关 葡萄糖葡萄糖 脂肪脂肪 氨基酸氨基酸 高脂饮食会明显增加高脂饮食会明显增加GIP的分泌的分泌v过剩营养导致肥胖的关键激素之一过剩营养导致肥胖的关键激素之一GIP作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v与其七次跨膜的与其七次跨膜的G蛋白偶联受体相结合蛋白偶联受体相结合 调节脂肪细胞的分化成熟调节脂肪细胞的分化成熟 调控脂肪细胞的脂解及再酯化调控脂肪细胞的脂解及再酯化 增加脂蛋白酯酶（增加脂蛋白酯酶（LPL）的合成、分泌及活）的合成、分泌及活性，从而促进甘油三酯的贮存性，从而促进甘油三酯的贮存 促进脂肪细胞对

6、葡萄糖的摄取促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取 加速肥胖和胰岛素抵抗的形成加速肥胖和胰岛素抵抗的形成 产生高胰岛素血症产生高胰岛素血症作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成动物试验动物试验 GIP受体基因敲除鼠受体基因敲除鼠 GIP受体拮抗剂受体拮抗剂 减少小肠减少小肠K细胞细胞GIP分泌分泌 有效抑制脂肪合成、有效抑制脂肪合成、控制肥胖、减少体重增加控制肥胖、减少体重增加作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v由由2828个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化后成为活性形式后成为活性形式 v主要

7、由胃底和近侧小肠分泌主要由胃底和近侧小肠分泌v目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素 “饥饿激素饥饿激素”作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v增进食欲增进食欲 增加下丘脑神经肽增加下丘脑神经肽Y Y（NPYNPY）的表达，产生定时的饥）的表达，产生定时的饥饿感和进食欲望饿感和进食欲望v抑制胰岛素分泌抑制胰岛素分泌 和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制 拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用外周糖的利用 抑制能量消耗和

8、脂肪分解抑制能量消耗和脂肪分解Karra E Cell.Endocrinol.doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v由由3636个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽v与与GLP-1GLP-1储存在肠道储存在肠道L L细胞内，餐后分泌入血细胞内，餐后分泌入血 远端肠道中远端肠道中PYYPYY浓度比近端高浓度比近端高,以结肠直肠中最高。以结肠直肠中最高。v存在存在PYY3-36PYY3-36和和PYY1-36PYY1-36两种形式两种形式v目前大多数研究认为，在啮齿类、灵长类和人目前大多数研究认为，在

9、啮齿类、灵长类和人类中类中PYY3-36PYY3-36有减少食欲的作用有减少食欲的作用作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v一般认为一般认为PYY3-36通过通过Y2受体发挥厌食作用受体发挥厌食作用 在在Y2受体基因敲除小鼠中输注受体基因敲除小鼠中输注PYY3-36不影响小鼠食欲不影响小鼠食欲 大鼠中大鼠中PYY3-36的厌食作用可被的厌食作用可被Y2受体拮抗剂所阻断受体拮抗剂所阻断v生理剂量的生理剂量的PYY3-36介导餐后饱食感介导餐后饱食感v超生理剂量的血浆超生理剂量的血浆PYY3-36水平本身可以引起恶心水平本身可以引起恶心及反胃等不适感觉及反胃等

10、不适感觉作用于作用于CNS产生饱足感产生饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪合成脂肪合成v肥胖人群中肥胖人群中PYY3-36水平降低，予水平降低，予PYY3-36后后,患者摄食量明显减少患者摄食量明显减少,提示肥胖患者并不存在提示肥胖患者并不存在PYY抵抗状态抵抗状态v长期外周给予长期外周给予PYY3-36治疗，啮齿类动物在摄治疗，啮齿类动物在摄食量和体重均有明显下降食量和体重均有明显下降v胰多肽（胰多肽（PP，pancreatic polypeptide）胰岛胰岛PP细胞生成细胞生成,在进餐后释放入血在进餐后释放入血 通过中枢作用减慢胃排空，减少摄食量通过中枢作用减慢胃排空，减少摄食量 静注后静注

11、后24小时内摄食量均有下降小时内摄食量均有下降v胃酸调节剂（胃酸调节剂（Oxyntomodulin）与与GLP-1相类似相类似,也是胰升血糖素原基因的产物也是胰升血糖素原基因的产物,进餐进餐后释放入血后释放入血 可能通过可能通过GLP-1受体发挥作用受体发挥作用 减少摄食，增加能量消耗减少摄食，增加能量消耗胆汁酸胆汁酸v胆汁酸,多功能信号分子,它的多种受体G蛋白偶连胆汁酸受体（TGR5），细胞核法尼酯衍生物x受体(FXR)，孕烷X受体(PXR)，结构性雄烷受体(CAR)在调节脂质、糖代 谢平衡和能量消耗中发挥协同作用v胆汁酸和受体及调控的信号途径已经成为肥胖、2型糖尿病治疗的新靶点。FXRvF

12、XR主要表达于肝脏、小肠组织，在心脏和脂肪组织中也有一定表达v活化的FXR通过调节不同转录因子的转录活性，从而在脂类代谢、肝糖异生、糖原合成、胰岛素敏感性中发挥作用增强胰岛素合成和分泌增强胰岛素合成和分泌：FXR-KLF11(Kruppel like factors)信号途径有重要作用信号途径有重要作用F增强肝和胰腺摄取葡萄糖增强肝和胰腺摄取葡萄糖：增加增加Akt的磷酸化作用和葡的磷酸化作用和葡萄糖转运蛋白萄糖转运蛋白GLUT2易位到胞膜易位到胞膜F抑制糖异生基因抑制糖异生基因FXR的作用的作用调节脂肪细胞的分化和功能调节脂肪细胞的分化和功能FFXR兴奋兴奋PPAR信号通路信号通路FFXR抑制

13、抑制Wnt/-catenin信号通路信号通路FXR的作用的作用TGR-5vTGR5主要表达在棕色脂肪组织和骨骼肌中v通过TGR5，胆汁酸能够刺激小肠中GLP-1的分泌，刺激棕色脂肪组织和骨骼肌中的能量消耗 促进肠内分泌细胞释放促进肠内分泌细胞释放GLP-1F与线粒体氧化磷酸化和随之与线粒体氧化磷酸化和随之ATP/ADP比值变化引起比值变化引起KATP/Cav通道开放通道开放和和关闭有关关闭有关FG蛋白偶连受体中的蛋白偶连受体中的GPR40，GPR119和和GPR120与与TGR5一起一起调节肠道调节肠道GLP-1释放释放TGR-5的作用的作用 促进棕色脂肪和肌肉中的促进棕色脂肪和肌肉中的能量消

14、耗能量消耗F依赖胆汁酸依赖胆汁酸-TGR5-cAMP-2型脱碘酸酶（型脱碘酸酶（D2）的信号转）的信号转导通路导通路F胆汁酸成为联系进食与能量代谢的重要信号胆汁酸成为联系进食与能量代谢的重要信号TGR-5的作用的作用肠道菌群失调肠道菌群失调v肠道栖息着大约1014数量级的微生物，主要由细菌组成，菌株种类有40000种以上，其中大部分不可培养v数量庞大的肠道菌群和宿主形成一个超级生物体，相互作用，生态共享，影响着人体的生理代谢，并为宿主提供不具备的酶和生化代谢通路v肠道菌群失调与宿主消化、营养、代谢、免疫防御等方面密切相关 外科治疗外科治疗 内科治疗内科治疗 限制型 可调节胃束带术、可调节胃束带

15、术、袖状胃切除术等袖状胃切除术等 吸收 不良型 胃转流术胃转流术、胆胰分流术、胆胰分流术、十二指肠转位术等十二指肠转位术等 Mutch DM,Fuhrmann.PLoS One,2009,4(11):e7905.vFerchakFerchak等：前瞻性对照研究，合并肥胖症的等：前瞻性对照研究，合并肥胖症的2 2型糖尿型糖尿病患者进行胃转流术后，不需要降糖药物并能长期保病患者进行胃转流术后，不需要降糖药物并能长期保持血糖正常的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关持血糖正常的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关的并发症发生率和病死率大大降低的并发症发生率和病死率大大降低vDixonDixon等：随机对

16、照研究，手术组两年后平均等：随机对照研究，手术组两年后平均BMIBMI下降下降程度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组程度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组vLeeLee等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并2 2型糖尿病或型糖尿病或空腹血糖受损者术后空腹血糖受损者术后1 1年体重平均下降年体重平均下降32.1%32.1%，89%89%以以上的患者血糖恢复正常，且平稳保持上的患者血糖恢复正常，且平稳保持5 5年年v国内国内最早于最早于2004年展开此类课题研究年展开此类课题研究v2009年开展胃转流手术对伴有肥胖的年开展胃转流手术对伴有肥胖的2型糖尿病的型糖尿病的临床治疗临床治

17、疗v目前全国已有万余例患者实施手术，糖尿病治愈目前全国已有万余例患者实施手术，糖尿病治愈率达率达92.6%以上以上v前肠假说前肠假说Rubino等：由于消化路径的改变，等：由于消化路径的改变，减少了食物对十二指肠和近端空肠上皮细胞的刺减少了食物对十二指肠和近端空肠上皮细胞的刺激，使得激，使得“胰岛素抵抗因子胰岛素抵抗因子”如如GIP等的释放减等的释放减少，从而降低其刺激胰岛细胞分泌过量胰岛素的少，从而降低其刺激胰岛细胞分泌过量胰岛素的功能，减轻胰岛素抵抗。功能，减轻胰岛素抵抗。v后肠假说后肠假说Cummings等：未经充分消化吸收等：未经充分消化吸收的食物提前到达末端回肠，刺激的食物提前到达末

18、端回肠，刺激L细胞分泌细胞分泌GLP-1和和PYY，从而抑制食欲、胃排空和胃肠蠕动，降，从而抑制食欲、胃排空和胃肠蠕动，降低血糖低血糖Efthimia Karra.Trends in Endocrinology and Metabolism,2010,21:337344餐后GLP-1 水平均OBES SURG（2009）19：217-229vGLP-1类似物类似物vGLP-1受体激动剂受体激动剂vDPP-抑制剂等抑制剂等v 针对激素不同作用，开发新型药物针对激素不同作用，开发新型药物 GLP-1 受体激动剂，受体激动剂，DPP-IV抑制剂抑制剂 GIP：阻断或削弱其生物活性，干扰：阻断或削弱其

19、生物活性，干扰GIP/GIPR信号信号 通路通路 Ghrelin：抑制分泌，降低食欲：抑制分泌，降低食欲 PYY：增加剂量水平：增加剂量水平 胰多肽胰多肽：长效食欲抑制剂：长效食欲抑制剂 胃酸调节剂胃酸调节剂：减少摄食增加能耗，其多肽类似物可：减少摄食增加能耗，其多肽类似物可能在肥胖治疗领域更有前景能在肥胖治疗领域更有前景胃电刺激胃电刺激F胃电刺激能有效地减少食物摄入和胃电刺激能有效地减少食物摄入和减轻减轻体重，改善血体重，改善血糖糖F长脉冲电刺激、短脉冲电刺激及串脉冲电刺激。长脉长脉冲电刺激、短脉冲电刺激及串脉冲电刺激。长脉冲电刺激频率接近胃慢波生理频率，短脉冲电刺激频冲电刺激频率接近胃慢波

20、生理频率，短脉冲电刺激频率常数倍于胃慢波生理频率率常数倍于胃慢波生理频率F研究已表明胃电刺激是治疗肥胖、胃动力障碍性疾病研究已表明胃电刺激是治疗肥胖、胃动力障碍性疾病的一种新的、有效的方法，但其临床效果需要更多研的一种新的、有效的方法，但其临床效果需要更多研究来证实。由于个体对电刺激的敏感性差异较大，电究来证实。由于个体对电刺激的敏感性差异较大，电刺激参数的选择必须个体化，因此，需要反馈调节系刺激参数的选择必须个体化，因此，需要反馈调节系统用来确定最佳治疗参数统用来确定最佳治疗参数肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用胃电刺激胃电刺激F2009年，年，欧洲欧洲一个一个前瞻性多中心开放性研究中，纳入前瞻

21、性多中心开放性研究中，纳入13个口服抗个口服抗糖尿病药物但血糖控制不佳（糖尿病药物但血糖控制不佳（HbA1c范围范围7.3-9.5）的肥胖性）的肥胖性2型型糖尿病患者（体重指数糖尿病患者（体重指数37.2kg/m2），腹腔镜下植入胃刺激装置），腹腔镜下植入胃刺激装置系统。治疗系统。治疗3个月后，个月后，HbA1c从从8.0%降到降到6.9，而空腹血糖从，而空腹血糖从175mg/dL降到降到127mg/dl，体重从，体重从104.4kg降到降到99.7kg，腰围从，腰围从122.3cm降到降到117.0cm(上述上述P值均值均0.01)F研究结果表明，胃电刺激可以改善血糖水平并中等程度降低体重研

22、究结果表明，胃电刺激可以改善血糖水平并中等程度降低体重，体重减轻仅对体重减轻仅对HbA1c下降产生小部分作用，胃电刺激装置降糖作下降产生小部分作用，胃电刺激装置降糖作用主要不是由于体重减轻用主要不是由于体重减轻肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用胃电刺激的作用胃电刺激的作用F长脉冲长脉冲GES能够改变能够改变胃慢波频率胃慢波频率、抑制胃窦收缩、延缓、抑制胃窦收缩、延缓胃排空、降低胃张力从而减轻体胃排空、降低胃张力从而减轻体重重F海马胃扩张海马胃扩张反应性神经元反应性神经元兴奋兴奋F海马海马一氧化氮合酶一氧化氮合酶(nNOS)免疫反应阳性神经元表达减少免疫反应阳性神经元表达减少F海马海马胆囊收缩素（胆

23、囊收缩素（CCK）表达增加）表达增加肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用肠道菌群调节肠道菌群调节F肥胖人群硬壁菌拟杆菌肥胖人群硬壁菌拟杆菌比例比例经过低热量或者低碳水化合物的饮经过低热量或者低碳水化合物的饮食疗法后下降食疗法后下降F双歧杆菌能减少血双歧杆菌能减少血LPS浓度及炎症因子的水平，增强粘膜屏障的浓度及炎症因子的水平，增强粘膜屏障的作用作用，明显地改善高脂饮食大鼠明显地改善高脂饮食大鼠的的糖耐量异常、胰岛素分泌。如糖耐量异常、胰岛素分泌。如果高脂饮食的小鼠同时服用抗生素，由于抗生素对肠道菌群的果高脂饮食的小鼠同时服用抗生素，由于抗生素对肠道菌群的作作用用，减少了炎症因子水平，避免了代谢性失调

24、症状如脂肪组织发，减少了炎症因子水平，避免了代谢性失调症状如脂肪组织发炎、巨噬细胞浸润、氧化应激等炎、巨噬细胞浸润、氧化应激等F支持肠道微生物处理的数据有限，我们目前针对肠道菌群进行的支持肠道微生物处理的数据有限，我们目前针对肠道菌群进行的调整是外源性加入益生元、有益菌种、抗生素，但其长期应用是调整是外源性加入益生元、有益菌种、抗生素，但其长期应用是否能够达到我们所预期的效果还需进一步的证实，而这种外源性否能够达到我们所预期的效果还需进一步的证实，而这种外源性干预对肠道原有菌群的影响以及对机体的影响还需要研究干预对肠道原有菌群的影响以及对机体的影响还需要研究肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用v 针

25、对激素生理特点，研制合适剂型针对激素生理特点，研制合适剂型 团注团注 鼻吸入鼻吸入 适合口服的小分子类似物适合口服的小分子类似物 减少给药频次的治疗性疫苗减少给药频次的治疗性疫苗v人类在长期与饥饿斗争中形成了复杂的能量平衡人类在长期与饥饿斗争中形成了复杂的能量平衡调节系统，其能量摄取和存贮能力远远大于能量调节系统，其能量摄取和存贮能力远远大于能量消耗，在物质极大丰富的今天使人类陷入困扰消耗，在物质极大丰富的今天使人类陷入困扰v肠道激素的发现和研究，为肥胖和糖尿病这两大肠道激素的发现和研究，为肥胖和糖尿病这两大代谢性疾病的靶向治疗开辟了新途径，基于肠道代谢性疾病的靶向治疗开辟了新途径，基于肠道神经内分泌功能的治疗具有副作用少、抗药性小神经内分泌功能的治疗具有副作用少、抗药性小等诸多优势等诸多优势v在今后的舞台上将发挥越来越重要的作用在今后的舞台上将发挥越来越重要的作用