结直肠癌的精准治疗选择培训课件.ppt

1、 从KRAS到RAS突变的意义 BRAF突变对治疗选择的影响 HER2扩增的临床价值 个体化免疫治疗进展目 录1结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12从80405看肿瘤部位对生存的影响*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正Venook A,et al.2016 ASCO Abstract 3504.OS差异显著达19.3月！KRAS wtN=1025右侧中位OS(月)左侧中位OS(月)HR(95%CI)(校正)P(校正)所有患者19.433.31.55(1.32,1.82)0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)

2、5,000患者的荟萃分析增加个体化治疗的可能性 增加疗效Sorich,et al.Ann Oncol 2015KRAS WT58%KRAS MT42%RAS MT53%RAS WT47%6结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12RAS突变：EGFR抑制剂负向预测因子亚组西妥昔单抗+FOLFOX4 nFOLFOX4nORR比值比(95%CI)p-值PFS 时间HR(95%CI)p-值OS时间HR(95%CI)p-值RAS WT384957.9 vs 28.63.33(1.368.17)p=0.008412.0 vs 5.80.53(0.271.04)p=0.061519.8 vs 17.80.

3、94(0.561.56)p=0.80任何 RAS MT927537.0 vs 50.70.58(0.311.08)p=0.08655.6 vs 7.81.54(1.042.29)p=0.030913.5 vs 17.81.29(0.911.84)p=0.1573其他 RAS MT151653.3 vs 43.81.50(0.346.53)p=0.597.5 vs 7.40.77(0.282.08)p=0.6018.4 vs 17.81.09(0.442.68)p=0.86OPUS 研究亚组西妥昔单抗+FOLFIRI nFOLFIRInPFS 时间HR(95%CI)p-值OS时间HR(95%CI

4、)p-值ORR比值比(95%CI)p-值RAS WT17818911.4 vs 8.40.56(0.410.76)p=0.000228.4 vs 20.20.69(0.540.88)p=0.002466.3 vs 38.63.11(2.034.78)p5,000患者的荟萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME总结2135934601671485481.06(0.791.42)0.91(0.761.10)1.05(0.861.28)1.29(0.911.84)1.22(0.851.76)1.21(1.011.45)1.08(0.971.21)p=0.1

5、4N研究OS 危险比(95%CI)任何 RAS MT0.512不有利于 西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于 西妥珠单抗/帕妥珠单抗1844863971361034401.02(0.751.39)0.94(0.761.15)1.03(0.831.28)1.29(0.871.91)1.05(0.691.61)1.15(0.941.41)1.05(0.951.71)p=0.32NKRAS 外显子 2 MT0.512不有利于 西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于 西妥珠单抗/帕妥珠单抗OS 外显子(95%CI)8结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12Ince et al.JNCI 2005;IFL+bevaci

6、zumab IFL+placebo不论RAS状态：VEGF抑制剂均有获益1.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20 25Months5.59.37.413.5K-Ras 突变型 (n=78,34/44)K-Ras 野生型 (n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.0MonthsHR=0.41(95%CI:0.240.71)p=0.0008HR=0.44(95%CI:0.290.67)p=0.0001Proportion progression-freeProportion progression-free0 5 10 15 20 25 PFS13.619.9

7、17.627.7 MonthsMonths1.00.80.6 0.40.20Proportion surviving1.00.80.6 0.40.20Proportion survivingHR=0.69(95%CI:0.371.3)p=0.25HR=0.58(95%CI:0.340.99)p=0.04K-Ras 突变型 (n=78,34/44)K-Ras 野生型 (n=152,67/85)0 5 10 15 20 25 300 5 10 15 20 25 30OSAVF2107g研究9结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12CALGB 80405研究:在RAS野生型患者中应用贝伐珠单抗与E

8、GFR抑制剂OS获益相当Lenz,et al.ESMO 20141224364860729631.232.0841.00.60.40.200.8OS 预估0贝伐珠单抗+CT(n=256;178个事件)西妥昔单抗+CT(n=270;177个事件)HR=0.9(95%CI:0.71.1)p=0.40时间(月)10结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12欧盟药监局(EMA)发布的mCRC靶向药物的适应症EGFR抑制剂适应症修改基于RAS状态2013年陆续修改EGFR抑制剂适应症：仅用于RAS野生型患者2005年贝伐珠单抗在欧盟获许的适应症：可用于 ITT人群11结直肠癌的精准治疗选择2022-10

9、-12 从KRAS到RAS突变的意义 BRAF突变对治疗选择的影响 HER2扩增的临床价值 个体化免疫治疗进展目 录12结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12结直肠癌中的BRAF突变p CRC中中BRAF的突变率的突变率5%-20%p 导致构成活化与细胞增殖导致构成活化与细胞增殖p 与与KRAS突变无重叠突变无重叠p 预后更差预后更差p 单纯单纯RAF抑制剂无效抑制剂无效RasRaf*MEKERK增殖存活Normanno et al.Ann Oncol.2015 Aug;26(8):1710-4.13结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12BRAF检测：突变患者比例进一步增加到60%So

10、rich,et al.Ann Oncol 2015 Sridharan,et al.Oncology 2014 Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2014随机研究中5,000患者的荟萃分析接近7%mCRC存在BRAF 突变KRAS WT58%KRAS MT42%RAS/BRAF MT60%RAS/BRAF WT40%14结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12BRAF突变状态对抗EGFR抗体治疗的mCRC患者结局的临床影响一项BREAC研究的分析(综合癌症基因组学的抗EGFR单抗生物标志物研究)Yuki S,et al.2015 ASCO Abstract 11038.p

11、 BREAC是一项评估EGFR抑制剂治疗mCRC患者新的生物标志物的多中心回顾性研究p 根据扩大RAS和BRAF突变状态评估PFS、OS和缓解率探索性队列2008年9月-2010年5月推导队列2010年6月-2012年6月超级缓解者(CR,PR,长期SD)未缓解者(首次评估即为PD)KRAS外显子2 WT或未知mCRCFU/伊立替康/奥沙利铂治疗失败后接受抗EGFRmAb(N=184)KRAS,NRAS,BRAF及28个其他候选的生物标志物进一步收集样本并测序目标基因BREAC研究15结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12BREAC研究：无进展生存和总生存RAS/BRAF野生型野生型RAS

12、/BRAF 突变突变RAS野生型野生型RAS/BRAFv600E野生型野生型RAS突变突变BRAFV600E突变突变BRAF 其他突其他突变变N94561101014097中位中位PFS(月月)5.92.15.25.82.11.62.4中位中位OS(月月)14.56.413.914.36.34.68.1RR(%)31.91.827.329.72.500HR 3.49P0.001HR 2.14P0.001Yuki S,et al.2015 ASCO Abstract 11038.PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642RAS/BRAF600野生野生RAS/BRAF野

13、生野生RAS野生野生BRAF其他突变其他突变BRAFV600E突变突变RAS突变突变941011107940状态状态NPFS时间时间(月月)OS061218243036421.00.80.60.40.20.0RAS/BRAF600野生野生RAS/BRAF野生野生RAS野生野生BRAF其他突变其他突变BRAFV600E突变突变RAS突变突变941011107940状态状态NOS时间时间(月月)BRAF突变的患者临床结局差，BRAFV600E以及广义BRAF突变患者相似16结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12作者结论：BRAF突变的患者临床结局更差，这与BRAFV600E以及RAS突变患者相

14、似 该研究不能确定BRAF突变的预后价值 广义的BRAF突变可能预测对抗EGFR抗体治疗效果不佳 需进一步研究广义BRAF突变对临床的影响BREAC研究Yuki S,et al.2015 ASCO Abstract 11038.BRAF也需要如RAS一样，关注除V600E以外的其他位点突变状态?BRAF突变做为EGFR抑制剂疗效不佳的预测因子？本研究中BRAF V600E突变病例过少，需要前瞻性的研究数据证实其意义17结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12Meta分析:BRAF突变的患者接受EGFR抑制剂与单纯化疗相比不能延长OS西妥昔单抗 或者帕妥木单抗随机化研究的荟萃分析Bokemey

15、er 2012Douillard 2013Karapetis 2013Seymour 2013Peeters 2014Stintzing 2014Total(95%CI)0.4780.1050.1740.610.4460.139Log(危险比)研究0.2750.3420.7360.2630.3540.3140.62(0.361.06)0.90(0.461.76)0.84(0.203.56)1.84(1.103.08)0.64(0.321.28)0.87(0.471.61)0.91(0.621.34)危险比(95%CI)SE0.215有利于对照有利于 EGFR 抑制剂20.717.06.021.

16、516.418.5100.0权重(%)异质性:Tau2=0.11;Chi2=10.09df=5(p=0.07);I2=50%总效应:Z=0.48(p=0.63)20.5EGFR 仅用于RAS WT mCRC Pietrantonio,et al.Eur J Cancer 2015HR 95%CIpOS0.76 0.541.080.13PFS0.86 0.631.170.34ORR0.31针对一线治疗的荟萃分析显示，BRAF突变患者使用抗EGFR治疗无显著获益18结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12中位中位 OS,月月n贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFOX

17、IRI HR(95%CI)p 值值治疗意向人群治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.650.98)0.030RAS 及及 BRAF可评估人群可评估人群35724.928.60.84(0.661.07)0.159RAS 及及 BRAF WT9333.541.70.77(0.461.27)0.522*RAS MT23623.927.30.88(0.651.18)BRAF MT2810.719.00.54(0.241.20)RAS WT12126.837.10.78(0.511.20)0.658*RAS MT23623.927.30.88(0.651.18)一线FOLFOXIRI

18、+贝伐珠单抗 vs FOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究FOLFOXIRI+Beva的强化方案可部分改善BRAF MT mCRC的不良预后 Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗HR=0.77 n=508HR=0.78 n=236HR=0.57n=28HR=0.80 n=508HR=0.88 n=236HR=0.54n=28FOLFOXIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益与BRAF 或 RAS突变状态无关 *交互的P值1.Cremolini C,et al.WCGC 2014.Abstract O-

19、0007;2.Loupakis F,et al.ASCO 2015.Abstract 351019结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12探索BRAF/MEK/EGFR抑制剂联合治疗方案There are insufficient data to guide There are insufficient data to guide the use of anti-EGFR therapy in the the use of anti-EGFR therapy in the first-line setting with active first-line setting with activ

20、e chemotherapy based on BRAF V600E chemotherapy based on BRAF V600E mutation status.Limited available data mutation status.Limited available data suggest lack of antitumor activity from suggest lack of antitumor activity from anti-EGFR monoclonal antibodies in the anti-EGFR monoclonal antibodies in

21、the presence of a V600E mutation when used presence of a V600E mutation when used after a patient has progressed on after a patient has progressed on first-line therapy.first-line therapy.Evidence increasingly suggests that Evidence increasingly suggests that BRAF V600E mutation makes response to BR

22、AF V600E mutation makes response to panitumumab or cetuximab highly panitumumab or cetuximab highly unlikely,as a single agent,or in unlikely,as a single agent,or in combination with cytotoxic bination with cytotoxic chemotherapy.NCCN 2015：一线数据不足，二线数据有限NCCN 2016：证据越来越多Jeremy C.Jones,MD,and Axel Grot

23、hey,MD.Understanding BRAF-Mutant Colorectal Cancer.MAY 26,2016BRAF突变患者难以从抗EGFR中获益20结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12218例例BRAF V600E突变突变mCRC队列基因表达数据队列基因表达数据BRAF V600E突变存在两个亚型Barras D et al.Clin Cancer Res.2016 Jun 27.pii:clincanres.0140.2016.p BM1和BM2是两个不同亚型p 分布比例约1：2（69 vs 149）p 与MSI，肿瘤部位，PI3K突变及性别无关BM1 KRAS/AK

24、T通路活化 mTOR/4EBP失调 上皮间皮化转化 抗BRAF、抗MEK以及抗AKT/mTOR/4EBP1联合治疗BM2 细胞代谢周期紊乱 抗BRAF联合Chk1选择性抑制剂治疗根据突变亚型选择治疗靶点21结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12 从KRAS到RAS突变的意义 BRAF突变对治疗选择的影响 HER2扩增的临床价值 个体化免疫治疗进展目 录22结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12pHER2过表达/扩增发生率总体CRC人群：3.03.6%1，2KRAS外显子2野生型人群：5.2%3，4pSeo AN等5：直肠癌的HER2扩增比例更高结直肠癌中的HER2过表达/扩增1 J C

25、lin Oncol 34,2016(suppl 4S;abstr 630)2.Nature.2012 Jul 19;487(7407):330337 3.Sartore-Bianchi A,et al.Lancet Oncol.Lancet Oncol 2016;17:738464.Mod Pathol.2015 Nov;28(11):1481-91 5.PLoS ONE 9(5):e98528Primary location(cohort 1)Primary location(cohort 2)Cohort 1:CRC,n=365Cohort 2:aCRC,n=174P=0.013P=0.0

26、09pHERACLES3：超过85%的病例位于左半结直肠23结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12临床前证据：PDX研究显示HER2扩增是抗EGFR耐药的驱动因素11.Bertotti A,et al.Cancer Discov 2011;2.J Clin Oncol 34,2016(suppl;abstr 3517)HER2扩增病例KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA“四联”野生病例Cetuximab耐药+HER2扩增Cetuximab耐药+HER2扩增+“四联”野生病例在2个HER2扩增mCRC-PDX模型中，HER2单抗联合西妥昔单抗疗效不佳（最多SD），但抗EGFR/HER2

27、小分子TKI拉帕替尼联合帕妥珠单抗或拉帕替尼联合西妥昔单抗能使肿瘤显著退缩24结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12临床证据：HER2扩增mCRC接受抗EGFR治疗的PFS更差J Clin Oncol 34,2016(suppl;abstr 3517)l研究目的：比较接受抗EGFR为基础治疗的HER2扩增和HER2-mCRC患者的PFSl回顾性系统分析2个独立队列队列1：RAS-WT mCRC N=114HER2检测采用免疫组化法(IHC)原位杂交技术(ISH)(HER2/CEP172.2)队列2：HER2扩增 RAS/BRAF-WT mCRC患者37例，对比HER2NA mCRC患者62

28、例二代测序法(4个拷贝数)在第2/第3线接受抗EGFR治疗的PFS在第1线接受不含抗EGFR治疗的PFS1005000510152025月1005000510152025月1005000510152025月1005000510152025月中位：2.9 vs.8.1月P0.001中位：9.7 vs.10.1月P=0.848中位：13.7 vs.11.3月P0.616中位：2.9vs.9.3月P0.001HER2扩增HER2-HER2扩增HER2-HER2扩增HER2-HER2扩增HER2-生存(%)生存(%)生存(%)生存(%)队列1队列2研究结论：HER2扩增独立于RAS和BRAF V600

29、E突变为一个独特的亚组；抗EGFR单抗疗效的阴性预测因子，其影响强度类似于RAS突变临床提示：建议在使用EGFR抑制剂前，进行HER2检测，早期识别HER2扩增患者，可以改善该亚组患者的生活质量甚至生存预后25结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12HERACLESLancet Oncol.2016 Jun;17(6):738-46.研究结论l妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2+mCRC有效 ORR 30%，疾病控制59%，PFS 21周l治疗耐受性好，依从性出色lHER2+mCRC对西妥昔单抗或帕尼单抗原发耐药，HERACLES的治疗策略适用于未经抗EGFR治疗的患者l双重阻断HER2是一种

30、用于HER2+mCRC的有价值的全新治疗方法mCRC N=27KRAS外显子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败ECOG PS 0-1无症状性CNS转移骨髓、肝、肾和心血管功能正常治疗：曲妥珠单抗iv4mg/kg负荷剂量，之后2mg/kg/qw拉帕替尼 po 1000mg/qdPD主要终点：主要终点：ORRPFS=29W (19-43)PFS=16W(3-17)HER2拷贝数小于9.45的9例患者均无客观缓解；HER2拷贝数均大于9.45的18例患者，有8个客观缓解患者（44%）最佳疗效N%肿瘤缓解(PR+CR)830%完全缓解（CR）14%部分缓解（

31、PR）726%疾病稳定(SD)16W830%疾病稳定(SD)16w415%疾病控制（DCF）1659%至缓解时间（W）8（3-16）缓解持续时间（W）38（24-94+）26结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12入组标准：入组标准：HER2，BRAF，Hh或EGFR存在可靶向的分子学改变标准治疗已用尽的晚期实体瘤患者ECOG PS 0-2排除研究药物获批或在积极研发的肿瘤类型研究终点：研究终点：治疗方案在非适应症的晚期实体瘤中的RR收集所有患者的分子谱数据以探讨治疗反应与肿瘤基因异常之间的相关性MyPathway：基于分子学特征的晚期实体瘤靶向治疗开放多个篮式IIa期研究J Clin On

32、col 34,2016(suppl;abstr LBA11511)结直肠癌研究结论：4种肿瘤持续缓解：HER2扩增的结直肠癌，膀胱癌和胆管癌，以及BRAF突变的NSCLC 超出这些靶向药物治疗适应症的12种不同肿瘤类型患者中可观察到活性；基于明确的肿瘤分子学改变的不同类型肿瘤，对于标准治疗用尽的患者，异病同治是可行的。27结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12 从KRAS到RAS突变的意义 BRAF突变对治疗选择的影响 HER2扩增的临床价值 个体化免疫治疗进展目 录28结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12肿瘤淋巴结血管个体化免疫治疗瞄准肿瘤免疫的薄弱环节肿瘤细胞抗原释放1肿瘤抗原表

33、达2定位与活化3T 细胞在肿瘤中浸润5T 细胞识别肿瘤6杀伤肿瘤杀伤肿瘤7T 细胞运送至肿瘤4Chen&Mellman.Immunity 2013EGFRiALKiBRAFiMEKiChemotherapyHDACRadiotherapyAnti-PDL1Anti-PD-1Anti-CSF-1RIDOiAnti-TIGITAnti-TIM3Anti-LAG3A2AiIDO/TDOiBi-specificsImmTACsCAR-TBiTesAnti-VEGFAnti-Ang2/VEGFAnti-OX40Anti-CTLA4Anti-CD27Anti-41BBAnti-cytokineAnti-C

34、D40IFN-Oncolytic virusesNeo-epitope vaccine29结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12Checkmate-142研究：组合免疫治疗MSI-H mCRCdMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8+T细胞和PD-L1的高表达，对于PD-1抑制剂有较高的反应率1m1期 结肠MSI-H二线治疗 转移病变既往治疗1次 靶病灶1个 ECOG PS 0-1Nivo 3mg/kg(Q2W)7/19Nivo 3 mg/kg(Q2W)3-6/19 Nivo 3 mg/kg+Ipi 1mg/kg(Q3W 4)随后，Nivo 3 mg/kg(Q2W)

35、7/19缓解缓解m2期 Nivo 3 mg/kg+Ipi 1mg/kg(Q3W 4)随后，Nivo 3 mg/kg(Q2W)缓解c1期c2期MSI-H研究设计主要终点：对MSI-H患者，研究者采用RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）次要终点：独立放射学复核委员会评估的ORR；探索性终点：OS、PFS、安全和耐受性、生物标志物、MSS患者由研究着评估ORR1.Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA1002.Overman M,et al.2016 ASCO Abstract 3501*确认的反应56%患者病灶缩小81%患者病灶

36、缩小30结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12研究者评估MSI-H患者ORR1007550250-25-50-75-1000 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6672 78 84不治疗继续Nivolumab治疗首次出现新病灶CR或PRNivolumab 3 mg/kg周自基线的变化(%)Nivolumab 3 mg/kg(n=47)aORR,n(%)(95%CI)12(25.5)(15.4,38.1)完全缓解0 部分缓解12(25.5)疾病稳定14(29.8)疾病进展17(36.2)不能确定4(8.5)至缓解的中位时间，月(范围)2.12(1.3-13.6)中位缓

37、解持续时间，月(范围)NE(0.0b-15.2b)1007550250-25-50-75-1000 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6672 78 84不治疗继续Nivolumab+ipilimumab治疗首次出现新病灶CR或PR+自基线的变化(%)周Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kgNivolumab 3 mg/kg+lpilimumab 1 mg/kg(n=27)aORR,n(%)(95%CI)9(33.3)(18.6,50.9)完全缓解0 部分缓解9(33.3)疾病稳定14(51.9)疾病进展3(11.1)不能确定0至缓解的

38、中位时间，月(范围)2.73(1.2-6.9)中位缓解持续时间，月(范围)NE(NE-NE)Overman M,et al.2016 ASCO Abstract 350131结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12研究者评估PFS和OS：MSI-H1009080706050403020100036912151821PFS(%)月NivolumabNivolumab+lpilimumabNivolumab3 mg/kg(n=70)Nivolumab 3 mg/kg+lpilimumab 1 mg/kg(n=30)PFS 率,%(95%CI)6个月 9个月 12个月45.9(29.8,60.7)

39、45.9(29.8,60.7)45.9(29.8,60.7)66.6(45.5,81.1)NENE中位PFS,月(95%CI)5.3(1.5,NE)NE(3.4,NE)OS 率,%(95%CI)6个月 9个月 12个月75.0(58.5,85.7)65.6(48.0,78.6)65.6(48.0,78.6)85.1(65.0,94.2)85.1(65.0,94.2)NE中位OS,月(95%CI)17.1(8.6,NE)NE(NE,NE)1009080706050403020100036912151821OS(%)月NivolumabNivolumab+lpilimumab事件,n(%)Nivo

40、lumab3 mg/kg(n=70)Nivolumab 3 mg/kg+lpilimumab 1 mg/kg(n=30)任何级别3-4级任何级别3-4级任何事件41(58.6)a10(14.3)25(83.3)8(26.7)乏力13(18.6)1(1.4)6(20.0)0腹泻10(14.3)1(1.4)13(43.3)0瘙痒8(11.4)05(16.7)1(3.3)恶心5(7.1)06(20.0)0发热3(4.3)07(23.3)0导致治疗终止的任何事件4(5.7)2(2.9)4(13.3)4(13.3)a 一级5例猝死事件 Overman M,et al.2016 ASCO Abstract

41、 3501研究结论：MSI-H患者对Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案的缓解是持久的；Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案在临床获益的同时安全性范围可耐受，与治疗其他实体瘤研究观察结果一致；支持进一步评估Nivolumab单药Nivolumab+ipilimumab在MSI-H转移性CRC及其它错配修复缺陷的肿瘤中的治疗效果。32结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12MSS mCRC：Cobimetinib联合AtezolizumabIb期剂量递增及队列扩展研究主要终点：安全性及临床活性a:Cobimetinib给药

42、21天停药7天atezo：Atezolizumab；cobi：cCobimetinibDLT：剂量限制性毒性；MTD：最大耐受剂量N=21例KRAS突变型;1例野生型20mg cobi PO QDa800 mg atezo IV q2w40mg cobi PO QDa800 mg atezo IV q2wN=160mg cobi PO QDa800 mg atezo IV q2wKRAS突变型mCRCN=20NSCLC转移性黑色素瘤实体瘤连续活检剂量递增期(3+3)剂量扩展期28天DLT治疗窗直至明确联合治疗的MTDBendell J,et al.2016 ASCO Abstract 3502

43、.CRC患者(N=23)中位年龄,岁(范围)57(31-69)ECOG PS 0 161%39%既往全身治疗次数 中位 范围31-5既往奥沙利铂和伊立替康治疗23(100%)既往辅助治疗12(52%)PD-L1 表达 IC2/3 IC0/1 未知17%70%13%MSI 状态，研究者报告 MSI-高 MSI-低或稳定 未知0%30%70%中位安全性随访时间：3.8月(范围1.1-15.1)无DLT、所有原因5级或治疗相关4级不良事件治疗相关严重不良事件包括恶心、呕吐及脑血管意外(各1例)，均已恢复CRC患者(N=23)治疗相关 n(%)所有级别23(100%)3级AEs8(35%)4级AEs0

44、(0%)5级AEs0(0%)严重AEs2(9%)导致Cobimetinib停药的AEs4(17%)导致atezolizumab停药的AEs0(0%)33结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12确认的疗效确认的疗效RECIST v1.1KRAS 突变突变 CRC 队列队列(N=20)所有所有 CRC(N=23)ORR(95%CI)20%(5.7,43.7)17%(5.0,38.8)PR20%17%SD20%22%PD50%52%NE10%9%Cobimetinib联合Atezolizumab治疗MSS mCRC有临床活性时间(月)最长直径总和自基线的变化,%终止 atezolizumabPR/

45、CR新病灶SDPDMedian duration of response was not reached(range:5.4 to 11.1+mo)Responses are ongoing in 2 out of 4 responding patients透明细胞肉瘤患者b(实体瘤连续活检队列)活检队列中75%患者可见相似结果Cobimetib单用组观察到瘤内CD8 T细胞浸润及MHC I表达增加此结果在Cobimetinib联合Atezolizumab组中进一步增强KRAS突变缓解者a(mCRC队列)Bendell J,et al.2016 ASCO Abstract 3502.34结直肠

46、癌的精准治疗选择2022-10-12PD-L1 expressionCD8+T cellsNon-inflamedSznol,et al.ASCO GU 2015Wallin J,KC,Nat Commun.2016 Aug 30;7:12624Bev+Atezo使83%患者CD8浸润增加，单药Atezo仅使11%患者浸润增贝伐珠单抗增加肿瘤部位T细胞的浸润Renal cell carcinoma35结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12将开展的贝伐珠单抗联合卡培他滨 Atezolizumab治疗晚期mCRC研究 N=135年龄年龄18岁岁经组织学确认的经组织学确认的mCRC既往接受过含氟

47、尿嘧啶、奥沙利铂、伊既往接受过含氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、抗立替康、贝伐珠单抗、抗EGFR单抗治疗单抗治疗方案后进展或不能耐受方案后进展或不能耐受适合接受卡培他滨和贝伐珠单抗治疗适合接受卡培他滨和贝伐珠单抗治疗ECOG PS 02研究目的研究目的主要终点主要终点:PFS 次要终点次要终点:ORR,OS,安全性 和耐受性其他终点：组织样本与血液生物标志物的吻合度以及和临床结局的关系Bevacizumab IV D1Capecitabine PO BID D1-14Atezolizumab IV D1疾病进展疾病进展或或无法耐受无法耐受Bevacizumab IV D1Capeci

48、tabine PO BID D1-14Placebo IV D1ClinicalTrials.govNCT02873195随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究随机1：1主要排除标准：入组前28天内接受过化疗、生物抗肿瘤药物治疗或放疗接受过atezolizumab或其他PD-L1/PD-1治疗未经治疗的中枢神经系统转移36结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12*可能的假设:评估肿瘤:免疫浸润?*浸润Y无浸润NJ.M.Kim1&D.S.Chen.Annals of Oncology 27:14921504,20161Strong PD-L12Weak PD-L13No PD-L14无可辨认的

49、免疫靶点T细胞是否在肿瘤边缘?MHC 缺失?无T细胞?123无可辨认的免疫靶点4存在抑制的髓系细胞?IDO/kyneurinin 表达?肿瘤抗原表达？抗原刺激过的?Anti-PDL1/PD1 plusChemoRadiotherapyTargeted therapyAnti-PDL1/PD1 plusAnti-OX40Anti-CTLA4Anti-CD40Anti-CEA-IL2vVaccinesAnti-PDL1/PD1 plusT cell bispecificsAnti-PDL1/PD1 plusAnti-angiogenicsAnti-PDL1/PD1 plusChemoRadiotherapyTargeted therapyAnti-PDL1/PD1 plusIDO inhibitorAnti-PDL1/PD1 plusAnti-CSF1RAnti-PDL1/PD1展望:个体化免疫治疗前景37结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12p 分子标志物在mCRC治疗选择中发挥了重要作用p 根据RAS、BRAF、HER2表达状态分类治疗可最大化患者获益p 贝伐珠单抗在各分子亚型mCRC中均有疗效p 期待个体化免疫组合治疗的突破性进展总 结38结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12Thank you！39结直肠癌的精准治疗选择2022-10-12